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les aminoalcools sont des composés qui présentent un ,intérêt pharmacologique considérable. A ce groupe appartiennent ;de nombreuses substances naturelles et synthétiques à action
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sympathycomimé tique spasmolytique, anesthésique, etc.. Récem- ' ment, un antibiotique, le chloramphénicol (D-thr'éo-1-p.nitro- phényl-2Mdichloroacétamino"1,3"propandiol). s'est aussi ajouté à cette catégorie. Par conséquent, les phénylaminopropandiols ont acquis un intérêt particulier comné intermédiaires pour sa synthèse.
L'objet de la présente invention est précisément une nou-
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velle méthode de préparation de' l-aryl-2MamÍno-3-alcoxypropane-l- ols ayant la formule générale :
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(où : Ar- aryle ; R alkyle inférieur).
A cette classe appartient le l-phényl-2-amino-3-méthoxy- propane-1-ol qui peut être aisément transforme en chloramphénicol voir M.C Rebstock, J.Org.Chem , 851 1954
En outre, ces arylaminoalcoxypropanols sont d'intéressants intermédiaires pour de nouveaux produits pharmaceutiques potentiels, avec action sympathicomimétique spasmolytique, anesthésique,, etc..
' Leur synthèse est fondée sur la condensation entre un excès d'un aryl-aldéhyde (I) en particulier benzaldéhyde, et un -halo- ss-alcoxypropionate alkylique (II), en présence de zinc, dans un solvant:anhydre, tel que l'éther éthylique, le benzène et leurs mélànges, à une température comprise entre 0 et 1000 C ;.Il fallait s'attendre à ce que les halo ss -alcoxypropio- nates alkyliques (II)subissent, sous l'action du zinc, une élimi- nation du radical alcoxylique et non pas la condensation avec l'aldéhyde, mais on a découvert avec surprise qu'en opérant dans les conditions indiquées ci-dessus, on réussit à contenir cette réaction dans des limites modérées n'empêchant pas le cours de la réaction.
On obtient de cette façon un -alcoxyméthyl-ss hydroxy arylpropionate alkylique (III), dont l'hydrazide (IV) obtenue par réaction avec l'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol à l'ébullition, traitée avec l'acide nitreux dans une solution acétique à froid
5 5 se transforme en une 5-aryl-4-alcoxyméthyl-2-oxazo lidone (V).
Ces oxazolidones donnent par saponification les l-aryl-2- amino-3-alcoxy-propane-l-ols (VI), plus faciles à isoler sous forme de leurs sels. La saponification est effectuée avec des acides ou des bases à chaud; l'acide chlorhydrique concentré et la solution saturée de baryte, à l'ébullition, sont particulièrement efficaces.
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Le temps de saponification peut varier de 2 à 10 heures.
La susdite synthèse peut être schématisée dans les réactions sui- vantes :
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(ou : Ar aryle X hlaogène R ou R = alkyle inférieur).
Les composés selon la présente invention contiennent deux centres d'asymétrie et peuvent par consé quent se présenter sous la forme de deux diastérécisomères appelés thréo... et rythro, dont chacun peut à son tour avoir la forme dextrogyre, lévogyre ou racémique. Dans la présente description et dans l'exemple qui va suivre, si ce n'est pas expressément indiqué, il s'agit de n'im porte lequel de ces isomères ou de leurs mélanges.
A simple titre démonstratif et non pas limitatif de la pré- sènte invention,, on donnera ci-après la description d'un exemple se basant sur la condensation entre le benzaldéhyde et l'Ó -bromo- ss-méthoxypropicnate de méthyle, deux matières premières très éco-' nomiques et d'emploi courant dans les synthèses organiques.
.Exemple.
26 g de Zn granulé additionnés d'un petit cristal d'iode sont chauffés jusqu'à ce que l'iode commence à sublimer. On ajoute . ensuite, peu à peu une solution de 60 g de benzaldéhyde et 69 g de ? méthoxy-d Ó-bromo-propionate de méthyle dans 130 cm3 de benzène et 40 cm3 d'éther. Tous les ingrédients doivent être par- faitement anhydres. Une réaction assez vive se produit et le Zn est dissous peu à peu.
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Après l'addition des réactifs, on chauffe encore pendant 45 minutes à 70 , ensuite on refroidit et on ajoute 100 g de
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, glace et 100 cm 3 de X±0 , On acidifie nettement au Congo avec H2SO4 La. couche, benzénique est séparée et, après avoir été
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déshydratée, elle est évaporée a pression réduite..
Le résidu, une substance gommeuse dense, est distillé sous vide poussé (par exem- ple 144146a sous 3 nm de Hg de pression résiduaire) et on obtient l'rythr- 0<. . méthozyeéthyl wphényl -h Yd ro xYP ra P ionat de méthyle sous forme d'huile visqueuse. ç . 15 g dtérythro- 0{ -méthoxyméthyl f.-phényl- -hydroxypro pionate de méthyle, dilués avec 10 cm d'alcool absolu, sont addi- tionnés de 6 g d'hydrate d'hydrazine à 85 % et chauffée pendant 1 heure'sur un bain-marié bouillant. On filtre à chaud avec 0,5 g de charbon décolorant et on laisse cristalliser. On obtient l'hydra-
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zide correspondant, p.f. = 1198120 .
' ' Il g d'hydrazide de l'acide érythro- 0{ -Jréthoxym±thyl.. . phényle -hydroxypropionique, mis en suspension dans 80 ema de &0 et 25 g de glace, sont additionnés de 8 g de CH3COOH et peu à peu, en secourant énergiquemnt, on ajou.te une solution de 7 g de NàN g dans Q0 cm de qg0, On obtient une substance gommeuse qui, par extraction avec le benzène, après évaporation du solvant, laisse un résidu qui est huileux au début et qui, par l'addition :d'un peu d'éther, prend une forme cristalline. Ce produit est la
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vcis4ométhagypméthyl.5rphénylo$a,zolicone, laquelle, recr3s tallisée d'un mélange benzène-éther, se présente sous la forme de
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. petites écailles brillantes blanches, p,f o. 1, U-1350.
On dissout 6 g de ce produit dans 100 cm3 d'alcool et on les ,ajoute à une solution de 18 g d'hydroxyde de baryum dans 500 can3 ,d'eau, en chauffant à reflux pendant 6 heures. On refroidit et on acidifia avec HCl ensuite on distille, sous vide, l'alcool et une partie de l'eau. Il reste une huile jaune qui ne cristallisa pas.
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On reprend avec l'éther et on additionne d'une solution
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éthérée de HC1. On sépare le, chlorhydrate solide (p.f. 161-163 ) de l'rythro-lphênylaminow3méthoxypropanewlo1. On recristallise d'un mélange alcool-éther, : p.f. 164-1660.
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aminoalcohols are compounds which are of considerable pharmacological interest. To this group belong; many natural and synthetic substances with
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Spasmolytic sympathycomimic, anesthetic, etc. Recently, an antibiotic, chloramphenicol (D-threo-1-p.nitro-phenyl-2Mdichloroacetamino "1,3" propandiol). has also been added to this category. Consequently, the phenylaminopropandidols have acquired a particular interest as intermediates for its synthesis.
The object of the present invention is precisely a new
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velle method of preparation of 'l-aryl-2MamÍno-3-alkoxypropane-l-ols having the general formula:
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(where: Ar-aryl; R lower alkyl).
To this class belongs 1-phenyl-2-amino-3-methoxy-propan-1-ol which can be easily converted into chloramphenicol see M.C Rebstock, J. Org. Chem, 851 1954
In addition, these arylaminoalkoxypropanols are valuable intermediates for potential new pharmaceuticals, with spasmolytic, anesthetic, sympathicomimetic, etc. action.
'Their synthesis is based on the condensation between an excess of an aryl-aldehyde (I), in particular benzaldehyde, and an alkyl-halos-alkoxypropionate (II), in the presence of zinc, in a solvent: anhydrous, such as ethyl ether, benzene and their mixtures, at a temperature between 0 and 1000 C;. It was to be expected that the halos -alkoxypropionates alkyl (II) undergo, under the action of zinc, elimination of the alkoxylic radical and not the condensation with the aldehyde, but it has been surprisingly discovered that by operating under the conditions indicated above, it is possible to contain this reaction within moderate limits which do not prevent the during the reaction.
In this way, an alkyl-alkoxymethyl-ss hydroxy arylpropionate (III) is obtained, including the hydrazide (IV) obtained by reaction with hydrazine hydrate in boiling ethanol, treated with nitrous acid in a cold acetic solution
5 5 converts to a 5-aryl-4-alkoxymethyl-2-oxazo lidone (V).
These oxazolidones give by saponification the 1-aryl-2-amino-3-alkoxy-propane-1-ols (VI), which are easier to isolate in the form of their salts. Saponification is carried out with hot acids or bases; concentrated hydrochloric acid and saturated barite solution, at the boil, are particularly effective.
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The saponification time can vary from 2 to 10 hours.
The aforementioned synthesis can be schematized in the following reactions:
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(or: Ar aryl X halogen R or R = lower alkyl).
The compounds according to the present invention contain two centers of asymmetry and can therefore be in the form of two diasterecisomers called threo ... and rhythro, each of which in turn can have the dextrorotatory, levorotatory or racemic form. In the present description and in the example which follows, if this is not expressly indicated, it is a question of any one of these isomers or of their mixtures.
By way of simple demonstration and not limiting of the present invention, the following description will be given of an example based on the condensation between benzaldehyde and methyl Ó -bromos-methoxypropicnate, two materials. very economical raw materials and commonly used in organic syntheses.
.Example.
26 g of granulated Zn with the addition of a small crystal of iodine are heated until the iodine begins to sublimate. We add. then, little by little a solution of 60 g of benzaldehyde and 69 g of? Methyl methoxy-d Ó-bromo-propionate in 130 cm3 of benzene and 40 cm3 of ether. All ingredients must be completely anhydrous. A rather strong reaction occurs and the Zn is dissolved little by little.
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After addition of the reagents, further heat for 45 minutes at 70, then cool and add 100 g of
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, ice and 100 cm 3 of X ± 0. The benzene layer is clearly acidified in Congo with H2SO4. The benzene layer is separated and, after having been
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dehydrated, it is evaporated at reduced pressure.
The residue, a dense gummy substance, is distilled off under high vacuum (eg, 144146a at 3 nm Hg of residual pressure) to give erythr-0 <. . methozyeethyl wphenyl -h Yd ro xYP ra P ionate of methyl in the form of viscous oil. vs . 15 g of methyl terythro- 0 {-methoxymethyl f.-phenyl- -hydroxypro pionate, diluted with 10 cc of absolute alcohol, are added with 6 g of 85% hydrazine hydrate and heated for 1 hour. on a boiling double-bath. It is filtered while hot with 0.5 g of decolorizing carbon and left to crystallize. We obtain the hydra-
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corresponding zide, p.f. = 1198120.
Erythro- 0 {-Jrethoxym ± thyl acid hydrazide. -hydroxypropionic phenyl, suspended in 80 ema of & 0 and 25 g of ice, are added 8 g of CH3COOH and little by little, with vigorous relief, a solution of 7 g of NàN g in Q0 cm of qg0, A gummy substance is obtained which, by extraction with benzene, after evaporation of the solvent, leaves a residue which is oily at the start and which, by adding a little ether, takes on a crystalline form. This product is the
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vcis4ométhagypméthyl.5rphenylo $ a, zolicone, which, recr3s tallized from a benzene-ether mixture, is in the form of
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. small white shiny scales, p, f o. 1, U-1350.
6 g of this product are dissolved in 100 cm3 of alcohol and added to a solution of 18 g of barium hydroxide in 500 μl 3 of water, with heating under reflux for 6 hours. The mixture is cooled and acidified with HCl then the alcohol and part of the water are distilled off under vacuum. A yellow oil remains which did not crystallize.
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Take up with ether and add a solution
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ethereal of HC1. The solid hydrochloride (m.p. 161-163) is separated from erythro-lphenylaminow3methoxypropanewlo1. Recrystallized from an alcohol-ether mixture: m.p. 164-1660.