<EMI ID=1.1>
et leurs dérivés".
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
sont cités dans le brevet japonais publié 72 00 425, publié le 7 janvier 1972, et sont dits avoir une activité analgésique, antipyrétique
<EMI ID=4.1>
Les composés suivant l'invention répondent à la formule:
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
Y est un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène ou un groupe trifluoromé-
<EMI ID=7.1>
hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention vise également leurs sels physiologiquement acceptables. Comme exemple de
<EMI ID=8.1>
représentent chacun de l'hydrogène, Z est COOH et n = 0. Par "halogène" on veut désigner F, Cl ou Br.
Un autre composé très approprié, suivant l'invention, est le
<EMI ID=9.1>
On prépare les compose.-; suivant l'invention par une suite de
<EMI ID=10.1>
précitées et R est un alcoyle.
On fait réagir un ester alcoylique inférieur (I), c'est-à-dire
<EMI ID=11.1>
formamide, avec une base telle que le carbonate de potassium ou l' hydrure de sodium, à une température de 0 à 120[deg.]C, pendant un laps de temps de 5 minutes à 12 heures, afin d'obtenir un diester d'un acide carboxybenzyloxyphénylacétique substitué (III) qu'on saponifie ensui-
<EMI ID=12.1>
dans un solvant tel que l'éthanol ou l'eau, pendant un laps de temps
<EMI ID=13.1>
obtenir un acide carboxybenzyloxyphénylacétique substitué (IV). On cyclise cet acide dicarboxylique par traitement à l'aide d'un milieu déshydratant tel que l'acide polyphosphorique, un mélange éthanolpentoxyde de phosphore ou l'acide sulfurique, avec ou sans solvant tel que la tétraméthylènesulfone ou l'acide acétique, à une température de 50 à 125[deg.]C, pendant un laps de temps de 15 minutes à 12 heu-
<EMI ID=14.1>
par le borohydrure de sodium dans un solvant tel que l'éthanol ou le 2-propanol, obtenant ainsi un ester d'acide 6,11-dihydro-11-hydroxy-
<EMI ID=15.1>
bromoester par le bromure d'acétyle ou l'acide bromhydrique dans un solvant tel que le benzène ou le toluène, à une température de 35 à
<EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1>
acétique (IX) qu'on saponifie ensuite avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, pendant un laps de temps de 15 minutes à 24 heures, à une température de 25 à 125[deg.]C, obtenant ainsi un acide 6,11-
<EMI ID=18.1>
On peut également faire réagir un acide 6,11-dihydro-11-oxodi-
<EMI ID=19.1>
(XI). On fait réagir ce chlorure d'acide avec de l'ammoniac, une alcoylamine ou une dialcoyJamine dans un solvant tel que le chlorofor-
<EMI ID=20.1>
solvant tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne, à une température de
25 à 70[deg.]C, pendant un laps de temp� de 10 minutes à 4 heures, afin d'
<EMI ID=21.1>
ou avec le borohydrure de sodium dans un alcool, à une température de
10 à 70[deg.]C, pendant un laps de temps de 30 minutes à 12 heures, afin d'obtenir un ester d'acide 6,1 1-dihydro-1 1 -alcoxydibenz/b, é/oxépine acétique (XIV).
Comme le savent bien les spécialistes de la technique, les temps de réaction sont en corrélation avec les températures de réaction, en ce sens que le temps est d'autant plus court que la température utilisée est plus élevée.
Les composés suivant la présente invention sont utilisables notamment comme agents anti-inflammatoires du fait de leur pouvoir de supprimer l'inflammation chez les mammifères. L'activité des composés est mise en évidence par l'essai anti-inflammatoire sur l'oedène à
<EMI ID=22.1>
544 (1962); J. Pharmacol. Exp. Ther., 141, 369 (196317. Par exemple, <EMI ID=23.1>
Les composés suivant la présente invention sont également intéressants comme agents analgésiques, du fait de leur pouvoir de soulager la douleur chez les mammifères. L'activité des composés est mise en évidence par l'essai sur les mouvements de torsion provoqués
<EMI ID=24.1>
Ces résultats démontrent que les composés suivant l'invention sont des agents anti-inflammatoires et analgésiques intéressants à
<EMI ID=25.1>
-2-acétique.
Les composés suivant l'invention sont intéressants, notamment, comme produits pharmaceutiques et vétérinaires et peuvent être administrés aux malades par toute voie appropriée, par exemple par voie arale, intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée ou intrapérito-néale. La voie d'administration préférée est la voie orale, par exemple avec un diluant inerte ou avec un véhicule comestible ou dans des gélules ou sous forme de comprimés.
Pour l'administration thérapeutique par voie orale, les composés actifs suivant l'invention peuvent être incorporés à des excipients et utilisés sous forme de comprimés, de pastilles, de gélules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de cachets, de gomme à mâcher,
<EMI ID=26.1>
mais on peut faire varier la proportion suivant la forme particulière envisagée, la proportion pouvant, de façon appropriée, représenter
<EMI ID=27.1>
tif, dans ces compositions, est telle qu'elle permet une posologie appropriée. Les compositions et préparations préférées suivant l'invention sont préparées de façon qu'une dose unitaire à administrer par voie orale contienne de 10 à 200 mg de composé actif.
Les comprimés, pilules, pastilles, etc.. peuvent également contenir les ingrédients suivants: un liant tel que la gomme adragante ou la gélatine; un excipient tel que l'amidon ou le lactose; un agent de désintégration tel que l'acide alginique, la fécule de pomme de terre, etc..; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium et un agent édulcorant tel que le saccharose ou la saccharine qui peut également être contenu dans la préparation, ou un agent aromatisant tel que la menthe poivrée, le salicylate de méthyle ou un arome à l'orange. Lorsque la dose unitaire est présentée sous forme de gélule, elle peut contenir, outre des substances des types précités, un véhicule liquide, par exemple une huile grasse.
D'autres formes de doses unitaires peuvent contenir diverses autres substances qui modifient la forme physique de la dose unitaire, par exemple sous forme d'enrobage. C'est ainsi que les comprimés ou pilules peuvent être enrobés dans du sucre, de la gomne laque, ou les deux. Un sirop peut, outre les composés actifs, contenir du saccharose comme agent édulcorant, ainsi que certains conservateurs, colorants et agents aromatisants. Les produits utilisés pour préparer ces diverses compositions doivent être pharmaceutiquement purs et non-toxiques en les proportions utilisées.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE 1
<EMI ID=28.1>
(a) On chauffe un mélange de 100 g d'o-toluate d'éthyle, 100 g de N-bromosuccinimide et 0,3 g de peroxyde de benzoyle dans un litre de tétrachlorure de carbone, au reflux, pendant 3 heures, en agitant et on filtre. On lave le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse <EMI ID=29.1>
bromo-toluate d'éthyle sous la forme d'une huile.
(b) On chauffe un mélange de 20 g d' �bromo-o-toluate d'éthyle,
14,4 g de 4-hydroxyphénylacétate d'éthyle, 44 g de carbonate de potassium, 1,3 g d'iodure de potassium et 200 ml de 2-butanone, au reflux, pendant 16 heures. On filtre les sels, on lave à l'éther et on concentre sous vide jusqu'à obtention d'une huile. On dissout l'huile dans l'éther, on lave au bicarbonate de sodium, puis à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore, obtenant ainsi le 4-(2éthoxycarbonylbenzyloxy)phénylacétate d'éthyle, sous la forme d'une huile.
(c) On chauffe un mélange de 100 g de 4-(2-éthoxycarbonylbenzyl oxy)phénylacétate d'éthyle, 100 g d'hydroxyde de potassium et 1 litre d'éthanol, au reflux, en agitant, pendant 3 heures. On concentre le mélange sous vide et on dissout le résidu dans l'eau.
On extrait la solution à l'éther et on acidifie la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique. On filtre le précipité, on lave à l'éther chaud, obtenant ainsi des cristaux incolores, p.f. 176-178[deg.]C, d'acide 4-(2-carboxybenzyloxy)phénylacétique.
(d) A 49 ml d'éthanol absolu on ajoute, en agitant fortement,
81 g de pentoxyde de phosphore. Après l'addition, on continue à agi-
<EMI ID=30.1>
traméthylène sulfone et on amène la température à 86-90[deg.]C. On ajoute ensuite 38,5 g d'acide 4-(2-carboxybenzyloxy)phénylacétique, oh agite le mélange pendant 4 heures et on verse sur de l'eau glacée. On basifie le mélange aqueux à l'hydroxyde de sodium et on extrait au toluène.Par refroidissement de la couche aqueuse suivi d'acidification à l'acide chlorhydrique concentré on obtient des cristaux brun clair. Par recristallisation dans un mélange acide acétique-eau ou dans le diméthoxyéthane, on obtient des cristaux incolores, p.f.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
que, on obtient le sel de potassium, p.f. 214-216[deg.]C.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1> hydrolyse à l'aide de 250 ml d'eau, en maintenant la température à
40[deg.]C. On recueille le précipité qui se sépare et on le recristallise
<EMI ID=36.1>
2-acétique.
<EMI ID=37.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=38.1> phénylacétate d'éthyle avec de l'hydroxyde de potassium, cornue décrit a l'exemple 1(c), on obtient des cristaux incolores, p.f. 145-146[deg.]C,
<EMI ID=39.1> phénylacétique avec le complexe pentoxyde de phosphore-éthanol décrit à l'exemple 1(d), à une température de 96-98[deg.]C, on obtient l'acide
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=41.1>
sulfurique concentré, au reflux, pendant 24 heures. On dilue le mélange réactionnel à l'eau et on extrait au benzène. Après séchage sur sulfate de magnésium, on concentre le benzène jusqu'à obtention d'une huile. On recristallise dans un mélange benzène-méthanol le précipité résultant de l'addition d'hexane, obtenant ainsi des cristaux incolo-
<EMI ID=42.1>
de méthyle.
<EMI ID=43.1>
EXEMPLE 5 <EMI ID=44.1> <EMI ID=45.1>
oxépine-2-acétate de méthyle, 0,4 g de borohydrure de sodium et 250
<EMI ID=46.1>
traite le produit de réaction par l'acide chlorhydrique 1N , on extrait au chloroforme, on lave les extraits chloroformiques à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le chloroforme, obtenant ainsi le 6,11-
<EMI ID=47.1>
protons), 4,75 (d, 1 proton; J = 12 Hz), 4,93 (s, 1 proton), 5,95
(d, 1 proton, J = 12 Hz).
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
oxépine-2-acétate de méthyle, 0,34 g de borohydrure de sodium, 2 ml de diméthylsulfoxyde et 25 ml d'isopropanol, à température ambiante,
<EMI ID=50.1>
eau et on acidifie à l'acide chlorhydrique 1N à 5[deg.]C. On extrait la solution acide au chloroforme, on lave la solution chloroformique à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. Par concentration sous vide, on obtient le
<EMI ID=51.1>
la forme d'une huile:
RMN: (CDC13) 1,18 (d, 6 protons, J = 6 Hz), 3,43 (large, 1 proton), 4,85 (d, 1 proton, J = 12 Hz), 4,90 (septuplet, 1 proton, J = 6 Hz), <EMI ID=52.1>
5,50 (large, 1 proton), 5,75 (d, 1 proton, J = 12 Hz). EXEMPLE 8
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
puis on élimine le méthanol sous vide poussé. On ajoute de l'eau et
<EMI ID=55.1>
6 par addition d'acide acétique et on agite pendant 2 heures à. température ambiante. On extrait le mélange au chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on concentre. Par trituration du solide à. l'éther, on obtient le 6,11-dihydro-11-
<EMI ID=56.1>
taux incolores, p.f. 85-87[deg.]C.
<EMI ID=57.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=58.1>
CDC13.
(b) On chauffe un mélange de 6,0 g de borohydrure de sodium, 26 <EMI ID=59.1>
de l'eau et on extrait le mélange à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide,
<EMI ID=60.1> oxépine-2-acétique, p.f. 155-157[deg.]C.
<EMI ID=61.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=62.1> chloroforme et 1 ml de diméthylformamide, pendant une heure, au reflux. On distille le chlorure de thionyle en excès , sous pression réduite.
(b) On dissout le chlorure d'acide ci-dessus dans le chloroforme et ou sature la solution à l'ammoniac. On filtre le précipité et on concentra la solution chloroformique jusqu'à obtention d'une huile. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient des cristaux <EMI ID=63.1>
acétamide.
<EMI ID=64.1>
EXEMPLE 11 <EMI ID=65.1>
pine-2-acétamide.
EXEMPLE 12
<EMI ID=66.1> le p-hydroxyphénylacétate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1(b),
<EMI ID=67.1>
éthyle.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-5-fluorobenzyloxy) phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à <EMI ID=68.1>
phénylacétique.
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-5-fluorobenzyloxy)phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-éthanol, comme précédemment décrit à l'exemple 1(d), on obtient l'acide 6,11-dihydro <EMI ID=69.1> p-hydroxyphénylacétate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1(b), on
<EMI ID=70.1>
éthyle sous la forme d'une huile jaune.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-5-chlorobenzyloxy) <EMI ID=71.1>
l'exemple 1(c), on obtient l'acide 4-(2-carboxy-5-chlorobenzyloxy)phénylacétique sous la forme d'un solide incolore, p.f. 197-201[deg.]C.
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-5-chlorobenzyloxy)phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-méthanol, comme.
<EMI ID=72.1>
sous la forme de cristaux incolores, p.f. 188-190[deg.]C.
<EMI ID=73.1>
EXEMPLE 15
<EMI ID=74.1> 5-chloro-o-toluate d'éthyle. <EMI ID=75.1> <EMI ID=76.1>
éthyle.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-4-chlorobenzyloxy) phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 1(c), on obtient l'acide 4-(2-carboxy-4-chlorobenzyloxy)phénylacétique, p.f. 205-208[deg.]C. <EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=79.1>
2-acétique
(a) En faisant réagir le 5-trifluorométhyl-o-toluate d'éthyle <EMI ID=80.1> oxy)-phénylacétate d'éthyle.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-4-trifluorométhylbenzyloxy)phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 1(c), on obtient l'acide 4-(2-carboxy-4-trifluorométhylbenzyloxy)phénylacétique, p.f. 185-187[deg.]C.
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-.carboxy-4-trifluorométhylbenzyloxy)phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-étha- <EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1> 4-méthoxy-o-toluate d'éthyle sous la forme d'un liquide incolore. <EMI ID=84.1> sur le p-hydroxyphénylacétate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1(b), on obtient le 4-(2-éthoxycarbonyl-5-méthoxybenzyloxy)phénylacétate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-5-méthoxybenzyloxy)phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 1(c), on obtient l'acide 4-(2-carboxy-5-méthoxybenzyloxy) <EMI ID=85.1>
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-5-méthoxybenzyloxy) phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-éthanol, comme <EMI ID=86.1>
sous la forme d'un solide incolore, p.f. 163(165[deg.]C.
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
goutte, à une suspension de 2,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, on refroidit à 0[deg.]C et on hydrolyse. On extrait le mélange
à l'éther, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, obtenant ainsi un produit cristallin brut. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient des cristaux incolores, p.f. 135-137[deg.]C, de 6,11-
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
EXEMPLE 19
<EMI ID=91.1>
dant 4 heures, on verse sur de la glace et on acidifie à l'acide <EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1> éthyle sous la forme d'une huile.
(c) En faisant réagir le 4-(2-éthoxycarbonyl-4-fluorobenzyloxy) phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à <EMI ID=95.1> ne-2-acétique.
<EMI ID=96.1>
EXEMPLE 21
<EMI ID=97.1>
(il.) En faisant réagir le 3-chloro-o-toluate d'éthyle sur le N-
<EMI ID=98.1> sur le p-hydroxyphénylacétate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1(b on obtient le 4-(2-chloro-6-éthoxycarbonylbenzyloxy)phér.ylacétate d' éthyle sous la forme d'une huile. <EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>
phénylacétique sous la forme d'un solide incolore, p.f. 171-173[deg.]C.
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-6-chlorobenzyloxy)phénylacétique sur le complexe pentoxyde de phosphore-éthanol, comme décrit à l'exemple 1(d), à une température do 86[deg.]C, on obtient l'aci- <EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
EXEMPLE 22
<EMI ID=103.1>
forme de cristaux incolores, p.f. 67-68,5[deg.]C.
<EMI ID=104.1>
EXEMPLE 23
<EMI ID=105.1> bromosuccinimide, comme décrit à l'exemple 1(a), on obtient le 2bromométhyl-6-méthylbenzoate de méthyle sous la forme d'une huile.
(b) En faisant réagir le 2-bromométhyl-6-méthylbenzoate de méthyle <EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
éthyle, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=108.1> phénylacétate d'éthyle sur l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 1(c), on obtient des cristaux beiges, p.f. 168-170[deg.]C, d'
<EMI ID=109.1>
(d) En faisant réagir l'acide 4-(2-carboxy-3-méthylbenzyloxy)phényl acétique sur le complexe pentoxyde de phosohore-éthanol, comme décrit <EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
te un groupe alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, F, Cl, Br ou un groupe trifluorométhyle;� est égal à 0, 1, 2 ou 3; Z représente
<EMI ID=115.1>
représentent chacun de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables.
<EMI ID = 1.1>
and their derivatives ".
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
are cited in Japanese Patent Laid-Open 72 00 425, issued January 7, 1972, and are said to have analgesic, antipyretic activity
<EMI ID = 4.1>
The compounds according to the invention correspond to the formula:
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
Y is an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms, a halogen or a trifluoro group.
<EMI ID = 7.1>
hydrogen or an alkyl of 1 to 4 carbon atoms. The invention also relates to their physiologically acceptable salts. As an example of
<EMI ID = 8.1>
each represent hydrogen, Z is COOH and n = 0. By "halogen" is meant F, Cl or Br.
Another very suitable compound, according to the invention, is
<EMI ID = 9.1>
They are prepared. according to the invention by a series of
<EMI ID = 10.1>
above and R is an alkyl.
A lower alkyl ester (I) is reacted, that is to say
<EMI ID = 11.1>
formamide, with a base such as potassium carbonate or sodium hydride, at a temperature of 0 to 120 [deg.] C, for a period of 5 minutes to 12 hours, in order to obtain a diester of 'a substituted carboxybenzyloxyphenylacetic acid (III) which is then saponified
<EMI ID = 12.1>
in a solvent such as ethanol or water, for a period of time
<EMI ID = 13.1>
obtain a substituted carboxybenzyloxyphenylacetic acid (IV). This dicarboxylic acid is cyclized by treatment with a dehydrating medium such as polyphosphoric acid, a mixture of phosphorus ethanolpentoxide or sulfuric acid, with or without a solvent such as tetramethylenesulfone or acetic acid, at a temperature from 50 to 125 [deg.] C, for a period of 15 minutes to 12 hours
<EMI ID = 14.1>
with sodium borohydride in a solvent such as ethanol or 2-propanol, thus obtaining a 6,11-dihydro-11-hydroxy- acid ester
<EMI ID = 15.1>
bromoester with acetyl bromide or hydrobromic acid in a solvent such as benzene or toluene, at a temperature of 35 to
<EMI ID = 16.1> <EMI ID = 17.1>
acetic (IX) which is then saponified with a base such as sodium hydroxide, for a period of 15 minutes to 24 hours, at a temperature of 25 to 125 [deg.] C, thus obtaining an acid 6 , 11-
<EMI ID = 18.1>
A 6,11-dihydro-11-oxodi- acid can also be reacted.
<EMI ID = 19.1>
(XI). This acid chloride is reacted with ammonia, an alkylamine or a dialkylamine in a solvent such as chlorofor-
<EMI ID = 20.1>
solvent such as ether or tetrahydrofuran, at a temperature of
25 to 70 [deg.] C, for a period of time: from 10 minutes to 4 hours, in order to
<EMI ID = 21.1>
or with sodium borohydride in an alcohol, at a temperature of
10 to 70 [deg.] C, for a period of 30 minutes to 12 hours, in order to obtain an acid ester 6.1 1-dihydro-1 1 -alkoxydibenz / b, é / oxepine acetic (XIV ).
As those skilled in the art are well aware, reaction times correlate with reaction temperatures, in that the time is shorter the higher the temperature used.
The compounds according to the present invention can be used in particular as anti-inflammatory agents because of their power to suppress inflammation in mammals. The activity of the compounds is demonstrated by the anti-inflammatory test on edene at
<EMI ID = 22.1>
544 (1962); J. Pharmacol. Exp. Ther., 141, 369 (196317. For example, <EMI ID = 23.1>
The compounds according to the present invention are also of interest as analgesic agents, due to their power to relieve pain in mammals. The activity of the compounds is demonstrated by the test on the torsional movements caused
<EMI ID = 24.1>
These results demonstrate that the compounds according to the invention are useful anti-inflammatory and analgesic agents.
<EMI ID = 25.1>
-2-acetic.
The compounds according to the invention are useful, in particular, as pharmaceutical and veterinary products and can be administered to patients by any suitable route, for example by aral, intramuscular, intravenous, subcutaneous or intraperitoneal route. The preferred route of administration is the oral route, for example with an inert diluent or with an edible vehicle or in capsules or in the form of tablets.
For oral therapeutic administration, the active compounds according to the invention can be incorporated into excipients and used in the form of tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, cachets, gum. to chew,
<EMI ID = 26.1>
but the proportion may be varied according to the particular form envisaged, the proportion suitably being able to represent
<EMI ID = 27.1>
tif, in these compositions, is such as to allow an appropriate dosage. The preferred compositions and preparations according to the invention are prepared such that a unit dose to be administered orally contains from 10 to 200 mg of active compound.
The tablets, pills, lozenges, etc. can also contain the following ingredients: a binder such as tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose; a disintegrating agent such as alginic acid, potato starch, etc .; a lubricant such as magnesium stearate and a sweetening agent such as sucrose or saccharin which may also be contained in the preparation, or a flavoring agent such as peppermint, methyl salicylate or an orange flavoring. When the unit dose is presented in the form of a capsule, it may contain, in addition to substances of the above types, a liquid vehicle, for example a fatty oil.
Other unit dose forms may contain various other substances which alter the physical form of the unit dose, for example as a coating. Thus, the tablets or pills can be coated in sugar, shellac, or both. A syrup may, in addition to the active compounds, contain sucrose as a sweetening agent, as well as certain preservatives, colorings and flavoring agents. The products used to prepare these various compositions must be pharmaceutically pure and non-toxic in the proportions used.
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the invention.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 28.1>
(a) A mixture of 100 g of ethyl o-toluate, 100 g of N-bromosuccinimide and 0.3 g of benzoyl peroxide in one liter of carbon tetrachloride is heated at reflux for 3 hours, in stirring and filtered. The filtrate is washed with an aqueous solution <EMI ID = 29.1>
Ethyl bromo-toluate in the form of an oil.
(b) A mixture of 20 g of ethyl bromo-o-toluate is heated,
14.4 g of ethyl 4-hydroxyphenylacetate, 44 g of potassium carbonate, 1.3 g of potassium iodide and 200 ml of 2-butanone, at reflux, for 16 hours. The salts are filtered off, washed with ether and concentrated in vacuo until an oil is obtained. The oil is dissolved in ether, washed with sodium bicarbonate, then with water, dried over magnesium sulfate and evaporated, thus obtaining ethyl 4- (2ethoxycarbonylbenzyloxy) phenylacetate, in the form of 'an oil.
(c) A mixture of 100 g of ethyl 4- (2-ethoxycarbonylbenzyl oxy) phenylacetate, 100 g of potassium hydroxide and 1 liter of ethanol is heated under reflux with stirring for 3 hours. The mixture is concentrated in vacuo and the residue dissolved in water.
The solution is extracted with ether and the aqueous layer is acidified with hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with hot ether, thus obtaining colorless crystals, m.p. 176-178 [deg.] C, 4- (2-carboxybenzyloxy) phenylacetic acid.
(d) To 49 ml of absolute ethanol is added, with vigorous stirring,
81 g of phosphorus pentoxide. After the addition, stirring is continued.
<EMI ID = 30.1>
tramethylene sulfonated and the temperature is brought to 86-90 [deg.] C. 38.5 g of 4- (2-carboxybenzyloxy) phenylacetic acid are then added, the mixture is stirred for 4 hours and poured onto ice water. The aqueous mixture is basified with sodium hydroxide and extracted with toluene. By cooling the aqueous layer followed by acidification with concentrated hydrochloric acid, light brown crystals are obtained. By recrystallization from an acetic acid-water mixture or from dimethoxyethane, colorless crystals are obtained, m.p.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
that, we obtain the potassium salt, m.p. 214-216 [deg.] C.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1> hydrolysis using 250 ml of water, maintaining the temperature at
40 [deg.] C. The precipitate which separates is collected and recrystallized
<EMI ID = 36.1>
2-acetic.
<EMI ID = 37.1>
EXAMPLE 2
<EMI ID = 38.1> ethyl phenylacetate with potassium hydroxide, retort described in Example 1 (c), colorless crystals are obtained, m.p. 145-146 [deg.] C,
<EMI ID = 39.1> phenylacetic with the phosphorus pentoxide-ethanol complex described in Example 1 (d), at a temperature of 96-98 [deg.] C, the acid is obtained
<EMI ID = 40.1>
EXAMPLE 3
<EMI ID = 41.1>
concentrated sulfuric acid, at reflux, for 24 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with benzene. After drying over magnesium sulfate, the benzene is concentrated until an oil is obtained. The precipitate resulting from the addition of hexane is recrystallized from a benzene-methanol mixture, thus obtaining colorless crystals.
<EMI ID = 42.1>
methyl.
<EMI ID = 43.1>
EXAMPLE 5 <EMI ID = 44.1> <EMI ID = 45.1>
Methyl oxepin-2-acetate, 0.4 g of sodium borohydride and 250
<EMI ID = 46.1>
the reaction product is treated with 1N hydrochloric acid, extracted with chloroform, the chloroform extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The chloroform is evaporated, thus obtaining 6,11-
<EMI ID = 47.1>
protons), 4.75 (d, 1 proton; J = 12 Hz), 4.93 (s, 1 proton), 5.95
(d, 1 proton, J = 12 Hz).
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
Methyl oxepin-2-acetate, 0.34 g of sodium borohydride, 2 ml of dimethyl sulphoxide and 25 ml of isopropanol, at room temperature,
<EMI ID = 50.1>
water and acidified with 1N hydrochloric acid at 5 [deg.] C. The acidic solution is extracted with chloroform, the chloroform solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. By concentration under vacuum, we obtain the
<EMI ID = 51.1>
the form of an oil:
NMR: (CDCl3) 1.18 (d, 6 protons, J = 6 Hz), 3.43 (broad, 1 proton), 4.85 (d, 1 proton, J = 12 Hz), 4.90 (septuplet , 1 proton, J = 6 Hz), <EMI ID = 52.1>
5.50 (broad, 1 proton), 5.75 (d, 1 proton, J = 12 Hz). EXAMPLE 8
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
then the methanol is removed under high vacuum. Add water and
<EMI ID = 55.1>
6 by adding acetic acid and stirred for 2 hours at. ambient temperature. The mixture was extracted with chloroform, the chloroform solution was dried over sodium sulfate and concentrated. By trituration of the solid at. ether, 6,11-dihydro-11- is obtained
<EMI ID = 56.1>
colorless rate, m.p. 85-87 [deg.] C.
<EMI ID = 57.1>
EXAMPLE 9
<EMI ID = 58.1>
CDC13.
(b) A mixture of 6.0 g of sodium borohydride, 26 <EMI ID = 59.1> is heated.
water and the mixture is extracted with ether. The ethereal extracts are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo,
<EMI ID = 60.1> oxepin-2-acetic, m.p. 155-157 [deg.] C.
<EMI ID = 61.1>
EXAMPLE 10
<EMI ID = 62.1> chloroform and 1 ml of dimethylformamide, for one hour, at reflux. The excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure.
(b) The above acid chloride is dissolved in chloroform and the solution is saturated with ammonia. The precipitate is filtered off and the chloroform solution is concentrated until an oil is obtained. By recrystallization from acetonitrile, crystals are obtained <EMI ID = 63.1>
acetamide.
<EMI ID = 64.1>
EXAMPLE 11 <EMI ID = 65.1>
pine-2-acetamide.
EXAMPLE 12
<EMI ID = 66.1> ethyl p-hydroxyphenylacetate, as described in Example 1 (b),
<EMI ID = 67.1>
ethyl.
(c) By reacting ethyl 4- (2-ethoxycarbonyl-5-fluorobenzyloxy) phenylacetate with potassium hydroxide, as described at <EMI ID = 68.1>
phenylacetic.
(d) By reacting 4- (2-carboxy-5-fluorobenzyloxy) phenylacetic acid with the phosphorus pentoxide-ethanol complex, as previously described in Example 1 (d), the acid 6,11 is obtained -dihydro <EMI ID = 69.1> ethyl p-hydroxyphenylacetate, as described in Example 1 (b), we
<EMI ID = 70.1>
ethyl as a yellow oil.
(c) By reacting 4- (2-ethoxycarbonyl-5-chlorobenzyloxy) <EMI ID = 71.1>
Example 1 (c), 4- (2-carboxy-5-chlorobenzyloxy) phenylacetic acid is obtained in the form of a colorless solid, m.p. 197-201 [deg.] C.
(d) By reacting 4- (2-carboxy-5-chlorobenzyloxy) phenylacetic acid with the phosphorus pentoxide-methanol complex, such as.
<EMI ID = 72.1>
in the form of colorless crystals, m.p. 188-190 [deg.] C.
<EMI ID = 73.1>
EXAMPLE 15
<EMI ID = 74.1> Ethyl 5-chloro-o-toluate. <EMI ID = 75.1> <EMI ID = 76.1>
ethyl.
(c) By reacting ethyl 4- (2-ethoxycarbonyl-4-chlorobenzyloxy) phenylacetate with potassium hydroxide, as described in Example 1 (c), 4- (2- carboxy-4-chlorobenzyloxy) phenylacetic, mp 205-208 [deg.] C. <EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
EXAMPLE 16
<EMI ID = 79.1>
2-acetic
(a) By reacting ethyl 5-trifluoromethyl-o-toluate <EMI ID = 80.1> ethyl oxy) -phenylacetate.
(c) By reacting ethyl 4- (2-ethoxycarbonyl-4-trifluoromethylbenzyloxy) phenylacetate with potassium hydroxide, as described in Example 1 (c), 4- (2- carboxy-4-trifluoromethylbenzyloxy) phenylacetic, mp 185-187 [deg.] C.
(d) By reacting 4- (2-.carboxy-4-trifluoromethylbenzyloxy) phenylacetic acid with phosphorus pentoxide-etha- <EMI ID = 81.1> complex
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1> Ethyl 4-methoxy-o-toluate as a colorless liquid. <EMI ID = 84.1> On ethyl p-hydroxyphenylacetate, as described in Example 1 (b), ethyl 4- (2-ethoxycarbonyl-5-methoxybenzyloxy) phenylacetate is obtained as a yellow oil.
(c) By reacting ethyl 4- (2-ethoxycarbonyl-5-methoxybenzyloxy) phenylacetate with potassium hydroxide, as described in Example 1 (c), 4- (2- carboxy-5-methoxybenzyloxy) <EMI ID = 85.1>
(d) By reacting 4- (2-carboxy-5-methoxybenzyloxy) phenylacetic acid with phosphorus pentoxide-ethanol complex, such as <EMI ID = 86.1>
as a colorless solid, m.p. 163 (165 [deg.] C.
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
drop, to a suspension of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of dry ether. The mixture was heated under reflux for 3 hours, cooled to 0 ° C. and hydrolyzed. We extract the mixture
in ether, dried over sodium sulfate and evaporated, thus obtaining a crude crystalline product. By recrystallization from acetonitrile, colorless crystals are obtained, m.p. 135-137 [deg.] C, from 6.11-
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
EXAMPLE 19
<EMI ID = 91.1>
for 4 hours, pour over ice and acidify with acid <EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1> ethyl as an oil.
(c) By reacting ethyl 4- (2-ethoxycarbonyl-4-fluorobenzyloxy) phenylacetate with potassium hydroxide, as described in <EMI ID = 95.1> ne-2-acetic.
<EMI ID = 96.1>
EXAMPLE 21
<EMI ID = 97.1>
(ii.) By reacting ethyl 3-chloro-o-toluate with N-
<EMI ID = 98.1> on ethyl p-hydroxyphenylacetate, as described in Example 1 (b ethyl 4- (2-chloro-6-ethoxycarbonylbenzyloxy) pher.ylacetate is obtained in the form of a oil. <EMI ID = 99.1> <EMI ID = 100.1>
phenylacetic as a colorless solid, m.p. 171-173 [deg.] C.
(d) By reacting 4- (2-carboxy-6-chlorobenzyloxy) phenylacetic acid with the phosphorus pentoxide-ethanol complex, as described in Example 1 (d), at a temperature of 86 [deg.] C, we get aci- <EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
EXAMPLE 22
<EMI ID = 103.1>
colorless crystal form, m.p. 67-68.5 [deg.] C.
<EMI ID = 104.1>
EXAMPLE 23
<EMI ID = 105.1> bromosuccinimide, as described in Example 1 (a), methyl 2bromomethyl-6-methylbenzoate is obtained in the form of an oil.
(b) By reacting methyl 2-bromomethyl-6-methylbenzoate <EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
ethyl, in the form of an oil.
<EMI ID = 108.1> ethyl phenylacetate on potassium hydroxide, as described in Example 1 (c), beige crystals are obtained, m.p. 168-170 [deg.] C, d '
<EMI ID = 109.1>
(d) By reacting 4- (2-carboxy-3-methylbenzyloxy) phenyl acetic acid with phosphorus pentoxide-ethanol complex, as described <EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
CLAIMS
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
te an alkyl or alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, F, Cl, Br or a trifluoromethyl group; � is 0, 1, 2 or 3; Z represents
<EMI ID = 115.1>
each represent hydrogen or an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, as well as their physiologically acceptable salts.