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PROCEDE POUR LA PRODUCTION DE DERIVES DES TETRAHYDROCARBOLINES.
Dans le brevet principal est décrit un procédé de production de nouveaux dérivés des tétrahydrocarbolines de la formule générale suivante:
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dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un substituant monovalente R2 représente un radical alcoyle, aminoalcoyle, aralcoyle. aryle ou un radi- cal hétérocyclique L'hétérocycle peut être relié à 1'atome d'azote en position 9 par des liai- sons pontales aliphatiques,, et comporter,, tout comme un groupe aryle ou aral- coyle. des substituants du genre défini par R1. X et Y signifient des groupes méthylène ou éthylidène cycliques Z désigne un groupe alcoyle court, liné- aire ou ramifiés et m et n représentent des nombres entiers.
Or.!, la demanderesse a trouvé qu'on arrive à des produits déployant une acti- vité accrue, en produisant conformément au procédé du brevet principal des dérivés de la térahydro-@-carboline répondant à la formule suivantes
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dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou un radical monovalent et R2 un ra-
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dical alcoyloxyalcoyle ou aleoy%ereaptoaleoyleo Le procédé conforme à l'invention consiste à faire réagir des phénylhydrazines N,N-substituées de la formule
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dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou un radical monovalent et R2 un radical alcoxyalcoyle ou alcoylmercaptoalcoyle avec des N-alcoylpipéridones- (4), en présence d'un agent de condensation acide.
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Les nouvelles tétrahydro-f-carbolines substituées à l'atome d'azote en po- sition 9 sont le plus souvent distillables dans le haut vide, Elles ont en partie une forte tendance à se cristalliser et peuvent être également appliquées sous la forme de leurs sels bien cristallisés.
Exemple 1 :
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La -éthoxyéthylaniline (point d'ébullition 262 - 263 C) (voir à ce sujet American Societya vola 52. pages 651 - 660) est convertie suivant la technique usuelle à travers le composé nitrosé, en N-phényl-N-ss -éthoxyéthylhydrazine (Eb.5: 136 - 142 C)
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On fait réagir la N-phényl-N--éthoxyéthylhydrazine avec une quantité équi- valente de chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone dans une solution alcoolique saturée par du chlorure d'hydrogène. Le mélange réactionnel est chauffé durant 3 heures au bain-marie bouillant. Ceci fait. le chlorure d'ammonium formé est séparé par filtration,, la solution est additionnée d'eau et l'alcool est séparé par distillation dans le vide. La solution est rendue alcaline et
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extraite à l'éther.
Le solvant est évaporé et la 3-N-méthyl-9--éthoxyéthylté- trahydro--carboline est distillée sous 0.5 mm Hg à une température comprise entre 170 et 180 C. Le rendement est de 60 - 70% de la théorie. Le maléinate cristallisé de la base fond à 141- 1420C.
Exemple 2 :
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2 mois d'aniline et 1 mol d9étherP -bromoéthyl-isopropylique (voir à ce sujet Journal of the American Chemical Society. vol. 56. pages 126 - 129) sont chauffés,. avec agitation.
On laisse s'achever la réaction exotherme se manifestant à 110 C Après refroidissement, le mélange de réaction est repris par de l'eau, rendu alcalin et extrait au moyen d'éther. L'extrait 'éthéré est distillé dans le vide.
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Llîsopropyloxyéthylaniline bout à 135 C sous 5 mm Ego Ce produit est converti suivant la technique usuelle à travers son composé nitrosé, en N-phénylNm isopropoxyé'#hylhydrazine bouillant à 138 - 1I5 C sous 5 nm Hg.
1 mol de la N-phényl-N-( -isopropoxyéthylhydrazine est dissous dans de l' alcool saturé par du chlorure d'hydrogène et additionné de 1 mol de chlorhydrure de N-méthylpipéridone-(4)n Le mélange réactionnel est chauffé 3 heures au bain-marie bouillant. Après refroidissement. le chlorure d'ammonium formé est séparé par filtration. la solution est additionnée d'eau et l'alcool est séparé par distillation dans le vide.
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La solution est rendue alcaline et extraite à 19éther.
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Aprés évaporation de leéther,, la 3=N=méthyl-9-[1J =Ísopropoxyéthyltétrahydr carboline obtenue bout à 165 - 175 C sous 0l mm Hg et fournit un maléi- nate fondant à 175 - 176 C. Rendements 68% de la théorie.
Exemple 3
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1 mol d'éther n-butyl--bromoéthylique est mis â réagir avec 2 mols d'aniline. La n-butyloxyéthylaniline qui en résulte présente le point a'ébullition de 150 - 158 C sous 5 mm Hg. Cette n-butyloxßéthylaniline est transformée en composé nitrosé et ce dernier est réduit en NN-phenyl-nbutyloxyethylhydrazine (Eb. 4-5 : 156 - 163 C) qu.3.9 par réaction avec le chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone fournit la 3-N-méthyl-9- -n-butyloxyéthyltétrahydro- 't -carboline. Le naphtalénem195-disulonate de cette carboline fond à 234 C.
Le rendement de la dernière phase est de 68% environ de la théorie.
Exemple 4 Lisobutyloxyéthylaniline bouillant à 145 - 151 C sous 5 mm Hg est trans-
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formée en NoNphénylisobutyloxyéthylhydraz3.ne bouillant à 148 - 156 C sous 5 mm Hg. Par condensation avec le chlorhydrure de N-méthylpipéridone on obtient la 3-N-méthyl=9-(? -isobutyloxyéthyltétrahydro- r-carboline dont le naphtalène-le5-disulfonate fond à 235 - 236 C. Le rendement de la dernière phase est de 60 - 70% de la théorie.
Exemple 5
Conformément au procédé décrit dans le brevet allemand no. @ 558.646 déposé le 14 mars 1930 on obtient en partant d'alcool butylique tertiaire et d'oxyde d'éthylène le butyloxyéthanol tertiaire bouillant à 150 - 156 C. à partir duquel on obtient suivant la méthode décrite dans "Berichte
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der deutschen chemisohen Geselischaft" 64< 797p le butyloxyéthylbromure fi' -tertiaire bouillant â 85 - 95 C sous 150 mm Hg que l'on transforme suivant la technique usuelle en butyloxyéthylani1ine -tertiaireJi bouillant à 130 - 140 C sous 4 mm Hga et N N-phényl-f-terto-butyloxyéthylhydrazme bouillant à 135 - 145 C sous 4 mm Hg.
Par réaction avec le chlorhydrure de N-méthyl-4pipéridone on obtient finalement la 3-N-méthyl-9- tert.-butyloxyëthyltétrahydro-f-earboline, dont le maléinate fond à 169 - 170 Co Le rendement de la dernière phase est de 60 - 70% environ de la théorieo
Exemple 6 g 1 mol de monothioglycol est introduit dans une solution de 23 mg de sodium dans 230 ce d9alcool absolu. Dans la solution portée à 1'ébullition on fait couler., goutte à goutte, 122 g d9isopropylbromure et.on continue à bouillir pendant une heure. Après avoir éliminé par filtration le chlorure de sodium,
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on distille le filtrat.
L9îsopropylmercapto-e"thanol bout â 65 - 70 C sous 17 mm de pression.Rendement 72% de la théorie.En y ajoutant goutte à goutte la quantité calculée de chlorure de thionyle. on obtient le chlorure d'isopropylmercaptoéthyle bouillant à 60 - 62 C sous 17 mm de pression. Rendement
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85 - 90% de la théorie. Ce composé fournit avec 1-'aniline l9isopropylmercaptoéthylaniline bouillant à 146 - 149 C sous 5 mm de pression. Ce composé est converti par nitrosation et réduction en Nmphényl l( -3.sopropyTzn.eroaptoéthylhydrazine bouillant à 162 - 165 C sous 4 mm de pression, et condensé avec le chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone en 3-N-méthyl-9- ?)-isoproRyl-mercaptoéthyltétrahydro- -carboline bouillant à 190 - 210 C sous OD6 mm de pression. Le picrate fond à 199 - 200 C.
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PROCESS FOR THE PRODUCTION OF TETRAHYDROCARBOLINE DERIVATIVES.
In the main patent, a process for the production of new derivatives of tetrahydrocarbolines of the following general formula is described:
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in which R1 denotes a hydrogen atom or a monovalent substituent R2 represents an alkyl, aminoalkyl or aralkyl radical. aryl or a heterocyclic radical The heterocycle can be linked to the nitrogen atom in position 9 by aliphatic bridge bonds, and have, as well as an aryl or aralkyl group. substituents of the kind defined by R1. X and Y denote cyclic methylene or ethylidene groups Z denote a short, linear or branched alkyl group and m and n represent integers.
Or.!, The Applicant has found that products are obtained which display increased activity by producing, in accordance with the process of the main patent, terahydro - @ - carboline derivatives corresponding to the following formula
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in which R1 denotes hydrogen or a monovalent radical and R2 a ra-
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dical alkyloxyalkyl or aleoy% ereaptoaleoyleo The process according to the invention consists in reacting N, N-substituted phenylhydrazines of the formula
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in which R1 denotes hydrogen or a monovalent radical and R2 an alkoxyalkyl or alkylmercaptoalkyl radical with N-alkylpiperidones- (4), in the presence of an acid condensing agent.
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The new tetrahydro-f-carbolines substituted at the nitrogen atom in position 9 are most often distillable in high vacuum. They have in part a strong tendency to crystallize and can also be applied in the form of their well crystallized salts.
Example 1:
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-Ethoxyethylaniline (boiling point 262 - 263 C) (see on this subject American Societya vola 52. pages 651 - 660) is converted according to the usual technique, through the nitrosed compound, into N-phenyl-N-ss -ethoxyethylhydrazine (Eb. 5: 136 - 142 C)
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N-phenyl-N-ethoxyethylhydrazine is reacted with an equivalent amount of N-methyl-4-piperidone hydrochloride in an alcoholic solution saturated with hydrogen chloride. The reaction mixture is heated for 3 hours in a boiling water bath. This does. the ammonium chloride formed is separated by filtration, the solution is added with water and the alcohol is separated by vacuum distillation. The solution is made alkaline and
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extracted with ether.
The solvent is evaporated off and the 3-N-methyl-9 - ethoxyethyl tetrahydro - carboline is distilled under 0.5 mm Hg at a temperature between 170 and 180 C. The yield is 60 - 70% of theory. The maleinate crystallized from the base melts at 141-1420C.
Example 2:
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2 months of aniline and 1 mol of P -bromoethyl-isopropylether (see on this subject Journal of the American Chemical Society. Vol. 56. pages 126 - 129) are heated. with restlessness.
The exothermic reaction occurring at 110 ° C. is allowed to end. After cooling, the reaction mixture is taken up in water, made alkaline and extracted with ether. The ethereal extract is distilled in a vacuum.
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The isopropyloxyethylaniline boils at 135 ° C. under 5 mm Ego This product is converted according to the usual technique, through its nitrosed compound, into isopropoxy-N-phenylNm '# hylhydrazine boiling at 138-115 C under 5 nm Hg.
1 mol of N-phenyl-N- (-isopropoxyethylhydrazine is dissolved in alcohol saturated with hydrogen chloride and added with 1 mol of N-methylpiperidone hydrochloride- (4) n The reaction mixture is heated for 3 hours in a boiling water bath After cooling, the ammonium chloride formed is separated by filtration, the solution is added with water and the alcohol is distilled off in a vacuum.
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The solution is made alkaline and extracted with 19 ether.
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After evaporation of the ether, the 3 = N = methyl-9- [1J = Ísopropoxyethyltetrahydr carboline obtained boils at 165 - 175 C under 0.1 mm Hg and gives a maleinate melting at 175 - 176 C. Yields 68% of theory .
Example 3
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1 mol of n-butylbromoethyl ether is reacted with 2 mols of aniline. The resulting n-butyloxyethylaniline has a boiling point of 150 - 158 C at 5 mm Hg. This n-butyloxßethylaniline is converted into a nitrose compound and the latter is reduced to NN-phenyl-nbutyloxyethylhydrazine (Eb. 4-5: 156 - 163 C) qu.3.9 on reaction with N-methyl-4-piperidone hydrochloride affords 3-N-methyl-9- -n-butyloxyethyltetrahydro- 't -carboline. The naphthalenem195-disulonate of this carboline melts at 234 C.
The yield of the last phase is about 68% of theory.
Example 4 Lisobutyloxyethylaniline boiling at 145 - 151 C under 5 mm Hg is trans-
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formed in NoNphenylisobutyloxyethylhydraz3.ne boiling at 148 - 156 C under 5 mm Hg. Condensation with N-methylpiperidone hydrochloride yields 3-N-methyl = 9- (? -isobutyloxyethyltetrahydro- r-carboline including naphthalene-le5- disulfonate melts at 235 - 236 C. The yield of the last phase is 60 - 70% of theory.
Example 5
In accordance with the method described in German patent no. @ 558.646 deposited March 14, 1930, starting from tertiary butyl alcohol and ethylene oxide, tertiary butyloxyethanol boiling at 150 - 156 C. is obtained from which one obtains according to the method described in "Berichte
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der deutschen chemisohen Geselischaft "64 <797p butyloxyethylbromide fi '-tertiaire boiling at 85 - 95 C under 150 mm Hg which is converted according to the usual technique into butyloxyethylani1ine -tertiaireJi boiling at 130 - 140 C under 4 mm Hga and N N -phenyl-f-terto-butyloxyethylhydrazme boiling at 135 - 145 C under 4 mm Hg.
By reaction with N-methyl-4piperidone hydrochloride, 3-N-methyl-9-tert.-butyloxyethyltetrahydro-f-earboline is finally obtained, the maleinate of which melts at 169 - 170 Co.The yield of the last phase is 60 - around 70% of theory
Example 6 g 1 mol of monothioglycol is introduced into a solution of 23 mg of sodium in 230 cc of absolute alcohol. 122 g of isopropylbromide are poured dropwise into the boiling solution and the boiling is continued for one hour. After removing the sodium chloride by filtration,
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the filtrate is distilled.
Isopropylmercapto-e "thanol boils at 65 - 70 ° C. under 17 mm of pressure. Yield 72% of theory. By adding the calculated quantity of thionyl chloride dropwise thereto, the isopropylmercaptoethyl chloride boiling at 60 - 62 is obtained. C under 17 mm of pressure.
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85 - 90% of theory. This compound provides with 1-'aniline isopropylmercaptoethylaniline boiling at 146 - 149 ° C. under 5 mm of pressure. This compound is converted by nitrosation and reduction to Nmphenyl l (-3.sopropyTzn.eroaptoethylhydrazine boiling at 162 - 165 C under 4 mm pressure, and condensed with N-methyl-4-piperidone hydrochloride to 3-N-methyl- 9-?) - isoproRyl-mercaptoethyltetrahydro- -carboline boiling at 190 - 210 C under OD6 mm pressure. The picrate melts at 199 - 200 C.