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PROCEDE. POUR LA PRODUCTION DE DERIVES DES TETRAHYDR OC ARBOLINES.
La production de 3-N-méthyl-tétrahydro-[alpha]-carboline (3-méthyl- 3-aza-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol) de la formule :
EMI1.1
à partir de chlorhydrure de phénylhydrazine et N-méthyl-pipéridone -(4) a été décrite par Cook et Reed dans "Journal of the American Chem. Society 1945, page 399".
Les auteurs Boekelheide et Answorth (Journal of the American Chem. Society, vol. 72, page 2132) ont transformé ces bases au moyen d'io- dure de méthyle et de chlorure de benzyle en sels quaternaires.'
D'autre part, les auteurs Tatsui, "Centralblatt" 1929, II, 668 (Akabori et Saito, vol. 63, 2245) et Spath, Berichte der Deutschen Chem. Ge- sellschaft, vol. 63, 2109 ont découvert la possibilité de produire des tétra- hydro- -carbolines de la formule
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en effectuant la cyclisation de la tryptamine avec de l'acétaldéhyde et de la formaldéhyde.
Or, on a trouvé qu'on obtient à partir des deux types de composés fondamentaux des dérivés à activité thérapeutique qui sont substitués à l'a- tome d'azote en position 9. Il s'agit de bases de la formule générale sui- vante :
EMI2.1
dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un substituant monovalent, tel par exemple que -CI, -OCH3, N02, -N(CH3)2, -SO2NH2, etc., R2 représen- te un radical alcoyle, aminoalcoyle, aralcoyle, aryle ou un radical hétérocy- clique. L'hétérocycle peut être relié à l'atome d'azote en position 9 par des liaisons pontales aliphatiques, et comporter, tout comme un groupe aryle ou aralcoyle, des substituants du genre défini par R1.
X et Y signifient des groupes méthylène ou éthylidène cycliques, Z désigne un groupe alcoyle court linéaire ou ramifié et m et n représentent des nombres entiers.
La présente invention est relative à un procédé de production des composés ci-dessus définis. Des tétrahydro-[alpha]-carbolines substituées dans la position 9 peuvent être préparées en faisant réagir des phénylhydrazines N,N- substituées, en solution alcoolique ou aqueuse rendue acide par un acide miné- ral, avec des sels des N-alcoylpipéridones-(4). On obtient des tétrahydro-P -carbolines substituées dans la position 9 en condensant, suivant la méthode préconisée par Tatsui ou Spath, des tryptamines substituées à l'azote du noyau indolique et en alcoylant à l'atome d'azote en position 2 la tétrahydro- - carboline qui en résulte.
Finalement, on peut, dans les deux types de composés fondamentaux cités, remplacer l'atome d'hydrogène actif attaché à l'atome d'azote en po- sition 9 par des métaux tels que le sodium, le potassium, le lithium ou -MgBr, et puis les faire réagir avec des halogénures alcoylés, aminoalcoylés, arylés ou aralcoylés ou d'autres esters réactifs des alcools ou phénols correspondants.
Les nouveaux composés possèdent une bonne activité anti-histamini- que. Parmi ces nouveaux composés c'est surtout la 3-N-méthyl-9-benzyl-tétra- hydro-[alpha]-carboline qui se distingue par une activité prolongée, alors que la 3-N-méthyl-tétrahydro-[alpha]-carboline préparée suivant la méthode préconisée par
Cook et Reed ne possède aucune activité anti-histaminique.
Les bases sont en majeure partie distillables dans le haut vide.
Elles ont en partie une forte tendance à se cristalliser et peuvent également être appliquées sous la forme de leurs sels bien cristallisés.
Exemple 1 : 3-N-méthyl-9-benzyl-tétrahydro-[alpha]-carboline
23,4 g (0,1 mol) de chlorhydrure de N,N-phénylbenzylhydrazine et 15 g (0,1 mol) de chlorhydrure de 1-méthy-4-pipéridone sont chauffés à l'ébullition durant
3 heures dans 250 ce d'acide chlorhydrique alcoolique saturé à froid. Après refroidissement, le chlorure d'ammonium formé est séparé par filtration, la solution est additionnée d'eau et l'alcool est évaporé dans le vide. Le ré- sidu est repris par de l'eau. Une partie du nouveau composé cristallise quel- quefois sous la forme de chlorhydrure et peut être purifiée directement par recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther.
La fraction restante s'obtient en épuisant à l'éther la solution rendue alcaline et en distillant l'extrait sous un vide très poussé, après séchage sur du carbonate de potas- sium et évaporation de l'éther. Point d'ébullition 207 - 215 C sous 1 mm de
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pression. Le produit distillé cristallise après trituration avec de l'éther de pétrole. Après recristallisation dans la lignoine, on obtient un produit fondant à 88 - 89 C. Le chlorhydrure recristallisé dans un mélange d'éther et d'alcool fond à 23 C. Rendement total : 69 % de la théorie.
EMI3.1
La 3-Nnéthyl g benzyltétrahydro--arboline peut être préparée de la façon suivante :
231 g (1 mol) d'ester diéthylique de l'acide méthylimino-dipro- pionique sont introduits dans une solution de 23 g de sodium dans 400 ce d'al- cool absolu. L'alcool est séparé du mélange par distillation sous videvers la fin de la distillation au moyen d'un chauffage de 2 à 3 heures à une tem- pérature de 120 - 130 C sous 3 mm. de pression (Prill et Mc Elvain, Journal of the American Chem. Society, vola 55, page 1239). Le résidu est repris par un mélange froid de 250 g d'acide sulfurique concentré et 750 cc d'eau, et chauf- fé à l'ébullition (2 à 3 heures) jusqu'à ce que le dégagement de dioxyde de carbone ait cessé. On laisse refroidir et on verse dans la solution 109 g
EMI3.2
(0,55 mol) de NON-benzylphénylhydrazine et 200 ce d'un acide sulfurique à 25 % environ.
On fait de nouveau bouillir durant 3 heureso La 3-N-méthyl-9-
EMI3.3
benzy1tétrahydro- t-carboline peut être isolée du mélange de réaction : soit sous la forme de sulfate (contenant de l'eau de cristallisation) Fo 120 C par dilution du mélange de réaction avec de l'eau au double de son volume et amor- çage, soit sous la forme du sel de l'acide naphtalène-1.5-disulfonique (F.
28000) par addition d'une solution aqueuse de 95 g du sel sodique de l'acide
EMI3.4
naphtalène-1.5-mdisulfonique et neutralisation avec de l'acétate de sodium, ou bien suivant le mode opératoire décrit au paragraphe précédant. Rendement: 80 - 85 % de la théorie, proportion rapportée à la N.N-benzy1-phényl-hydrazi- ne mise en oeuvre.
Exemple 2 :
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3-N éthYl-9-Dhényl-tétrahvdrocarboline
18,4 g (0,1 mol) de N,N-diphénylhydrazine sont dissous dans 200 cc d'alcool anhydre. On fait barboter à froid du chlorure d'hydrogène dans la solution jusqu'à saturation. Ceci fait, on ajoute 15 g de chlorhydrure de
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Nméthyl-4-pipéridone et on fait bouillir le mélange de réaction durant 3 heures sur le bain-marie. Après refroidissement, on poursuit le traitement comme décrit à l'exemple 1. Le produit qui en résulte est de préférence iso- lé sous forme d'une base. Point d'ébullition 214 - 225 C sous 2 mm de pres- sion. Après trituration avec de l'éther de pétrole et recristallisation dans la ligroine, le produit a le point de fusion 101,5 - 102,5 C . Rendement : 62 % de la théorie.
Exemple 3:
EMI3.7
3-N-4nétbll--9-diméthMlaminoéthyl-tétrahvclro- e-carboline 18,6 g (0,1 mol) de 3 Nnéthyl-tétrahydro- -carboline sont bouil- lis en présence de xylène avec 4,5 g d'amide de sodium pulvérulent humecté au toluène, en agitant. Le dégagement d'ammoniaque cesse après une à deux heures et le composé sodique formé se sépare sous la forme d'un précipité blanc- jaunâtre. Ensuite on fait couler, goutte à goutte, dans l'espace d'une de- mi-heure une solution xylénique (environ 60 ce) de 10,8 g de chlorure de di- méthylaminoéthyle et on fait bouillir encore 2 à 3 heures. La solution xyléni- que refroidie est séparée sur le filtre à succion du chlorure de sodium formé, extraite au moyen d'acide chlorhydrique dilué et l'extrait est rendu alcalin.
La base séparée est reprise par de l'éther, séchée et distillée dans le haut vide. Point d'ébullition 200 - 205 C sous 2,5 mm de pressïon. Le maléinate de la base C16H23N2. 2 C4H404 est précipité dans de l'acétone et recristallisé dans un mélange d'éther et de méthanol. Point de fusion 164 - 165 C. Rendements environ 70 % de la théorie .
Exemple 4:
EMI3.8
3-E-Biéthyl-6-chloro-9-p-chlorobonzyl-tétrahydro- * -oarbolino
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La base de Schiff obtenue à partir de p-chloroaniline et p-chloro- benzaldéhyde est réduite au moyen d'amalgame pour former le composé benzylique et ce dernier est nitrosé et le composé nitrosé qui en résulte est réduit sui- vant la méthode préconisée par E. Fischer, Annalen der Chemie 190,174 pour former la p-chlorobenzyl-p-chlorophénylhydrazine (point de fusion du sulfona- te de méthane 201 C, avec décomposition).
36,3 g (0,1 mol) de sulfonate de méthane de N,N-p-chloro-benzyl-
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p-chlorophénylhydrazine et 15 g de chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone sont mis à bouillir dans 250 cc d'alcool saturé préalablement avec du chlorure d' hydrogène. Le précipité formé au bout de 3 heures est essoré à froid et lavé à l'alcool. Il contient, outre le chlorure d'ammonium, le chlorhydrure diffi- cilement soluble de la susdite base. La base s'obtient après décomposition du chlorhydrure avec un alcali et reprise par de l'éther. Point de fusion 123 - 124 C après recristallisation dans la ligroine. Le sulfonate de méthane est précipité dans de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans de l'alcool anhydre.
Point de fusion 195 - 196 C. Rendement : 72 % de la théorie.
Exemple 5 :
EMI4.2
3 étbyl-2- ci --pyrid,.Yl-tétrahvdro- ?--carboline Le composé nitrosé de l'o(-phény1aminopyridine est réduit au moy- en de la poudre de zinc et de l'acide acétique suivant la méthode préconisée par Tschitschibabin, Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 61, 2215 et la
EMI4.3
N,N-a(-pyridylphénylhydrazine est isolée sous la forme de son chlorhydrure.
Point de fusion 183 C.
25,8 g de chlorhydrure de N, N-pyridylphénylhydrazine sont bouil- lis durant 3 heures avec 18 g de chlorhydrure de N-méthylpipéridone dans 200cc d'un acide chlorhydrique alcoolique saturé. On continue à opérer comme décrit à l'exemple 1. Le produit qui en résulte bout à 218 - 230 C sous 2,5 mm Hg.
Rendement : 39 % de la théorie. Après recristallisation dans la ligroîne, on obtient des cristaux faiblement colorés en jaune. Point de fusion 116 - 117 C.
Exemple 6 :
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3-N-4uéthYl-9-n-butyl-tétrahYdro- ô -carbc7.ne 16,4 de NeN-n-butylphénylhYdrazine sont mis à réagir avec 15 g de chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone, en présence d'acide chlorhydrique alcoolique, dans les conditions opératoires décrites aux exemples 1 et 2.
Le produit de réaction bout à 196 - 204 C sous 1,5 mm de pression. Le maléinate recristallisé dans de l'eau présente le point de fusion 148 - 149 C. Rendement : plus de 60 % de la théorie.
Exemple 7 :
EMI4.5
l.2-d5méthYl-9-à5méthYlaminoéthYl-tétrahYdro-P-carbolin La 1-méthyl-tétrahydro-r-carboline préparée par la méthode pré- conisée par Akabori et Saito, Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 63, 2245 est méthylée avec de la formaldéhyde et de l'acide formique pour former
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la 1,2-diméthyl-tétrahydro-fi-carboline. Le produit de réaction présente le point d'ébullition 180 - 190 C sous 1,5 mm Hg. Rendement : 63,5 % de la théo- rie.
Recristallisé dans la ligrolne il fond à 116 C.
EMI4.7
20,0 g (0,1 mol) de 1,2-diméthyltétrahydro-P-carboline sont bouil- lis comme décrit à l'exemple 3, en présence de xylène, avec 4,5 g d'amide de sodium humecté au toluène et, au bout de 1 à 2 heures, mis à réagir avec 10,8g de chlorure de diméthylaminoéthyle. Le mélange de réaction est traité comme décrit à l'exemple 3. Le produit obtenu bout à 205 - 215 G sous 1,5 mm Hg. Ren- dement : 59 % de la théorie. Le sel de l'acide naphtalène-1,5-disulfonique est précipité dans le méthanol et recristallisé dans un mélange dilué d'acétone et de méthanol. Point de fusion : 263 - 265 C.
Exemple 8:
La N.N-benzylphénylhydrazine est condensée avec le -amino-buty-
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racétal suivant la méthode préconisée par Ewins, Journal of the Chemical So-
EMI5.1
ciety 99, 272 pour former la 1-benzyl-tryptamine. Le produit obtenu bout à 194 - 202 C sous 0,2 mm Hg. Le maléinate a le point de fusion 161 - 162 C 40 g de 1-benzyltryptamine sont dissous dans 82 cc d'acide chlorohydrique 2/n et 2,5 litres d'eau. A la solution obtenue sont-ajoutés 60 g d' acétaldéhyde fraîchement préparée. Le mélange est porté graduellement à une douce ébullition (environ 90 - 95 C à l'intérieur), cette température étant maintenue durant une heure et demie.
Après refroidissement, la l-méthyl-9- benzyltétrahydro- ss-carboline est précipitée au moyen de carbonate de potassium et reprise par de l'éther. Le produit obtenu est séché et distillé.
Point d'ébullition 230 - 240 C sous 3 mm Hg. Rendement : 34 % de la théorie .
EMI5.2
La lnéthyl-9 benzyltétrahydro> carboline est méthylée suivant la technique connue avec un mélange de formaldéhyde et d'acide formique. La 1,2-dinéthyl-9-benzyltétrahydro-fi-carboline formée bout à 205 - 215 C sous 0,5 mm Hg. Le picrate recristallisé dans l'acide acétique glacial fond à 197 C.Rendement : 76 % de la théorie .
De manière analogue ont été préparées : la 3-N-méthyl-9-p-chloro-
EMI5.3
benzyl-tétrahydro- )("-carbo1ine, Eb.1 208 - 2l5 C; point de fusion 107 C après recristallisation dans la ligroine; la 3-N-méthyl-6-chloro-9-p-méthoxybenzyl-tétrahydro- t-carboline, Eb.l 5 : 216 - 225 C; le sulfonate de mé- thane fondant à 190 - 191 C.
Exemple 9 :
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3-N-méthYl4-éthylmercaptoéthYl-tétrahYdro- ÉÎ-carboline
On chauffe 1 mol d'aniline avec 1 mol d'éthylchloroéthyl-sul- fure, en agitant. On laisse s'achever la réaction exotherme se manifestant à 110 C. Après refroidissement, le mélange de réaction est -repris par de l'eau, rendu alcalin et extrait au moyen d'éther. L'extrait éthéré est distillé dans le videPoint d'ébullition 138 - 143 C sous 10 mm Hg. Le rendement en éthylmercaptoéthylaniline est de 75 % de la théorie.
L'éthylmercaptoéthylaniline est convertie en N.N-éthyl-mercapto- éthyl-phénylhydrazine comme indiqué aux exemples 4 et 5. Ce composé bout à
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173 - 180 C sous 8 mm Hg. La réaction de la N.N-éthylmercaptoéthy1-phényl- hydrazine avec la N-méthyl-pipériclone-4 et la récupération du produit de réac- tion s'effectuent selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. La 3-N-méthyl 9-éthylmercaptoéthyl tétrahydro- '-carboline bout à 190 - 206 C sous 1 mm Hg et fournit un maléinate fondant à 138 C. Rendement : 70 % environ de la théo- rie .
Exemple 10:
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3 Nn.éthgl 9- -xYrid.yl méthpltétrahydro- 0 -carboline
1 mol d'aniline et 1 mol de pyridine -[alpha]-aldéhyde sont mélangés et le mélange est repris par de l'éhter. La solution éthérée est desséchée avec du carbonate de potasse et distillée. Le produit obtenu bout à 140 C sous 5 mm Hg. Le rendement est presque quantitatif.
170 g de la base de Schiff obtenue sont hydrogénés catalytiquement suivant la technique usuelle au moyen de nickel de Raney. Le rendement est de
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155 g soit 90 % de la théorie. L' -pyridylméthylani1ine qui en résulte bout à 168 - 172 C sous 8 mm Hg.
155 g de ce composé sont dissous dans 750 cc d'acide chlorhydri- que à 10 %,-environ et la solution est additionnée peu à peu d'une solution de 68 g de nitrite de sodium dans 250 cc d'eau. Au bout d'une heure, la solu- tion est rendue alcaline avec de l'ammoniaque et agitée durant 12 heures en- viron. Le composé nitrosé solidifié est filtré, lavé et réduit à l'état brut d'après la méthode préconisée par E. Fischer, Annalen der Chemie 190, page 174 pour former la 1,1-o-pyridylméthyl-phénylhydrazine. Ce composé bout à 165 - 175 C sous 2 à 3 mm de pression. Le rendement est de 75 % environ de la
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théorie.
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Une solution de 40 g d'p( pyridylméthyl phénylhydrazine dans 450cc d'alcool absolu est saturée à froid avec du chlorure d'hydrogène.
Ceci fait, on ajoute 30 g de chlorhydrure de la N-méthyl-4-pipéridone et l'on fait bouil- lir 3 heures sur le bain-marie. Ensuite, on fait de nouveau barboter du chlo- rure d'hydrogène à 0 - 10 C dans le mélange de réaction, jusqu'à saturation.
On filtre et on lave avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. La masse cris- talline séparée par filtration consiste en chlorure d'ammonium et chlorhydru-
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re de la 3-N-méthyl-9-4-pyridylméthyltétrahydro- r -carbo1ine qui est isolée suivant la technique usuelle. Ce composé fond à 239 - 240 C. Le rendement est de 60 % de la théorie.
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PROCESS. FOR THE PRODUCTION OF TETRAHYDR OC ARBOLINE DERIVATIVES.
The production of 3-N-methyl-tetrahydro- [alpha] -carboline (3-methyl-3-aza-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol) of the formula:
EMI1.1
from phenylhydrazine hydrochloride and N-methyl-piperidone - (4) has been described by Cook and Reed in "Journal of the American Chem. Society 1945, page 399".
Authors Boekelheide and Answorth (Journal of the American Chem. Society, vol. 72, page 2132) converted these bases by means of methyl iodide and benzyl chloride to quaternary salts.
On the other hand, the authors Tatsui, "Centralblatt" 1929, II, 668 (Akabori and Saito, vol. 63, 2245) and Spath, Berichte der Deutschen Chem. Ge- sellschaft, vol. 63, 2109 have discovered the possibility of producing tetrahydro- -carbolines of the formula
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by performing the cyclization of tryptamine with acetaldehyde and formaldehyde.
However, it has been found that from the two types of fundamental compounds, derivatives with therapeutic activity are obtained which are substituted at the nitrogen atom in position 9. These are bases of the general formula below. boasts:
EMI2.1
in which R1 denotes a hydrogen atom or a monovalent substituent, such as, for example, -CI, -OCH3, NO2, -N (CH3) 2, -SO2NH2, etc., R2 represents an alkyl, aminoalkyl, aralkyl radical , aryl or a heterocyclic radical. The heterocycle can be linked to the nitrogen atom in position 9 by aliphatic bridge bonds, and contain, like an aryl or aralkyl group, substituents of the type defined by R1.
X and Y denote cyclic methylene or ethylidene groups, Z denote a linear or branched short alkyl group and m and n represent integers.
The present invention relates to a process for producing the compounds defined above. Tetrahydro- [alpha] -carbolines substituted in the 9 position can be prepared by reacting N, N- substituted phenylhydrazines, in alcoholic or aqueous solution made acidic by a mineral acid, with salts of N-alkylpiperidones- ( 4). Tetrahydro-P -carbolines substituted in position 9 are obtained by condensing, according to the method recommended by Tatsui or Spath, tryptamines substituted with the nitrogen of the indole ring and by alkylating the nitrogen atom in position 2 the tetrahydro - - resulting carboline.
Finally, in the two types of fundamental compounds mentioned, we can replace the active hydrogen atom attached to the nitrogen atom in position 9 by metals such as sodium, potassium, lithium or - MgBr, and then reacting them with alkylated, aminoalkylated, arylated or aralkylated halides or other reactive esters of the corresponding alcohols or phenols.
The new compounds possess good anti-histamine activity. Among these new compounds it is especially 3-N-methyl-9-benzyl-tetra-hydro- [alpha] -carboline which is distinguished by a prolonged activity, while 3-N-methyl-tetrahydro- [alpha] -carboline prepared according to the method recommended by
Cook and Reed have no antihistamine activity.
The bases are mostly high vacuum distillable.
They partly have a strong tendency to crystallize and can also be applied in the form of their well crystallized salts.
Example 1: 3-N-methyl-9-benzyl-tetrahydro- [alpha] -carboline
23.4 g (0.1 mol) of N, N-phenylbenzylhydrazine hydrochloride and 15 g (0.1 mol) of 1-methyl-4-piperidone hydrochloride are heated to boiling for
3 hours in 250 cc of cold saturated alcoholic hydrochloric acid. After cooling, the ammonium chloride formed is separated by filtration, the solution is added with water and the alcohol is evaporated off in vacuo. The residue is taken up in water. Part of the new compound sometimes crystallizes as the hydrochloride and can be purified directly by recrystallization from a mixture of alcohol and ether.
The remaining fraction is obtained by exhausting the alkaline solution with ether and by distilling the extract under a very high vacuum, after drying over potassium carbonate and evaporation of the ether. Boiling point 207 - 215 C at 1 mm of
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pressure. The distilled product crystallizes after trituration with petroleum ether. After recrystallization from lignoin, a product is obtained which melts at 88-89 C. The hydrochloride recrystallized from a mixture of ether and alcohol melts at 23 C. Total yield: 69% of theory.
EMI3.1
3-Nnethyl g benzyltetrahydro - arboline can be prepared as follows:
231 g (1 mol) of methylimino-dipropionic acid diethyl ester are introduced into a solution of 23 g of sodium in 400 cc of absolute alcohol. The alcohol is separated from the mixture by vacuum distillation at the end of the distillation by means of heating for 2 to 3 hours at a temperature of 120-130 C at 3 mm. pressure (Prill and Mc Elvain, Journal of the American Chem. Society, vola 55, page 1239). The residue is taken up in a cold mixture of 250 g of concentrated sulfuric acid and 750 cc of water, and heated to the boil (2 to 3 hours) until the evolution of carbon dioxide has ceased. . Allowed to cool and poured into the solution 109 g
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(0.55 mol) of NON-benzylphenylhydrazine and 200 cc of approximately 25% sulfuric acid.
We boil again for 3 hours o 3-N-methyl-9-
EMI3.3
benzy1tetrahydro- t-carboline can be isolated from the reaction mixture: either in the form of sulfate (containing water of crystallization) Fo 120 C by diluting the reaction mixture with water to double its volume and damping cement, either in the form of the salt of naphthalene-1.5-disulfonic acid (F.
28000) by adding an aqueous solution of 95 g of the sodium salt of the acid
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1.5-naphthalene-mdisulfonic acid and neutralization with sodium acetate, or else according to the procedure described in the preceding paragraph. Yield: 80-85% of theory, proportion based on the N.N-benzy1-phenyl-hydrazine used.
Example 2:
EMI3.5
3-N ethYl-9-Dhenyl-tetrahvdrocarboline
18.4 g (0.1 mol) of N, N-diphenylhydrazine are dissolved in 200 cc of anhydrous alcohol. Hydrogen chloride is bubbled cold through the solution until saturation. This being done, 15 g of hydrochloride is added.
EMI3.6
N-methyl-4-piperidone and the reaction mixture is boiled for 3 hours on the water bath. After cooling, the treatment is continued as described in Example 1. The resulting product is preferably isolated in the form of a base. Boiling point 214 - 225 C at 2 mm pressure. After trituration with petroleum ether and recrystallization from ligroin, the product has a melting point of 101.5 - 102.5 C. Yield: 62% of theory.
Example 3:
EMI3.7
3-N-4netbll - 9-dimethMlaminoethyl-tetrahydro- e-carboline 18.6 g (0.1 mol) of 3 Nnethyl-tetrahydro- -carboline are boiled in the presence of xylene with 4.5 g of amide sodium powder moistened with toluene, while stirring. The evolution of ammonia ceases after one to two hours and the sodium compound formed separates out as a white-yellowish precipitate. Then a xylenic solution (about 60 cc) of 10.8 g of dimethylaminoethyl chloride is poured dropwise over the course of half an hour and the mixture is boiled for a further 2 to 3 hours. The cooled xylene solution is separated on the suction filter from the sodium chloride formed, extracted with dilute hydrochloric acid and the extract is made alkaline.
The separated base is taken up in ether, dried and distilled in a high vacuum. Boiling point 200 - 205 C at 2.5 mm pressure. The maleinate of the base C16H23N2. 2 C4H404 is precipitated from acetone and recrystallized from a mixture of ether and methanol. Melting point 164 - 165 C. Yields about 70% of theory.
Example 4:
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3-E-Biethyl-6-chloro-9-p-chlorobonzyl-tetrahydro- * -oarbolino
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The Schiff base obtained from p-chloroaniline and p-chloro-benzaldehyde is reduced by means of amalgam to form the benzyl compound and the latter is nitrosed and the resulting nitrosed compound is reduced according to the method recommended by E. Fischer, Annalen der Chemie 190,174 to form p-chlorobenzyl-p-chlorophenylhydrazine (melting point of methane sulfonate 201 C, with decomposition).
36.3 g (0.1 mol) of N, N-p-chloro-benzyl- methane sulfonate
EMI4.1
p-chlorophenylhydrazine and 15 g of N-methyl-4-piperidone hydrochloride are boiled in 250 cc of alcohol saturated beforehand with hydrogen chloride. The precipitate formed after 3 hours is drained cold and washed with alcohol. It contains, besides ammonium chloride, the difficultly soluble hydrochloride of the aforesaid base. The base is obtained after decomposition of the hydrochloride with an alkali and taken up in ether. Melting point 123 - 124 C after recrystallization from ligroin. The methane sulfonate is precipitated from ethyl acetate and recrystallized from anhydrous alcohol.
Melting point 195 - 196 C. Yield: 72% of theory.
Example 5:
EMI4.2
3-etbyl-ci --pyrid, .Yl-tetrahvdro-? - carboline The nitrose compound of o (-phenylaminopyridine is reduced by means of zinc powder and acetic acid according to the recommended method by Tschitschibabin, Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 61, 2215 and the
EMI4.3
N, N-a (-pyridylphenylhydrazine is isolated in the form of its hydrochloride.
Melting point 183 C.
25.8 g of N, N-pyridylphenylhydrazine hydrochloride are boiled for 3 hours with 18 g of N-methylpiperidone hydrochloride in 200 cc of a saturated alcoholic hydrochloric acid. The operation is continued as described in Example 1. The resulting product boils at 218-230 C under 2.5 mm Hg.
Yield: 39% of theory. After recrystallization from ligroin, crystals slightly colored yellow are obtained. Melting point 116 - 117 C.
Example 6:
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3-N-4uethYl-9-n-butyl-tetrahYdro- ô -carbc7.ne 16.4 of NeN-n-butylphenylhYdrazine are reacted with 15 g of N-methyl-4-piperidone hydrochloride, in the presence of ' alcoholic hydrochloric acid, under the operating conditions described in Examples 1 and 2.
The reaction product boils at 196-204 C under 1.5 mm pressure. Maleinate recrystallized from water has a melting point of 148 - 149 C. Yield: more than 60% of theory.
Example 7:
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1,2-d5methYl-9-to5methYlaminoethYl-tetrahYdro-P-carbolin 1-methyl-tetrahydro-r-carboline prepared by the method recommended by Akabori and Saito, Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 63, 2245 is methylated with formaldehyde and formic acid to form
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1,2-dimethyl-tetrahydro-fi-carboline. The reaction product has a boiling point of 180-190 ° C at 1.5 mm Hg. Yield: 63.5% of theory.
Recrystallized in ligrol, it melts at 116 C.
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20.0 g (0.1 mol) of 1,2-dimethyltetrahydro-P-carboline are boiled as described in Example 3, in the presence of xylene, with 4.5 g of sodium amide moistened with toluene and, after 1 to 2 hours, reacted with 10.8 g of dimethylaminoethyl chloride. The reaction mixture is worked up as described in Example 3. The product obtained boils at 205-215 G under 1.5 mm Hg. Yield: 59% of theory. The salt of naphthalene-1,5-disulfonic acid is precipitated from methanol and recrystallized from a dilute mixture of acetone and methanol. Melting point: 263 - 265 C.
Example 8:
N.N-benzylphenylhydrazine is condensed with -amino-buty-
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racetal according to the method recommended by Ewins, Journal of the Chemical So-
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ciety 99, 272 to form 1-benzyl-tryptamine. The product obtained boils at 194 - 202 C under 0.2 mm Hg. The maleinate has a melting point of 161 - 162 C 40 g of 1-benzyltryptamine are dissolved in 82 cc of 2 / n hydrochloric acid and 2.5 liters of water. 60 g of freshly prepared acetaldehyde are added to the solution obtained. The mixture is gradually brought to a gentle boil (around 90 - 95 C inside), this temperature being maintained for an hour and a half.
After cooling, the 1-methyl-9-benzyltetrahydro-ss-carboline is precipitated by means of potassium carbonate and taken up in ether. The product obtained is dried and distilled.
Boiling point 230 - 240 C at 3 mm Hg. Yield: 34% of theory.
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The 9-lnethylbenzyltetrahydro> carboline is methylated according to the known technique with a mixture of formaldehyde and formic acid. The 1,2-dinethyl-9-benzyltetrahydro-fi-carboline formed boils at 205-215 C under 0.5 mm Hg. The picrate recrystallized from glacial acetic acid melts at 197 C. Yield: 76% of theory.
Analogously were prepared: 3-N-methyl-9-p-chloro-
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benzyl-tetrahydro-) ("- carbo1ine, Eb.1 208 - 2l5 C; melting point 107 C after recrystallization from ligroin; 3-N-methyl-6-chloro-9-p-methoxybenzyl-tetrahydro- t- carboline, Eb.l 5: 216 - 225 C; methane sulfonate, melting at 190 - 191 C.
Example 9:
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3-N-methYl4-ethylmercaptoethYl-tetrahYdro- EÎ-carboline
1 mol of aniline is heated with 1 mol of ethylchloroethyl sulphide, with stirring. The exothermic reaction, which occurs at 110 ° C., is left to complete. After cooling, the reaction mixture is taken up in water, made alkaline and extracted with ether. The ethereal extract is distilled off in a vacuum. Boiling point 138 - 143 C at 10 mm Hg. The yield of ethylmercaptoethylaniline is 75% of theory.
Ethylmercaptoethylaniline is converted to N.N-ethyl-mercaptoethyl-phenylhydrazine as indicated in Examples 4 and 5. This compound boils
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173 - 180 C at 8 mm Hg. The reaction of NN-ethylmercaptoethyl-phenyl-hydrazine with N-methyl-pipericlone-4 and the recovery of the reaction product is carried out according to the procedure described in Example 2. 3-N-methyl 9-ethylmercaptoethyl tetrahydro- '-carboline boils at 190-206 C under 1 mm Hg and gives a maleinate melting at 138 C. Yield: about 70% of theory.
Example 10:
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3 Nn.ethgl 9- -xYrid.yl methpltetrahydro- 0 -carboline
1 mol of aniline and 1 mol of pyridine - [alpha] -aldehyde are mixed and the mixture is taken up in ether. The ethereal solution is dried with potassium carbonate and distilled. The product obtained boils at 140 ° C. under 5 mm Hg. The yield is almost quantitative.
170 g of the Schiff base obtained are catalytically hydrogenated according to the usual technique using Raney nickel. The yield is
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155 g or 90% of theory. The resulting -pyridylmethylaniline boils at 168 - 172 C under 8 mm Hg.
155 g of this compound are dissolved in 750 cc of 10% hydrochloric acid, - approximately and the solution is gradually added to a solution of 68 g of sodium nitrite in 250 cc of water. After one hour the solution is made alkaline with ammonia and stirred for about 12 hours. The solidified nitrose compound is filtered, washed and reduced to the crude state according to the method recommended by E. Fischer, Annalen der Chemie 190, page 174 to form 1,1-o-pyridylmethyl-phenylhydrazine. This compound boils at 165 - 175 C under 2-3 mm of pressure. The yield is approximately 75% of the
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theory.
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A solution of 40 g of p (pyridylmethyl phenylhydrazine in 450cc of absolute alcohol is cold saturated with hydrogen chloride.
This being done, 30 g of N-methyl-4-piperidone hydrochloride is added and the mixture is boiled for 3 hours on the water bath. Hydrogen chloride at 0-10 C is then bubbled through the reaction mixture again, until saturation.
It is filtered and washed with alcoholic hydrochloric acid. The crystalline mass separated by filtration consists of ammonium chloride and hydrochloride.
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re 3-N-methyl-9-4-pyridylmethyltetrahydro- r -carbo1ine which is isolated according to the usual technique. This compound melts at 239-240 C. The yield is 60% of theory.