BE510551A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE. POUR LA PRODUCTION DE DERIVES DES TETRAHYDR OC ARBOLINES. 



   La production de   3-N-méthyl-tétrahydro-[alpha]-carboline   (3-méthyl- 3-aza-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol) de la formule : 
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 à partir de chlorhydrure de phénylhydrazine et N-méthyl-pipéridone -(4) a été décrite par Cook et Reed dans "Journal of the American Chem. Society 1945, page 399". 



   Les auteurs Boekelheide et Answorth (Journal of the American Chem. Society, vol. 72, page 2132) ont transformé ces bases au moyen d'io- dure de méthyle et de chlorure de benzyle en sels quaternaires.' 
D'autre part, les auteurs Tatsui, "Centralblatt" 1929, II, 668 (Akabori et Saito, vol. 63, 2245) et Spath, Berichte der Deutschen Chem. Ge- sellschaft, vol. 63, 2109 ont découvert la possibilité de produire des   tétra-     hydro- -carbolines   de la formule 
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 en effectuant la cyclisation de la tryptamine avec de l'acétaldéhyde et de la formaldéhyde. 



   Or, on a trouvé qu'on obtient à partir des deux types de composés fondamentaux des dérivés à activité thérapeutique qui sont substitués à l'a- tome d'azote en position 9. Il s'agit de bases de la formule générale sui- vante : 
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   dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un substituant monovalent, tel par exemple que -CI, -OCH3, N02, -N(CH3)2, -SO2NH2, etc., R2 représen-   te un radical alcoyle, aminoalcoyle, aralcoyle, aryle ou un radical hétérocy- clique. L'hétérocycle peut être relié à l'atome d'azote en position 9 par des liaisons pontales aliphatiques, et comporter, tout comme un groupe aryle ou   aralcoyle,   des substituants du genre défini par R1.

   X et Y signifient des groupes méthylène ou éthylidène cycliques, Z désigne un groupe alcoyle court linéaire ou ramifié et m et n représentent des nombres entiers. 



   La présente invention est relative à un procédé de production des composés ci-dessus définis. Des   tétrahydro-[alpha]-carbolines   substituées dans la position 9 peuvent être préparées en faisant réagir des phénylhydrazines N,N- substituées, en solution alcoolique ou aqueuse rendue acide par un acide miné- ral, avec des sels des   N-alcoylpipéridones-(4).   On obtient des tétrahydro-P -carbolines substituées dans la position 9 en condensant, suivant la méthode préconisée par Tatsui ou Spath, des tryptamines substituées à l'azote du noyau indolique et en alcoylant à l'atome d'azote en position 2 la   tétrahydro- -   carboline qui en résulte. 



   Finalement, on peut, dans les deux types de composés fondamentaux cités, remplacer l'atome d'hydrogène actif attaché à l'atome d'azote en po- sition 9 par des métaux tels que le sodium, le potassium, le lithium ou -MgBr, et puis les faire réagir avec des halogénures   alcoylés,   aminoalcoylés, arylés ou aralcoylés ou d'autres esters réactifs des alcools ou phénols correspondants. 



   Les nouveaux composés possèdent une bonne activité anti-histamini- que. Parmi ces nouveaux composés c'est surtout la 3-N-méthyl-9-benzyl-tétra-   hydro-[alpha]-carboline   qui se distingue par une activité prolongée, alors que la   3-N-méthyl-tétrahydro-[alpha]-carboline   préparée suivant la méthode préconisée par 
Cook et Reed ne possède aucune activité anti-histaminique. 



   Les bases sont en majeure partie distillables dans le haut vide. 



   Elles ont en partie une forte tendance à se cristalliser et peuvent également être appliquées sous la forme de leurs sels bien cristallisés. 



   Exemple 1 :   3-N-méthyl-9-benzyl-tétrahydro-[alpha]-carboline   
23,4 g (0,1 mol) de chlorhydrure de N,N-phénylbenzylhydrazine et 15 g (0,1 mol) de chlorhydrure de   1-méthy-4-pipéridone   sont chauffés à l'ébullition durant 
3 heures dans 250 ce d'acide chlorhydrique alcoolique saturé à froid. Après refroidissement, le chlorure d'ammonium formé est séparé par filtration, la solution est additionnée d'eau et l'alcool est évaporé dans le vide. Le ré- sidu est repris par de l'eau. Une partie du nouveau composé cristallise quel- quefois sous la forme de chlorhydrure et peut être purifiée directement par recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther.

   La fraction restante s'obtient en épuisant à l'éther la solution rendue alcaline et en distillant l'extrait sous un vide très poussé, après séchage sur du carbonate de potas- sium et évaporation de   l'éther.   Point d'ébullition 207 - 215 C sous 1 mm de 

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 pression. Le produit distillé cristallise après trituration avec de l'éther de pétrole. Après recristallisation dans la lignoine, on obtient un produit fondant à 88 - 89 C. Le chlorhydrure recristallisé dans un mélange d'éther et d'alcool fond à 23 C. Rendement total : 69 % de la théorie. 
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  La 3-Nnéthyl g benzyltétrahydro--arboline peut être préparée de la façon suivante : 
231 g (1 mol) d'ester diéthylique de l'acide méthylimino-dipro- pionique sont introduits dans une solution de 23 g de sodium dans 400 ce d'al- cool absolu. L'alcool est séparé du mélange par distillation sous videvers la fin de la distillation au moyen d'un chauffage de 2 à 3 heures à une tem- pérature de 120 - 130 C sous 3 mm. de pression (Prill et Mc Elvain, Journal of the American Chem. Society, vola 55, page 1239). Le résidu est repris par un mélange froid de 250 g d'acide sulfurique concentré et 750 cc d'eau, et chauf- fé à l'ébullition (2 à 3 heures) jusqu'à ce que le dégagement de dioxyde de carbone ait cessé. On laisse refroidir et on verse dans la solution 109 g 
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 (0,55 mol) de NON-benzylphénylhydrazine et 200 ce d'un acide sulfurique à 25 % environ.

   On fait de nouveau bouillir durant 3 heureso La   3-N-méthyl-9-   
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 benzy1tétrahydro- t-carboline peut être isolée du mélange de réaction : soit sous la forme de sulfate (contenant de l'eau de cristallisation) Fo   120 C   par dilution du mélange de réaction avec de l'eau au double de son volume et amor- çage, soit sous la forme du sel de l'acide naphtalène-1.5-disulfonique (F. 



    28000)   par addition d'une solution aqueuse de 95 g du sel sodique de l'acide 
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 naphtalène-1.5-mdisulfonique et neutralisation avec de l'acétate de sodium, ou bien suivant le mode opératoire décrit au paragraphe précédant. Rendement: 80 - 85 % de la théorie, proportion rapportée à la N.N-benzy1-phényl-hydrazi- ne mise en oeuvre. 



   Exemple 2 : 
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 3-N éthYl-9-Dhényl-tétrahvdrocarboline 
18,4 g (0,1 mol) de   N,N-diphénylhydrazine   sont dissous dans 200 cc d'alcool anhydre. On fait barboter à froid du chlorure d'hydrogène dans la solution jusqu'à saturation. Ceci fait, on ajoute 15 g de chlorhydrure de 
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 Nméthyl-4-pipéridone et on fait bouillir le mélange de réaction durant 3 heures sur le bain-marie. Après refroidissement, on poursuit le traitement comme décrit à l'exemple 1. Le produit qui en résulte est de préférence iso- lé sous forme d'une base. Point d'ébullition 214 - 225 C sous 2 mm de pres- sion. Après trituration avec de l'éther de pétrole et recristallisation dans la   ligroine,  le produit a le point de fusion 101,5 -   102,5 C .   Rendement : 62 % de la théorie. 



   Exemple 3: 
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 3-N-4nétbll--9-diméthMlaminoéthyl-tétrahvclro- e-carboline 18,6 g (0,1 mol) de 3 Nnéthyl-tétrahydro- -carboline sont bouil- lis en présence de xylène avec 4,5 g d'amide de sodium pulvérulent humecté au toluène, en agitant. Le dégagement d'ammoniaque cesse après une à deux heures et le composé sodique formé se sépare sous la forme d'un précipité blanc- jaunâtre. Ensuite on fait couler, goutte à goutte, dans l'espace d'une de- mi-heure une solution xylénique (environ 60 ce) de 10,8 g de chlorure de di- méthylaminoéthyle et on fait bouillir encore 2 à 3 heures. La solution   xyléni-   que refroidie est séparée sur le filtre à succion du chlorure de sodium formé, extraite au moyen d'acide chlorhydrique dilué et l'extrait est rendu alcalin. 



  La base séparée est reprise par de l'éther, séchée et distillée dans le haut vide. Point d'ébullition 200 - 205 C sous 2,5 mm de   pressïon.   Le maléinate de la base C16H23N2. 2   C4H404   est précipité dans de l'acétone et recristallisé dans un mélange d'éther et de méthanol. Point de fusion 164 -   165 C.   Rendements environ 70 % de la théorie . 



   Exemple 4: 
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 3-E-Biéthyl-6-chloro-9-p-chlorobonzyl-tétrahydro- * -oarbolino 

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La base de Schiff obtenue à partir de p-chloroaniline et p-chloro- benzaldéhyde est réduite au moyen d'amalgame pour former le composé benzylique et ce dernier est nitrosé et le composé nitrosé qui en résulte est réduit sui- vant la méthode préconisée par E. Fischer, Annalen der Chemie 190,174 pour former la p-chlorobenzyl-p-chlorophénylhydrazine (point de fusion du sulfona- te de méthane 201 C, avec décomposition). 



   36,3 g (0,1 mol) de sulfonate de méthane de N,N-p-chloro-benzyl- 
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 p-chlorophénylhydrazine et 15 g de chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone sont mis à bouillir dans 250 cc d'alcool saturé préalablement avec du chlorure d' hydrogène. Le précipité formé au bout de 3 heures est essoré à froid et lavé à l'alcool. Il contient, outre le chlorure d'ammonium, le chlorhydrure diffi- cilement soluble de la susdite base. La base s'obtient après décomposition du chlorhydrure avec un alcali et reprise par de l'éther. Point de fusion 123 - 124 C après recristallisation dans la ligroine. Le sulfonate de méthane est précipité dans de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans de l'alcool anhydre. 



  Point de fusion 195 -   196 C.   Rendement : 72 % de la théorie. 



   Exemple 5 : 
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 3 étbyl-2- ci --pyrid,.Yl-tétrahvdro- ?--carboline Le composé nitrosé de l'o(-phény1aminopyridine est réduit au moy- en de la poudre de zinc et de l'acide acétique suivant la méthode préconisée par Tschitschibabin, Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 61, 2215 et la 
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 N,N-a(-pyridylphénylhydrazine est isolée sous la forme de son chlorhydrure. 



  Point de fusion 183 C. 



   25,8 g de chlorhydrure de N, N-pyridylphénylhydrazine sont bouil- lis durant 3 heures avec 18 g de chlorhydrure de   N-méthylpipéridone   dans   200cc   d'un acide chlorhydrique alcoolique saturé. On continue à opérer comme décrit à l'exemple 1. Le produit qui en résulte bout à 218 - 230 C sous 2,5 mm Hg. 



  Rendement : 39 % de la théorie. Après recristallisation dans la   ligroîne,   on obtient des cristaux faiblement colorés en jaune. Point de fusion 116 -   117 C.   



   Exemple 6 : 
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 3-N-4uéthYl-9-n-butyl-tétrahYdro- ô -carbc7.ne 16,4 de NeN-n-butylphénylhYdrazine sont mis à réagir avec 15 g de chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone, en présence d'acide chlorhydrique alcoolique, dans les conditions opératoires décrites aux exemples 1 et 2. 



  Le produit de réaction bout à 196 -   204 C   sous 1,5 mm de pression. Le maléinate recristallisé dans de l'eau présente le point de fusion   148 -   149 C. Rendement : plus de 60 % de la théorie. 



   Exemple 7 : 
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 l.2-d5méthYl-9-à5méthYlaminoéthYl-tétrahYdro-P-carbolin  La 1-méthyl-tétrahydro-r-carboline préparée par la méthode pré- conisée par Akabori et Saito, Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 63,   2245   est méthylée avec de la formaldéhyde et de l'acide formique pour former 
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 la 1,2-diméthyl-tétrahydro-fi-carboline. Le produit de réaction présente le point d'ébullition 180 - 190 C sous 1,5 mm Hg. Rendement :   63,5 %   de la théo- rie.

   Recristallisé dans la   ligrolne   il fond à 116 C. 
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 20,0 g (0,1 mol) de 1,2-diméthyltétrahydro-P-carboline sont bouil- lis comme décrit à l'exemple 3, en présence de xylène, avec 4,5 g d'amide de sodium humecté au toluène et, au bout de 1 à 2 heures, mis à réagir avec 10,8g de chlorure de   diméthylaminoéthyle.   Le mélange de réaction est traité comme décrit à l'exemple 3. Le produit obtenu bout à 205 - 215 G sous 1,5 mm Hg. Ren- dement : 59 % de la théorie. Le sel de l'acide   naphtalène-1,5-disulfonique   est précipité dans le méthanol et recristallisé dans un mélange dilué d'acétone et de méthanol. Point de fusion : 263 -   265 C.   



   Exemple 8: 
La   N.N-benzylphénylhydrazine   est condensée avec le    -amino-buty-   

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 racétal suivant la méthode préconisée par Ewins, Journal of the Chemical So- 
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 ciety 99, 272 pour former la 1-benzyl-tryptamine. Le produit obtenu bout à 194 - 202 C sous 0,2 mm Hg. Le maléinate a le point de fusion 161 - 162 C   40   g de 1-benzyltryptamine sont dissous dans 82 cc d'acide chlorohydrique 2/n et 2,5 litres d'eau. A la solution obtenue sont-ajoutés 60 g d' acétaldéhyde fraîchement préparée. Le mélange est porté graduellement à une douce ébullition (environ 90 - 95 C à l'intérieur), cette température étant maintenue durant une heure et demie.

   Après refroidissement, la   l-méthyl-9-   benzyltétrahydro- ss-carboline est précipitée au moyen de carbonate de potassium et reprise par de l'éther. Le produit obtenu est séché et distillé. 



  Point d'ébullition 230 - 240 C sous 3 mm Hg. Rendement : 34 % de la théorie . 
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  La lnéthyl-9 benzyltétrahydro> carboline est méthylée suivant la technique connue avec un mélange de formaldéhyde et d'acide formique. La 1,2-dinéthyl-9-benzyltétrahydro-fi-carboline formée bout à 205 - 215 C sous 0,5 mm Hg. Le picrate recristallisé dans l'acide acétique glacial fond à 197 C.Rendement : 76 % de la théorie . 



   De manière analogue ont été préparées : la   3-N-méthyl-9-p-chloro-   
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 benzyl-tétrahydro- )("-carbo1ine, Eb.1 208 - 2l5 C; point de fusion 107 C après recristallisation dans la ligroine; la 3-N-méthyl-6-chloro-9-p-méthoxybenzyl-tétrahydro- t-carboline, Eb.l 5 : 216 - 225 C; le sulfonate de mé- thane fondant à 190 - 191 C. 



   Exemple 9 : 
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 3-N-méthYl4-éthylmercaptoéthYl-tétrahYdro- ÉÎ-carboline 
On chauffe 1 mol d'aniline avec 1 mol   d'éthylchloroéthyl-sul-   fure, en agitant. On laisse s'achever la réaction exotherme se manifestant à 110 C. Après refroidissement, le mélange de réaction est -repris par de l'eau, rendu alcalin et extrait au moyen d'éther. L'extrait éthéré est distillé dans le videPoint d'ébullition 138 - 143 C sous 10 mm Hg. Le rendement en éthylmercaptoéthylaniline est de 75 % de la théorie. 



   L'éthylmercaptoéthylaniline est convertie en   N.N-éthyl-mercapto-   éthyl-phénylhydrazine comme indiqué aux exemples 4 et 5. Ce composé bout à 
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 173 - 180 C sous 8 mm Hg. La réaction de la N.N-éthylmercaptoéthy1-phényl- hydrazine avec la N-méthyl-pipériclone-4 et la récupération du produit de réac- tion s'effectuent selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. La 3-N-méthyl 9-éthylmercaptoéthyl tétrahydro- '-carboline bout à 190 - 206 C sous 1 mm Hg et fournit un maléinate fondant à 138 C. Rendement : 70 % environ de la théo-   rie .    



   Exemple 10: 
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 3 Nn.éthgl 9- -xYrid.yl méthpltétrahydro- 0 -carboline 
1 mol d'aniline et 1 mol de pyridine   -[alpha]-aldéhyde   sont mélangés et le mélange est repris par de l'éhter. La solution éthérée est desséchée avec du carbonate de potasse et distillée. Le produit obtenu bout à   140 C   sous 5 mm   Hg.   Le rendement est presque quantitatif. 



   170 g de la base de Schiff obtenue sont hydrogénés catalytiquement suivant la technique usuelle au moyen de nickel de Raney. Le rendement est de 
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 155 g soit 90 % de la théorie. L' -pyridylméthylani1ine qui en résulte bout à 168 - 172 C sous 8 mm Hg. 



   155 g de ce composé sont dissous dans 750 cc d'acide chlorhydri- que à 10   %,-environ   et la solution est additionnée peu à peu d'une solution de 68 g de nitrite de sodium dans 250 cc d'eau. Au bout d'une heure, la solu- tion est rendue alcaline avec de l'ammoniaque et agitée durant 12 heures en- viron. Le composé nitrosé solidifié est filtré, lavé et réduit à l'état brut d'après la méthode préconisée par E. Fischer, Annalen der Chemie 190, page 174 pour former la   1,1-o-pyridylméthyl-phénylhydrazine.   Ce composé bout à 165 - 175 C sous 2 à 3 mm de pression. Le rendement est de 75 % environ de la 

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 théorie. 
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 Une solution de 40 g d'p( pyridylméthyl phénylhydrazine dans 450cc d'alcool absolu est saturée à froid avec du chlorure d'hydrogène.

   Ceci fait, on ajoute 30 g de chlorhydrure de la   N-méthyl-4-pipéridone   et l'on fait bouil- lir 3 heures sur le bain-marie. Ensuite, on fait de nouveau barboter du chlo- rure d'hydrogène à 0 - 10 C dans le mélange de réaction, jusqu'à saturation. 



  On filtre et on lave avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. La masse cris- talline séparée par filtration consiste en chlorure d'ammonium et chlorhydru- 
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 re de la 3-N-méthyl-9-4-pyridylméthyltétrahydro- r -carbo1ine qui est isolée suivant la technique usuelle. Ce composé fond à 239 -   240 C.   Le rendement est de 60 % de la théorie.

Claims (1)

1. RESUME: La présente invention a pour objet : Procédé de production de dérivés des tétrahydrocarbolines, caractérisé par le fait que : a) on fait réagir des phénylhydrazines N,N-substituées, en so- lution alcoolique.ou aqueuse rendue acide par un acide minéral, avec des sels des N-alcoylpipéridones-(4),, ou b) on condense des tryptamines substituées à l'azote du noyau in- dolique avec des aldéhydes aliphatiques, avec cyclisation, ou EMI6.3 c) on fait réagir des composés d'alcalis des tétrahydro- -ou - -carbolines avec des halogénures alcoyles, amino-alcoylés, arylés, aralcoy- lés ou d'autres esters réactifs des alcools ou phénols correspondants.