BE537647A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PERFECTIONNEMENTS AUX 2-AMINO-5-PHENYLPYRIMIDINES ET A LEUR PREPARATION. 



  Lettre rectificative -jointepour   valoir'comme   de   droit à la date du 30/6/1955. 



   'Exemple 4, à   la,,page   2, lire 
 EMI1.1 
 "2<4-diamino-6-méthyla!nino-5-p-ohlorophénylpyrimidinet On chauffe 9,5 g de ce composé diaminochloro à 150  pendant 16 heures aveo de la méthyl- amine dans 85 cm3 d'alcool à 30%. Le produit est séparé par évaporation du solvant et recristallisé de méthanol aqueux; il fond à   208-9 "   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
La présente invention a pour but de procurer un procédé de pré- paration d'une série de   2-amino-5-phénylpyrimidines.   Ces composés sont des intermédiaires dans la synthèse de substances médicinales et sont utiles par leurs propriétés inhibitives à l'égard des microorganismes et d'autres cellules parasites. 



   Les composés possédant les propriétés inattendues mertionnées ci- dessus sont ceux qui correspondent à la formule 
 EMI2.1 
 où X et Y sont choisis dans la classe formée par le groupe amino, les grou- pes alkylamino primaires et secondaires inférieurs et les groupes amino se- condaires monocycliques et W et Z sont choisis dans la classe formée par l'hydrogène, les halogènes et le groupe nitro. 



   Un procédé approprié de préparation des compositions désirées est le suivant On condense de la guanidine avec un ester phényl-malonique pour 
 EMI2.2 
 obtenir l'intermédiaire 2-amino-46-dihydrorrimidine 1 
 EMI2.3 
 où W et Z sont pris dans le même sens que plus haut et on transforme ce com- posé par traitement par du chlorure de phosphoryle en dérivé   2-amino-4,6-   dichloro (II)o Ce dernier réagit avec des amines dans des conditions spé- cifiées en donnant des dérivés 4,6-diamino substitués de façon appropriée comme décrit plus loin. 



   L'invention sera décrite avec référence aux exemples qui suivent où toutes les températures sont données en degrés centigrades, EXEMPLE 1. 
 EMI2.4 
 



  2-amino-°,6-dihydroxy-5-p-chlorophënylprimidine s 
On dissout 9,5 g de chlorhydrate de guanidine dans l'alcool et on traite par de l'éthoxyde de sodium (provenant de 4,6 g (deux équivalents) de sodium dans 50 cm3 d'alcool éthylique),   On   ajoute à la solution 26,7 g 
 EMI2.5 
 (1 mole) d'éthyl-p-chlorophénylmalonate et on chauffe le mélange à reflux jusqu'au lendemain. On verse ensuite le mélange de réaction dans l'eau et 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 on l'acidifie à l'acide acétique. La pyrimidine est recueillie, lavée soigneusement à l'eau et séchée. Un échantillon est purifié par précipita- tion de l'hydroxyde de sodium dilué bouillant avec de l'acide acétique. 



  Il forme des aiguilles fondant au-dessus de 320 . 



  EXEMPLE 2. 
 EMI3.1 
 



  2, q-diam.na-6-chloro-5-p-ch3orophénylpyrimid.x3e : 
3 On chauffe à reflux 15 g du composé   dihydroxy   ci-dessus avec 150 cm d'oxychlorure de phosphore pendant 3 heures. L'oxychlorure de phosphore est éliminé dans le vide et le résidu est-dissous dans le chloro- forme. La solution de chloroforme est agitée avec de la glace, rendue al- caline par une solution d'hydroxyde d'ammonium et après une heure la cou- che de chloroforme est séparée. L'évaporation de cette solution donne un 
 EMI3.2 
 résidu de 46-dichloro-2-amino-5-.Z3-c3xlorophénylprrimidne.

   Cette matière est chauffée à 110-120  jusqu'au lendemain avec 150 cm d'ammoniaque en so- lution éthanolique saturée, l'alcool et l'ammoniaque sont évaporés et le résidu est lavé soigneusement à l'éther et à   l'eau.   Après recristallisa- tion de l'éthanol, il forme des plaquettes fondant à 260 . 



    EXEMPLE   3. 
 EMI3.3 
 



  2,4,6-triamino->p-ch1orophénylpyTimidine t 
On chauffe 3 g du composé diamino-chloro ci-dessus avec de l'am- moniaque en solution alcoolique saturée (100 cm ) à 150  dans une bombe fer- mée hermétiquement pendant 16 heures. Après évaporation de l'éthanol et de l'excès d'ammoniaque, le produit est cristallisé de l'éthanol et donne des prismes incolores, fondant à 274 . 



  EXEMPLE 4. 
 EMI3.4 
 



  2,4-diamino-6-méthylamino->p-ahlorophénylpyrimidine   Lorsque le composé diamino-chloro (9,5 g) ci-dessus est chauffé à 150  pendant 16 heures avec de la méthylamine dans de l'alcool (85 cm3,   30%) contenant une goutte d'acide chlorhydrique concentré, le produit (4,2 g) après recristallisation d'alcool méthylique aqueux fond à 208-209 . 



  EXEMPLE 5. 
 EMI3.5 
 



  -diamino-6-diméthYlamino-5-p-cb1br.ophéDylpyrimidine e 
En chauffant le composé diamino-chloro (2,7 g) à 150  pendant 16 heures avec   50 cm 3   de diméthylamine à 30% dans de l'alcool, le produit obtenu par recristallisation d'alcool méthylique aqueux forme des aiguilles fondant à 211 . 



  EXEMPLE 6. 
 EMI3.6 
 



  2, 4-diamino-5-éthylamino-5-p-ehlorophêrrlprimidine 
On prépare ce composé comme dans l'exemple 4 en remplaçant la méthylamine par de   l'éthylamine.   Recristallisé d'éthanol et d'eau, il fond à 175 . 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  EXEMPLE 7. 
 EMI4.1 
 



  2.-amino-4-isoprop.vlamino-6-ohloro-5-p-chlorol2hénylpyrimidînet On chauffe à reflux 15 g de 2-amino-4)6-dihydroxy-5-.B-chlorophé- nylpyrimidine avec du chlorure de phosphoryle comme indiqué pour la 2,4- diamino-5-chloro-5-L-chlorophénylpyrimidine et on chauffe le composé ohloro brut avec de l'isopropylamine   (25%   dans l'éthanol) pendant 16 heures à 125 . 



  On évapore le contenu de la bombe et on reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et on le précipite par de l'hydroxyde d'ammonium au pH 90 Après une recristallisation de l'éthanol à 53%, on obtient des ai- guilles incolores fondant à 157-158 . 



  EXEMPLE 8. 
 EMI4.2 
 



  2,4 diamino-6-n-propylamino-5--chlorophênylpyrimidine 
Ce composé est préparé par réaction de la 6-chloro-5-p-chloro- phényl-2,4-diaminopyrimidine avec une solution alcoolique de propylamine comme dans l'exemple 4 ci-dessus. Recristallisé de l'éthanol à 60%, il fond à 159 . 



  EXEMPLE 9. 
 EMI4.3 
 



  2,4-diamino-6-pyrrolidino-5-p-chlorophénylpyrimidine 
On chauffe 5 g du composé   chloro-diamino   de l'exemple 2 avec 5 g de pyrrolidine dans   50 cm 3   d'alcool à 160  pendant toute une nuit. Le produit est traité de la façon habituelle. Il recristallise du méthanol aqueux en aiguilles incolores et fond à 201 . 



  EXEMPLE 10. 
 EMI4.4 
 



  2,4-diamino-6-moroholino-srp-chlorophénylpyrimidine 
Ce composé est préparé exactement comme dans l'exemple 9. Le produit cristallise du méthanol en longues aiguilles soyeuses, point de fu- sion 218 . 



  EXEMPLE 11. 
 EMI4.5 
 



  2,4-diamîno-6-2ipéridino-5-p-chlorophénylpyrimidines 
Le composé est préparé comme dans l'exemple 9. Il forme des ai- guilles, point de fusion   181-182 .   



  EXEMPLE 12. 
 EMI4.6 
 2-amino-4-mêthylamino-6-chloro-5-p-chlorophénylpyrimid.ne 
On chauffe 3 g du composé   2-amino-4,6-diohloro   dans une bombe hermétiquement fermée avec de la méthylamine alcoolique (150 cm2, 30%) à 125  pendant toute une nuit. Le produit est traité comme dans l'exemple 2 et après recristallisation d'éthanol et d'eau fond à 228-230 . 



  EXEMPLE 13. 
 EMI4.7 
 



  2-amino-4, 6-bis-méthlamino-5-t-chloxophén,ylprimid3.ne 
On chauffe 3 g de   2-amino-4,6-diohloro-5-p-chlorophénylpyrimidi-   ne avec 30 cm3 de méthylamine alcoolique saturée à 150 . Après recristalli- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 sation de l'éthanol et d'eau, il forme des plaquettes fondant à 220 . 



  EXEMPLE 14. 
 EMI5.1 
 2-amino-4-méthylamino-6-diméthylammo->p-chlorophénylpyrimidme. 



   On prépare ce composé à partir du produit de l'exemple 12 par traitement par 40 parties de diméthylamine alcoolique à 125-130  pendant 16 heures. Après recristallisation de l'eau, il fond à 127 . 



  EXEMPLE 15. 
 EMI5.2 
 



  2-amino-4-mé thylaminyrro Iidine-5-.p-chlarophênyltayrimidine 
On prépare ce composé suivant les indications de l'exemple 14 en utilisant de la pyrrolidine au lieu de diméthylamine. 



  EXEMPLE 16. 
 EMI5.3 
 



  2-amino-4.6-dihydroa 5-(3',4'-dichloraphény3,)pyrimidine :   On   prépare ce composé comme le composé p-chlorophényle décrit dans l'exemple 1, à partir de guanidine et d'ester 3,4-dichlorophénylmalo- nique. Après purification par précipitation de NaOH dilué chaud avec de l'acide acétique, il fond à 258 . 



  EXEMPLE 17. 
 EMI5.4 
 



  2,4-diamino-6-chioro-5r(3',4'-diahiorophényi)pyJtimiàine 
On chlore et on amine le composé hydroxy par de l'ammoniaque com- me dans l'exemple 2 dans l'éthanol à 125 . Après recristallisation d'étha- nol aqueux, le produit fond à 278 . 



  EXEMPLE 18. 
 EMI5.5 
 



  2,4-diamino-6-méihlamino-5-(3,4-dichlorophênyl)primidine 
On chauffe le composé   diamino-chloro   ci-dessus dans une bombe à 150  pendant 16 heures avec de la méthylamine en solution éthanolique. 



  Après cristallisation de méthanol aqueux le produit fond à 250 . 



  EXEMPLE 19. 
 EMI5.6 
 



  2,4,6-triamino,5-(3' 4'-diohlorohénYl)yrimidine: On chlore comme indiqué plus haut 20 g de 2-amino-4,6-dihydroxy- 
 EMI5.7 
 5-(3'4'-dichloraphénl)primid.a.e et on chauffe à 1500 avec 200 cm d'am- moniaque en solution alcoolique (saturée à 0 ). Le contenu de la bombe est évaporé jusqu'à siccité au bain de   vapeut   et repris par de l'acide acétique dilué chaude Le précipité formé par addition d'hydroxyde de sodium 17 N au pH 10 est recristallisé une fois de l'éthanol aqueux à 50%, puis du ben- zène, en donnant des aiguilles cristallines incolores fondant à 278-280 . 



  EXEMPLE 20. 
 EMI5.8 
 



  2,4 diamino-5-(3t4'-dichlorophényl)-6-diméthylaminoprimidines On ajoute à 5 g de 24-diamino-6-chlaro-5-f34-dichloraphényl) pyrimidine (décrite plus haut), 50 cm3 de diméthylamine à 30% et on chauffe le mélange à 140  pendant 40 heures. On évapore le contenu de la bombe jusqu'à siccité. Le résidu est repris par une solution d'acide acétique dilué et précipité par de l'hydroxyde de sodium 17 N au pH 10. Après deux 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 recristallisations d'éthanol à 50%, on obtient 2 g de cristaux incolores, fondant à   209-2140.   



  EXEMPLE 21. 
 EMI6.1 
 



  2, 4-diamino-5-phén.yl--mêth laminop,. ry imidïne : On ajoute à 5 g de 2,4-dia.mino-5-phényl-6-ohloropyrimidine, 50 cm3 de méthylamine à 20% dans l'alcool et on chauffe le mélange à   1500   pendant 18 heures. L'alcool et l'excès d'amine sont évaporés et le résidu est recristallisé une fois du benzène, puis d'un mélange méthanol/eau 50/50 pour obtenir un composé cristallisé incolore fondant à 108-109 . 



  EXEMPLE 22. 



   2,4-diamino-5-phényl-6-diméthylaminopyrimidine : 
On chauffe 10 g de   2,4-diamino-5-phényl-6-chloropyrimidine   à 1500 pendant 16 heures avec de la diméthylamine à 30%. Le résidu obtenu par évaporation du contenu de la bombe est repris par l'acide acétique di- lué et précipité par de l'hydroxyde de sodium 17 N au pH 10. Le produit ainsi obtenu est recristallisé du benzène en donnant des plaquettes inco- lores fondant à 170-171 . 



  EXEMPLE 23. 
 EMI6.2 
 



  2,4-àiamino->(4'-nitrophényl)-6-diméthylaminopyçimidine 
A 650 mg de   2,4-diamino-5-phényl-6-diméthylaminopyrimidine   dans 10 cm3 d'acide sulfurique agité à 0 , on ajoute en l'espace d'une heure 300 mg de nitrate de potassium en poudre. Le mélange est ensuite versé sur de la glace et rendu alcalin par une solution d'hydroxyde d'ammonium. 



  Le précipité obtenu est recristallisé de méthanol et d'eau en donnant une poudre orange fondant à 273-274 .

Claims (1)

1. REVENDICATION.

   1.- Procédé de préparation de composés de la formule EMI6.3 où X et Y sont des groupes amino primairesdes groupes alkylamino secondai- res et tertiaires inférieurs ou des groupes amino tertiaires monocycliques et W et Z sont de l'hydrogène, un halogène ou un groupe nitro, caractérisé EMI6.4 en ce qu'on chauffe une 2-amino-46-dïchloro-5-phénylpyrimidine avec un ex- cès appréciable d'un réactif choisi dans la classe constituée par l'ammonia- que, les alkyl-amines primaires et secondaires inférieures et les amines se- condaires monocyliques à une température comprise entre 100- et 1300 pour obtenir une 2,4-diamino-6-chloropyrimidine, puis on fait réagir ce produit intermédiaire avec une seconde molécule d'un réactif choisi dans la même <Desc/Clms Page number 7> classe à des températures dans la gamme de 145 à 165 .