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Procad. de pnparat10n de 5-alcol-6-alooxg--o 0,5¯ d1h7dro-P1ftzolo[ '..\-dJpno1Ja1d1n...
11N111hNNww¯ La présente invention est relative à un procédé
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de préparation de 5-alcoy7.-6-alco-4..-oao-4,5-dihydro- pyrazoloj'j,4-d7pyrimidines.
Ces composés peuvent être substitués d'une manière quelconque dans l'anneau pyrazolique. En parti- culier, ils portent,sur l'un des deux atomes d'azote de l'anneau pyrazolique, un groupe alcoyle inférieur, par exemple un groupe méthyle ou isopropyle. Le reste alcoy-
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lique en position 5 est surtout de nature inférieure, comme par exemple un groupe méthyle ou éthyle., Le reste en position 6 est notamment un groupe alcoxy inférieur, tel qu'un groupe méthoxy.
Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent un effet de dilatation des coronaires et un effet diuré- tique et qu'ils peuvent être utilisés comme médicaments.
Sont particulièrement intéressantes, la 1,5-
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d3raéthyl-4--ozo-6 aéthoz-4,5-dihdro pyrazolo3,4-.d7pyri- midine, la 1-isoproprl-4-ozo--5.-métiyl-6-méthoz-.c,5- dihydro-pyrazolo,4-dpyrimidine, la 1-isopropyl-4-ozo-5- éthl--6-méthor...p.,drfl pyrazolojj,4-dpyrimidine, la 2-isopropyl-4-ozo-5-méthyl-6-méthomy-pyrazolo,5,4--d7 pyrimidine et la 2,5-diméthyl--oio-6.-méthoxy-4,5-dihy- dro-pyrazolo,4--dpyrimidine.
Les nouveaux composés sont obtenus lorsque dans des >aleoyl-6-halogéno-eoxo-4,5-dihydro-pyra=olo- ss,4-d7pyrimidine, on échange d'une manière usuelle l'atome d'halogène contre un groupe alcoxy. Cela a lieu, de préférence, par traitement avec des alcanols, avanta- geusement en présence d'agents de condensation fortement basiques, notamment de ceux qui sont capables de former des sels avec des alcanols, ou avec les alcanolates préa- lablement formés, comme les alcanolates de métaux alcalins
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ou alcalino-terreuxo Comme agents de condensation, on envisage notamment les métaux alcalins ou alcalino-ter- reux, leurs amidures, hydrures, alcoolates on composés hydrocarbonés.
La réaction est effectuée d'une manière usuelle en présence ou en absence de diluants, de préférence à température élevée.
Les composés halogènes qui sont utilisés comme substances de départ sont préparés par la mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de brevet déposée en
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6 Be1C1que par la doncetresse le i1)(a1 1959 et ayant pour ' titre : Procédé de préparation de nouveaux 4,5-dihydro-
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yrnso.lo 3,-djpriidiras."
L'invention concerne également les formes d'exé- cution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé ou forme une substance de départ dans les conditions de la réaction.
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Les pyrazolo-pyrimidines décrites ci-dessus peuvent être utilisées, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant les composés indiquée en mélange avec une matière de support pharma- ceutique. organique ou inorganique, appropriée pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances
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ne réagissant pas sur les composés décrits, comme par exemple la gélatine, l'eau, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, desdgommes, des polyalcoylène-
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' glycols, la cholestérit:18 on autres axoipients connu .
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de'comprimés, de dragées, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants. Elles peuvent aussi renfer-
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mer encore d'autres substances thérapeutiquement précieu- ses. Les préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelles.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus .
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ncn limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1
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A 2,3 g de 1.,5-dàméthyl-4-oxo-6-ehloro+,5- di,hdro-prazolo,f,4-djPrim3diae, on ajoute une solution de méthylate préparée à partir de 2,67 g de sodium dane 85 cm3 de méthanol, puis fait bouillir le tout pendant une heure à reflux. On concentre ensuite jusqu'à avoir 30 cm3, ajoute de l'eau et extrait au chloroforme. On recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétro- le le résidu obtenu après évaporation de la solution chlo- roformiaue. On obtient ainsi la l,5-diméthyl-4-oxo-6-
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métho-4.,5-dihydro-pyrazolo,4-rimidine de formule.
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qui fond à 160-161 .
La substance de départ peut être obtenue comme suit :
Avec 4,92 g d'isocyanate de méthyle et 0,7 cm3 de triéthylamine, on chauffe pendant 10 heures à 100 ,
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en tube scellé, 3,64 g de 2 méthyl-3.amino-,carbéthoy,y- pyrazole en solution dans 32 cm3 de benzène.
Après évapo- ration da la solution réactionnelle, on obtient à l'état
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brut la N / méth.ylcarbéthoxyp azoll-(3,7 N'-nétyl-
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If' 'lcarb8Dl1l-ur6e cristalline de formule
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Le produit brut qui, après recristallisation dans l'alcool, fond à 148-149 , peut 8tre utilisé directement pour la cyclisation décrite ci-après s
Dans 10 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de . sodium , on fait bouillir pendant 7 minutes à reflux
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un grande de B,:"L2'-méth7l-4-0arbéthoxy-pyrazolyl-(317-N'.. môthyl-N'-méthylcarbamyl-urée brute.
Après avoir extrait la solution réactionnelle aqueuse avec de l'éther, on l'ajuste à un pH de 5 à l'aide d'acide acétique binormal, ce qui fait qu'il précipite la 1,5-diméthyl-4,6-dioxo-
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's5,6,i-tétrahydro-p'razolo,4-d7Pyrimidine de formule
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qui fond à 292-294 .
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A 3 g de 1,$-diméthgl+,6-d.xoo--4,5,6,7-téta-
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hydr0pyrasOIO f',4..d,'pyrimid3.n.a on ajoute 60 c.3 d;véy- chlorure de phosphore et chauffe à reflux à l'ébullition.
Au bout de 3 heures environ, la substance est en solution et l'on continue à faire bouillir à reflux pendant 5 heu- res encore. On évapore la solution réactionnelle sous le vide de la trompe à eau, à une température de 60 environ.
On verse le résidu sur de la glace, ajuste à un pH de 10 à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme. On évapore la solution chloro- formique et recristallise le résidu dans de l'éther. On
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obtient ainsi la 1, 5<iméthyl-woxo-6-ehloro-4, 5-dihydro- pyrazolo,(,4-yrimidins de formule
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qui fond à 177-178 .
EXEMPLE 2
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A 2,26 g de 1-isopropyl-4-oxo-5-uéthyl-6-chloio- ,5-dihydro-pyrazolo,--d7pyrimidiae, on ajoute une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 75 cm3 de méthanol et de 2,3 g de sodium, puis fait en-
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suite bouillir pendant une heure à refluxo On concentre la solution réactionnelle jusqu'à avoir 25 cm3, dilue à l'eau et extrait avec beaucoup de chloroformée Tout en ajoutant peu d'alcool, on recristallise dans un mé- lange d'éther et d'éther de pétrole le résidu obtenu par évaporation de la solution chloroformique. On obtient
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ainsi la 1iaop opyl--oo-5.-méthy3.-..-méthor-4, dihydro-- pyrazolo',4-d,pyrirnidin.e de formule
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qui fond à 158-159 .
La substance de départ peut être obtenue comme suit :
Dans 105 cm3 de benzène on chauffe pendant 10 heures à 100 , en tube scellê, avec 16 g d'isocyanate
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de méthy18 et 2,1 cm3 de triéthylamine, 13,8 g de 2-iso- pncpyl-3-amOEo-4-carbéthoxy-pyrazoleo Après évaporation de la solution réactionnelle, on obtient à l'état brut la N--lsopropYl-4-carbth071-PyrazolYI-(311-Nf-méh7l- N-méthylcarbam1-urée cristalline de formule
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Le produit brut qui, après recristallisation dans l'al- cool, fond à 145-146 , peut être utilisé directement pour la cyclisation :
Dans 50 cm3 d'une solution binormale d'hydro- xyde de sodium, on fait bouillir pendant 7 minutes à
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reflux 5 g de N isopropyl--carbéthoay pvr.ao191.(3,7 N'-méthyl-N'-mé1ïh7lcarbamyl-uré& brute.
Après avoir ex- trait à l'éther la solution réactionnelle, on l'ajuste à un pH de 4,5 à l'aide d'acide acétique binormal, ce
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qui fait qu'il se sépare la 1-isopropyl-4,6-dioxo-5- méthyl-4,5,6,-tétrahdro pyrazolo,4-dÎyrimidine de formule
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qui fond à 235-236 .
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A 4 g de 1-is opropyl-4-, 6-d3oxo-5-mé thyl.-t-, 5 , 6 , 7-tétrahJdro-pyrazoloL? ,4-,g;7pyrimidine, on ajoute 60 cm3 d' oxychlorure de phosphore et chauffe le tout pendant 8 heures à l'ébullition. Au bout d'une heure environ, la substance passe en solution. Pour le traitement, on concentre la solution réactionnelle sous vide, à 50 au plus. On verse le résidu sur de la glace, ajuste à un pH de 10 à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de so- dium et extrait avec beaucoup d'éther. Après évaporation de la solution éthérée, on obtient la l'isopropyl-4-oxo-
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5.éthyl.-6-chlaro-4, 5--dihydro-pyraz oloL3,4-d7prïaidine de formule
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qui fond à 100-101 . Après recristallisation dans l'éther de pétrole, le point de fusion passe à 103-1-4 .
EXEMPLE 3
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A 2,4 g de laisoprapî4-oYO-5-éthyl-.ch.lorow 4,5wdihydro-prazolo,4-d7pyrimidine, on ajoute une solution de méthylate de sodium préparée à partir de
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75 cm3 de méthanol et de 2,3 g de sodium,, puis fait bouillir le tout à reflux pendant une heureo On concen- tre la solution réactionnelle jusqu'à avoir 25 cm3 envi- ron, dilue à l'eau et eatrait au chloroformes On recris- tallise dans l'éther de pétrole le résidu obtenu par évaporation de la solution chloroformique. On obtient
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ainsi la 1-isopropylogom5.-éthl-6-métho-4 a 5-.dih.pdro- pyr8.Zolog ,4-s.7pyrimidine de formule
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qui fond à 107,5-108,5 .
La substance de départ peut être obtenue comme suit :
Avec 28,4 g d'isocyanate d'éthyle et 3 cm3 de triéthylamine, on chauffe pendant 10 heures à 100 , en
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tube scellée 19,7 g de 2-isopropyl-3-ami]lon4-crbétho"Y. pyrazole en solution dama 150 cm3 de benzène.Après evaporation de la solution réactionnelle, on obtient à l'état brut,sous forme cristalline, la, N-ss-isopropyl-
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4-carbéthox prazoild(3 N -thl-Na3thylcbam3rl-i:rée
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de formule
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Le produit brut qui, après recristallisation dans l'éther, fond à 129-130 . peut être utilisé directement pour la cyclisation décrite ci-après :
A 16 g de N--isopropyl-4--.
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car'béthoxy pyrazoll-C3%-N'-éthyl-N'-éthZaarbamyl-urée brute, on ajoute 160 cm3 d'une solution binormale d'hy- droxyde de sodium et fait bouillir le tout pendant 8 minu- tes à reflux dans un bain d'huile à 150 . Après refroidis- sement de la solution réactionnelle, on ajuste à un pH de 4,5 à l'aide d'acide acétique binormal, ce qui fait qu'il
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précipite la 1-isopropyl-4,6-dioxo-5-éthyl-4,5,6,7- tétrahYdro-:p,razolog:4-7Pj"rimidine de formule
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qui fond à 202-204 .
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Si l'on ne fait réagir, dans 19 exemple ci-dessus
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le 2-isopropyl-3-amino-4-carbéthoxy-pyrazole que sur un mol de cyanate d'éthyle, on obtient alors un produit in- termédiaire à partir duquel on peut, après avoir éliminé le produit de départ par distillation à 1270 sous une pression de 0,99 mm de mercure, isoler la N-2-isopropyl-
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4-aarbéthoxy-pyrâzolyl-(3p-N'-éthyl-urée qui fond à 129-130 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On peut la cycliser comme indiqué ci-dessus.
Avec 25 cm3 d'oxychlorure de phosphore, on fait bouillir à reflux, pendant 8 heures, 4 g de 1-isopropyl-
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4,6-diogo-5-éthyl--4,5,6,7-tétrahdro prazolo,4-d7Fyri¯ midine. Pour le traitement, on évapore la solution réaction- nelle sous vide, à 60 au maximum. On verse le résidu sur de la glace, ajuste un pH de 10 à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther.
Après évaporation de la solution éthérée, on obtient la
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l-isopropyl-4-oxo-5-éthyl-6-chloro-4,5-dihydro-pyraz olo ss,4-d pyrimidine de formule
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@ qui fond à 64-650 , Après recristallisation dans de 1 éther de pétrole, le point de fusion se trouve porté à 65-66 EXEMPLE 4
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A 2 5 de 2-isopropI--oao.-5--méthl-6mchloro- 4,5-dihydro-pyrazoloj,4-d7pyrimidine, on ajoute une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 2,04 g de sodium dans 65 cm3 da méthanol, puis fait bouillir le tout à reflux pendant une heure. On concen- tre la solution réactionnelle jusqu'à avoir 25 cm3 envi- ron, dilue à l'eau et extrait avec beaucoup de chloro- forme.
On recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole le résidu obtenu après évaporation de la solution chloroformique. On obtient ainsi la
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2-isoproprl-4-oxo-5-.méthyl-6 méthozy-.pyrazo2o4.d7py-i-- midine de formule
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qui fond à 192-193 .
La substance de départ peut être obtenue comme suit :
Dans 50 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10
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heures, à 80 , 8 g de N1-isopropyl-N2benzylidènahydrazine et 8 g d'èthoxméthylène-cyanacétate d'éthyle.
Après avoir éliminé le solvant sous vide, un racristal- lise le résidu dans de l'éthanol. On obtient ainsi le
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p -(N benzylidêne 1I-ïsopropyl-hydrazi.no).-t-canacrs- late d'éthyle sous la forme de prismes jaunes fondant à 118-120 .
Avec une solution alcoolique décanormale d'aci- de chlorhydrique, on fait bouillir pendant 2 heures 4 g
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de -(N2-benzYlidèna-Nl-isopro:PYl-hYdraZino)-0(-cyana- crylate d'éthyle et élimine ensuite l'alcool par distil- lation sous vide. On reprend le résidu dans 200 cm3 d'a- aide chlorhydrique binormal et extrait la solution à l'éther. Après avoir séparé la solution aqueuse, on l'al- calinise en y ajoutant une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait à l'éther la base qui s'est sépa- rée. Après séchage et évaporation de l'éther, il reste
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le 1-isopropyl-3-amino-4-carbéthox.y-pyrazole de formula
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qui cristallise dans le cyclohexane en paillettes blan ches fondant à 72-73 .
Dans 85 cm3 de benzène,on chauffa pendant 10
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heures à 100 ,en tube scellé, 10,9 g de l-isopropyl-3-
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amino-4-carbéthoxy-pyrazole avec 12,6 foi d'isocyanate de cé- thyle et 1,66 cm3 de triéthylamine. Après évaporation de la solution réaotionnelle, on obtient un résidu huileux
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qui renferme principalement la N-L!-isopropyl-4-carbétho:xy- pyrazolyl-(3j[7-N'-méthyl-N'-méthylcarbamyl-uréo de for- mule
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A 6,1 g de ce produit brut, on ajoute 60 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et fait bouillir pendant 12 minutes à reflux.
Après avoir ex- trait la solution réactionnelle aqueuse avec de l'éther. on l'acidifie à un pH de 4,5 à l'aide d'acide acétique binormal, ce qui fait qu'il se sépare la 2-isopropyl-
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4,6-dioxo-5-niéthyl-4,5,6 .P'-tetrahydro-pyrazolo'dpy- rimidine de formule
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qui fond à 232-233 .
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Avec 50 cm3 d'oxychlorure de phosphore, on
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chauffe à l'ébullition 4 g de 2-isopropyl-4s6-"dioxo-5- méth'1-45,6,9-tétrahdro-praolo94-d7pyrimidineo Au bout de 2 heures, la substance passe en solution et l'on continue à faire bouillir pendant 6 heures encore.
On concentre la solution réactionnelle sous vide à 50 au plus ensuite, tout en refroidissant, on ajuste à un pH de 10 et extrait avec beaucoup d'éther. Après évapo- ration de la solution éthérée, on obtient la 2-isopropyl-
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4--o-5-mdthl-6-chlorQ,5dihyâro-prazo3.o,/' d7pyri- midine de formule
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qui fond à 148-150 . Après recristallisation dana l'éther la substance fond à 150-1510-
EXEMPLE 5
On fait bouillir pendant une heure à meflux
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0,8 g de 2,5-diméth3o$o6-chZoro-4,5-dih; dr ra=. zo.os4-d7primidiue avec une solution de L ,93 g de sodium dans 30 cm3 de méthanol.
On concentre la solution réactionnelle, la dilue à l'eau et l'extrait au chlorofer- meo Après évaporation de la solution chlorofomique, on
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obtient la 295-ci.méth;I---oo6métho,p,5-dih.ydro=
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POIo,,4--¯dPyrimi di.ne qui cristallise dans l'acétone elle fond à 176-177 .
La substance de départ peut être obtenue comme suit :
On fait bouillir pendant 10 heures à reflux
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une solution de 65 g de Nl-méthy1-N2-benzylidène- hydrazine et de 85 g d'éthoxyméthylène-cyanacétate d'é- thyle dans 500 cm3 da benzène. Il se forme un précipité que l'on sépare par filtration et recristallise dans
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de l'éthanol. On obtient le -(N2-benz.ylidéne-.ïl.môthyl-hydrazino)-0-cyanacrylate d'éthyle sous la forge de cristaux jaune-pâle fondant à 155-156 ,
Avec une solution alcoolique décanormale d'acide chlorhydrique, on fait bouillir pendant 2 heures
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à reflux 80 g da -(N2-benzylidène-Nl-méthyl-hydr:::.zino :-.
Ó -cyanacrylatte d'éthyle.On émimine ensuite le solvant par distillation sous vide, On reprend le résidu dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique binormal. et extraie la solution acide avec de l'éther. Après avoir sépare' la couche aqueuse, on l'alcalinise en y ajoutant une solu tion binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait la base séparée en la secouant à plusieurs reprise.? avec de l'éther. Le résidu qui reste eprès séparation, s '. chage et évaporation de l'extrait éthéré est distillé à 130 sous une pression de 0,01 mm de mercure On obtient
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ainsi le 1-méthyl-3-amino-4-carbétliozy-pyrazole de formule
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qui f ond à 92-93 .
Dans 85 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10 heures à 100 , en tube scellé, 20 g de l-méthyl-3-
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amino=4-carbétho pra.zole avec 10 g d'isocyanate de méthyle. Après refroidissement de la solution réaction- nelle, on sépare par essora.ge les cristaux formés. On
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obtient ainsi la N (i méth9l--carôétho-3-prazolyl)- N'-méthyl-urée de formule
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qui fond à 119 ,
Dans 20 cm3 d'une solution pentanormale d'hy- droxyde de sodium, on chauffe pendant 30 minutes, à 90 2,1 g de l'urée substituée qui est décrire ci-dessus,.
Après refroidissement, on ajuste la solution réaction- nelle à un pH de 1 à l'aide d'acide chlorhydrique bi--
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normal, après quoi la 2,5-diméthyl-4,6-dioxo-#,5g6,7- tétnahydro-pyrazoiozs,4-d7pyrimidine de formule
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se sépare sous la forme de cristaux blancs fondant à 342-344 .
Avec 130 cm3 d'oxychlorure de phosphore, on fait bouillir pendant 19 heures à reflux 4 g de 2,5-
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d3mthyl-,6-diogo-.,5,6,?-tétrah9dra prazolo,,-dpy- rimidine. Après refroidissement, on sépare le produit de départ non dissous et évapore le filtrat. On verse le résidu sur de la glace, alcalinise à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme. Après avoir évaporé la solution chloro- formique, on obtient, par recristallisation dans 1'lacé-
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tone, la 2 ,5-àiméthyi-4- o-6-chloro-, 5-ààhydro-nyra- $olof,',4-ç'Lpyriri.dine fondant à 199-200 o