<EMI ID=1.1>
leur préparation.
La. présente invention est relative à un procédé
<EMI ID=2.1>
de formule
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
liaison directe ou un reste alcoylénique inférieur sépa-
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
te un reste alcoylénique inférieur séparant l'atome
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
reste alcoylénique inférieur séparant les deux atomes d'azote du diaza-cyclo-alcène par 2 à 5, notamment par
<EMI ID=11.1>
ou un reste alcoylique inférieur, ainsi que de leurs sels.
<EMI ID=12.1>
être non-substitués ou être substitués par un ou plusieurs restes identiques ou différents présents dans une position quelconque. Comme substituants, on envisage par exemple des restes alcoyliques inférieurs comme les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire, des
<EMI ID=13.1>
éthoxy, n-propyloxy ou isopropyloxy, des groupes alcényloxy inférieurs, par exemple des groupes allyloxy, des croupes alcoylènedioxy inférieurs comme le groupe méthylènedioxy, des atomes d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, des restes halogéno-alcoyliques inférieurs, par exemple des restes trifluorométhyles, des groupes alcoyl-mercapto inférieurs, par exemple les groupes méthyl-mercapto, éthyl-mercapto, n-propyl-mer-
<EMI ID=14.1>
sulfonyles, comme les groupes 8-méthyl-, S-éthyl- ou S-isopropyl-sulfinyle ou -sulfonyle, des restes alcanoyliques inférieurs comme les restes acétyle, propionyle, n-butyryle ou pivaloyle, des groupes N02, des groupes aminogènes ou des groupes di-alcoyl(inférieur)-aminogènes comme les groupes diméthylaminogène ou di- éthylaminogène .
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
surtout un méthylène, ou en second lieu également un
reste 1,1-éthylène, 1,2-éthylène, 1,1-propylène, 1,2- propylène, 2,3-butylène ou 1,1-isobutylène. Les restes
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
reste alcoylénique inférieur, surtout un reste méthylène
Le groupe de formule
<EMI ID=20.1>
dans laquelle A4 est par exemple un reste 1,2-éthylène,
<EMI ID=21.1>
reste 1,3-propylène correspondant, est surtout un reste imidazolin-2-yle ou un reste 1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidin-2-yle, ainsi qu'un reste 1,3-diaza-2-cycloheptôn-
<EMI ID=22.1>
exemple, des restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, allyle, 2-méthyl-allyle ou 2-butényle.
Les nouveaux composés possèdent des propriétés antifibrillatoires et peuvent par suite être utilisés comme médicaments lors du traitement d'arythmies cardiaques comme la fibrillation neurogène ou cardiogène des oreillettes ou des ventricules. Ils présentent également des effets anti-histaminiques et par suite ils peuvent trouver une utilisation correspondante comme médicaments. Ces effets pharmacologiques, en particulier l'effet antifibrillatoire, sont de longue durée.
Des composés d'une importance particulière comme antifibrillateurs sont ceux de formule
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
directe ou un reste méthylène ou éthylène, et le reste
<EMI ID=25.1>
atomes de carbone nucléaires, et dans laquelle A4' représente un reste alcoylénique comportant de 2 à 5 atomes de carbone et séparant les deux atomes d'azote par
2 à 4 atomes de carbone, et dans laquelle R, ' est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou leurs sels d'addition acides.
Il y a lieu de faire ressortir particulièrement, à cause de leur effet antifibrillatoire, les composés des formules
<EMI ID=26.1>
et surtout de formule
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
gène, un alcoyle inférieur! un alcoxy inférieur, un halogène ou un trifluorométhyle, et la lettre m est un nombre égal à zéro ou à l'unité, ainsi que leurs sels d'addition acides
La 5,6-dihydro-5-(imidazolin-2-yl-méthyl)morphanthridine et ses sels d'addition acides sont particulièrement intéressants comme agents antifibrillatoires.
Les nouveaux composés sont préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Ils sont, de préférence, obtenus en faisant réagir un dibenzo-aza-cyclo-
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
ou un sel de celui-ci, sur un composé de formule
<EMI ID=31.1>
ou le eau échéant sur un sel de celui-ci, les symboles
<EMI ID=32.1>
ou en plusieurs stades, dans un composé de formule
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
la signification indiquée ci-dessus, ou dans un dérivé fonctionnel d'acide de ce composé, le groupe carboxylique libre ou fonctionnellement modifié en un groupe de formule
<EMI ID=35.1>
dans laquelle R, et A4 ont la signification donnée cidessus, et, si on le désire, en remplaçant dans un com-
<EMI ID=36.1>
lique inférieur, et/ou, si on le désire, en transformant un composé libre en un sel, ou en transformant un sel en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, en scindant en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu.
Les sels des dibenzo-aza-cyclo-alcadiènes de formule
<EMI ID=37.1>
qui sont utilisés comme substances de départ sont surtout des sels métalliques, en particulier des sels de métaux alcalins comme les sels de lithium, de sodium ou de potassium, ou des sels avec des métaux alcalino- terreux ou avec des bases d'ammonium fortes telles que
<EMI ID=38.1>
sont obtenus d'une manière usuelle. On les fait habituellement réagir sur les esters réactifs de formule
<EMI ID=39.1>
sous forme libre.
Les groupes hydroxyles réactivèrent estérifiés X dans les composés de formule
<EMI ID=40.1>
sont par exemple ceux qui sont estérifiés avec des acides inorganiques forts, par exemple avec des acides minéraux comme les hydracides halogènes, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou avec l'acide sulfurique, ou bien avec des acides organiques forts, surtout avec des acides sulfoniques organiques forts tels que des acides alcane-sul-
<EMI ID=41.1>
les hydracides halogènes ou les acides benzène-sulfoniques. Comme sels, on envisage des sels d'addition acides, par exemple ceux avec les acides indiqués ci-dessus, surtout ceux avec les hydracides halogènes. Ces sels sont habituellement amenés à réagir sur les dibenzo-aza-cycloalcadiénes libres. Cette réaction est également effectuée d'une manière usuelle.
Les dérivés d'acide fonctionnellement modifiés des substances de départ de formule
<EMI ID=42.1>
sont surtout des dérivés diacide modifiés renfermant de l'azote, surtout les nitriles. On envisage cependant en
<EMI ID=43.1>
imino-thio-éthers, les amides, les thioamides ou leo amidines. Des dérivés d'acide exempts d'azote qui sont particulièrement appropriés sont par exemple les estera,
<EMI ID=44.1>
du tétrahydropyranyle-(2), ou les halogénures.
La transformation du groupe carboxylique ou
<EMI ID=45.1>
en le groupe désiré de formule
<EMI ID=46.1>
est effectuée suivant des méthodes connues en ellesmêmes. C'est ainsi, par exemple, qu'on fait réagir la matière de départ sur une alcoylène-diamine inférieure de formule
<EMI ID=47.1>
rée du cycle est effectuée directement ou en plusieurs stades, si c'est nécessaire en présence d'un autre partenaire de la réaction. On peut également procéder de manière que le dérivé fonctionnel d'acide soit formé au cours de la réaction et soit traité par le réactif né- <EMI ID=48.1>
C'est ainsi qu'on peut, par exemple, partir d'un nitrile et effectuer la réaction avec une autre
<EMI ID=49.1>
geusement en présence d'hydrogène sulfuré, de sulfure de carbone ou d'agents analogues. Dans ce cas, la diamine peut être utilisée sous la forme d'un sel mono- ou
<EMI ID=50.1>
Comme composée pouvant être transformés en l'alcoylène-diamine par réaction sur le composé de for-
<EMI ID=51.1>
Les N-dérivés réactifs des alcoylène-diamines, pouvant être utilisés dans le procédé de l'invention, sont par exemple des urées comme l'éthylène-urée ou la propylène-urée.
Lorsque le procédé est effectué en plusieurs stades, on fait par exemple réagir l'acide carboxylique,
<EMI ID=52.1>
térieur)-diamine, pour obtenir un dérivé N-acylé qu'on cyclise alors dans un second stade, par exemple en éliminant l'eau, par exemple en utilisant un agent de déshydratation comme l'oxyde de calcium, ou, dans le cas d'un thio-amide, par désulfuration, par exemple avec un oxyde de métal lourd.
<EMI ID=53.1>
représente de l'hydrogène, celui-ci peut être remplacé par un reste alcoylique inférieur. Cela a lieu suivant les méthodes usuelles, par exemple en faisant réagir un tel composé ou un sel de celui-ci, par exemple un sel de métal alcalin, sur un ester réactif d'un alcanol inférieur, par exemple sur un halogénure d'alcoyle inférieur comme le chlorure ou le bromure.
Les réactions conformes à l'invention sont effectuées d'une manière connue en soi. On travaille en l'absence ou en la présence de diluants, de catalyseurs et/ou d'agents de condensation, si c'est nécessaire en refroidissant, ou dans d'autres cas à température élevée, sous la pression normale ou sous une pression élevée et, si on le désire, dans une atmosphère gazeuse
<EMI ID=54.1>
produits formés lors de la réaction, comme l'eau par exemple, peuvent être éliminés, par exemple par distillation azéotropique. On peut aussi utiliser en excès un partenaire de la réaction, auquel cas il peut prendre le rôle d'un agent de condensation.
On utilise avantageusement des substances de départ telles et procède de manière telle qu'il se forme les substances finales qu'on a fait ressortir au début comme étant particulièrement intéressantes.
Les matières de départ sont connues ou peuvent , lorsqu'elles sont nouvelles, être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les dibenzo-aza-cycloalcadiènes peuvent, par exemple, être obtenus par cyclisation d'un halogénure d'acide correspondant, par exem- <EMI ID=55.1>
aminométhyl-benzyl)-benzo�que, ou d'un composé correspondant dans lequel l'un quelconque des groupes méthylène est remplacé par un groupe carbonyle, tandis que dans le cas de la présence de tels groupes carbonyles, ceux-ci peuvent être réduits, par exemple par réduction avec de l'hydrogène aotivé catalytiquement ou dans un agent réducteur convenable à base d'un dihydrure de mé-
<EMI ID=56.1>
être transformées en les homo-a�a-composés correspondants suivant des méthodes usuelles, par exemple par traitement suivant Schmidt avec de l'acide azothydrique et réduction des groupements amidiques ^obtenus, par exemple à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement ou à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium.
Les acides carboxyliques ou leurs dérivés qui sont utilisés comme substances de départ peuvent être obtenus, par exemple, en traitant les dibenzo-aza-cycloalcadiènes non-substitués à l'azote, ou des sels de ceux-ci, par des acides hydroxy-acétiques réactivement estérifiés ou leurs dérivés, la réaction pouvant avoir lieu, d'une manière analogue à la réaction conforme à l'invention qui est indiquée ci-dessus, avec des esters <EMI ID=57.1>
vent être transformés en les acides libres ou en d'autrès dérivés.
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
tion donnée au début, et R4 représente un groupe oarbo.xylique libre ou fonctionnellement modifié, surtout un <EMI ID=61.1>
suivants :
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
dans lesquels l'halogène représente spécialement du
<EMI ID=64.1>
un alcoyle inférieur. Particulièrement intéressantes sont celles do ces substances de départ qui conduisent aux substances finales qui ont été décrites au début comme avant particulièrement actives.
Les substances finales du procédé sont, suivant les conditions et les substances de départ qui sont choisies pour la réaction, obtenues sous forme libre ou sous 1� forme de leurs sels. Les sels des nouveaux com-
<EMI ID=65.1>
formés en les composés libres, les sels d'addition acides par exemple par réaction sur un agent basique. Par
<EMI ID=66.1>
vent former des sels avec dos acides inorganiques ou organiques. Pour préparer des sels d'addition acides, on utilise on particulier des acides utilisables en thérapeutique, par exemple des hydracides halogénés
<EMI ID=67.1>
acides perchlorique, azotique ou thiocyanique, les acides sulfuriques ou phosphoriques, ou des acides organiques comme les acides formique, acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, hydroxy-maléique ou dihydroxy-
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
fonique, ou l'acide sulfanilique, ou la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Dans ce cas, on
<EMI ID=70.1>
Les sels peuvent également servir pour la purification ou l'identification des bases libres.
L'invention concerne également les formes
<EMI ID=71.1>
posé obtenu comme produit intermédiaire un stade quelconque du procédé et effectue les phases, encore manquan-
<EMI ID=72.1>
conque de ses stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction ou est utilisée sous la le -se d'un hydrate ou d'un sel.
Les nouveaux composés pharmacologiquement précieux peuvent être utilisés comme médicaments, sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant ces composés conjointement avec des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substance" ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la cholestérine ou d'autres excipients connus.
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses.
Les nouvelles préparations renferment, de pré-
<EMI ID=73.1>
de 0,05 à 0,2 g des composés actifs par unité individuelle de dosage.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-*limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
<EMI ID=74.1>
par chauffage et chauffe ensuite le résidu pendant 3 heures à 110-120[deg.]. On laisse reposer pendant une nuit,
<EMI ID=75.1>
d'éther, puis sépare la matière solide par essorage. Par recristallisation de cette dernière dans de l'étha-
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1> par décantation la solution limpide de la matière in-
<EMI ID=79.1>
avec du noir animal et filtre ensuite. On neutralise alors le filtrat avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, après quoi il précipite le
<EMI ID=80.1>
morphanthridine. On le sépare par filtration et le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Il fond alors à 245-247[deg.]. Ce produit est identi-
<EMI ID=81.1>
heure et demie à 10[deg.], puis pendant 3 heures et demie
<EMI ID=82.1>
heures à 50-55[deg.]. On ajoute ensuite au mélange réaction-
<EMI ID=83.1>
puis agite pendant 2 heures à 40[deg.]. On ajoute alors au
<EMI ID=84.1>
sépare ensuite la phase aqueuse par décantation, dissout le résidu dans du benzène, sèche la solution benzénique et l'évaporé. On distille le résidu sous une pression
<EMI ID=85.1>
morphanthridine passe alors à une température de bain de
220 à 245[deg.]. Elle cristallise instantanément et fond à
96-98[deg.] après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 3
<EMI ID=86.1>
chlorhydrate du 5-acétimidate d'éthyl-5,6-dihydro-morphanthridine, en agitant et en refroidissant à une température dé zéro à 5[deg.]. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 2 heures à une température de zéro
<EMI ID=87.1>
lin-2-yl-méthyl)-morphanthridine qui, après recristalli-. sation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 245-247[deg.]. Il est identiq e au produit décrit dans l'exemple 1.
La matière de départ peut être obtenue comme suit :
On sature d'acide chlorhydrique gazeux un mé-
<EMI ID=88.1>
dre, puis laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante dans un flacon fermé. On sépare par filtration le chlorhydrate cristallin du 5-acétimidate d'éthyl-5,6-dihydro-morphanthridine et le sèche à la température ambiante sous pression réduite.
EXEMPLE
<EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1>
cipité qui s'est formé, sépare la couche organique, sèche sur du sulfate anhydre de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite. Après avoir laissé reposer quelque temps à la température ambiante, il cristallise
<EMI ID=91.1>
diamine anhydre et de 3 gouttes de sulfure de carbone, dilue ensuite avec de l'éthanol et évapore à sec sous pression réduite* On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, évapore à nouveau le solvant et dissout à nouveau le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On filtre la solution et acidifie le filtrat avec une solution sèche décide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=92.1>
phanthridine, de formule
<EMI ID=93.1>
On le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acé-
<EMI ID=94.1>
On réunit les liqueurs-mères provenant de la recristallisation indiquée ci-dessus et les évapore à sec. On dissout le résidu dans de l'eau, traite par du noir animal, filtre et alcalinise le filtrat aveo une
<EMI ID=95.1>
trait alors avec de l'acétate d'étbyle, côche la phase organique sur du sulfate anhydre de sodium et évapore la solution à sec sous pression réduite. La 5,6-dihydro-
<EMI ID=96.1>
ne huileuse obtenue cristallise par repos.
A une solution de 6,5 g de cette base dans
20 car d'isopropanol, on ajoute une solution de 2,6 g
<EMI ID=97.1>
le mélange obtenu sous pression réduite jusqu'à un petit volume et dilue avec de 1'acétone* En frottant, on fait
<EMI ID=98.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=99.1>
de carbone. On dilue ensuite le mélange réaotionnel avec de l'éthanol, évapore le mélange sous pression ré-
<EMI ID=100.1>
On élimine l'acétate d'éthyle par évaporation, dissout
à nouveau le résidu dans de l'acétate d'éthyle, filtre la solution et la traite par une solution de gaz chlorhy-
<EMI ID=101.1>
morphanthridine précipite sous forme huileuse. On le triture à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle et: le dissout ensuite dans de l'eau. On alcalinise la <EMI ID=102.1> 5,6-dihydro-morphanthridine de formule
<EMI ID=103.1>
qui a précipité. On sèche la solution sur du sulfate anhydre de sodium et l'évaporé à sec sous pression réduite.
<EMI ID=104.1>
propanol, après quoi il se sépare un produit huileux. On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et traite le résidu à chaud avec de l'eau. On sépare par filtration la matière qui s'est solidifiée et la recristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi
<EMI ID=105.1>
5,6-dihydro-morphanthridine, d'un point de fusion de
192[deg.].
EXEMPLE 7
Dans un bain d'huile, on chauffe pendant 6
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
de carbone, puis dilue ensuite avec de l'éthanol. On traite la solution comme dans l'exemple 5. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 5-(4-méthyl-imidazolin-2yl-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine, do formule
<EMI ID=108.1>
qui, après recristallisation dans un mélange d'isopro-
<EMI ID=109.1>
EXEMPLES
<EMI ID=110.1>
ge reposer pendant 4 heures à la température ambiante et l'évaporé ensuite à sec sous pression réduite. On traite le résidu huileux à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle chaud. On le traite ensuite par de l'acétone, après quoi il cristallise le iodhydrate de la 5,6-dihy-
<EMI ID=111.1>
de formule
<EMI ID=112.1>
On le sépare par filtration et le recristallise dans de
<EMI ID=113.1>
d'éthylène-diamine et de 3 gouttes de sulfure de carbone jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac soit terminé,
ce qui demande 6 heures environ, On dissout le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle, filtre la solution et ajoute au filtrat une solution saturée de gaz chlorhydrique sec dans l'acétate d'éthyle. On dissout; dans de l'eau le précipité amorphe, traite la solution par du noir animal, la filtre et l'alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On extrait lA l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau, la sèche sur du sulfate anhydre de magnésium- l'évaporé et dissout la résidu huileux dans de l'éthanol. En ajoutant à la solution éthanolique une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate (isomère Id) de
<EMI ID=114.1>
morphanthridine, de formule
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
ne, de 600 car d'acide sulfurique concentré et de 200 car de chlorure de méthylène, on ajoute par portions au Cours d'une heure, en agitant, à une température de 20
<EMI ID=117.1>
tion est terminée, on continue d'agiter pendant 3 heures, laisse ensuite reposer pendant 12 heures et verse ensuite le mélange sur de la glace. On sépare le précipité par essorage, le lave à l'eau et le sèche. On le dissout ensuite dans 4.800 car de toluène, en chauffant, puis filtre à chaud. Après refroidissement, on sépare par essorage le précipité solide et le reoristallise dans
<EMI ID=118.1>
En concentrant la liqueur-mère toluénique, on obtient un autre précipité qui, après recristallisation dans le dioxannc, fond à 204-2070 et est constitué par
<EMI ID=119.1>
te du produit décrit ci-dessus.
A une suspension de 7,2 g d'hydrure de lithium
<EMI ID=120.1>
filtrats après les avoir réunis. On dissout le résidu
<EMI ID=121.1>
avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so-
<EMI ID=122.1>
d'éther, filtre, évapora le filtrat et distille le résidu. On recristallise dans un mélange d'éther et d'éther
<EMI ID=123.1>
pression de 0,06 mm de mercure. On obtient ainsi la 5,6dihydro-3-méthyl-morphanthridine (isomère Ib) qui fond <EMI ID=124.1>
glacial et y ajoute une solution de 1,25 g de cyanure
<EMI ID=125.1>
au bout de 30 minutes. On agite alors le mélange réactionnel pendant une heure à 15[deg.], pendant une heure à
<EMI ID=126.1>
ajoute au tout un centimètre cube d'une solution aqueuse
<EMI ID=127.1>
plus à 40[deg.] . On laisse alors revenir à la température
<EMI ID=128.1>
de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solu-
<EMI ID=129.1>
avec de l'eau, et concentre ensuite. On distille le résidu. On obtient ainsi la 5-cyanométhyl-5,6-dihydro-3-
<EMI ID=130.1>
sous une pression de 0,25 mm de mercure.
EXEMPLE 10
<EMI ID=131.1>
5,6-dihydro-phénanthridine, de 2,2 g d'éthylène-diamine anhydre et de 3 gouttes de sulfure de carbone. Après avoir traité comme dans l'exemple 5, on obtient le
<EMI ID=132.1>
phénanthridine, de formule
<EMI ID=133.1>
qui, après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle, foad à 204-208[deg.].
La matière de départ est obtenue comme suit ;
<EMI ID=134.1>
te ensuite par une solution de 4,52 g de cyanure de so-
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
car d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde, après quoi on continue d'agiter pendant une heure à la même température. On laisse ensuite le mélange réactionnel
<EMI ID=138.1>
ne qui, après avoir été recristallisée à deux reprises dans de l'alcool, fond à 92-94[deg.].
<EMI ID=139.1>
lentement l'alcool par distillation et chauffe le réaidu solide pendant 3 heures de plus à une température de
<EMI ID=140.1>
dans lequel le groupe méthyle se trouve vraisemblablement soit en position 8, soit en position 9, est obtenu en ajoutant du gaz chlorhydrique sec à une solution de la base dans l'acétate d'6thyle. Après recristallisation
dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle,
<EMI ID=141.1>
La matière de départ est obtenue comme suit : A une solution de 9,07 g d'hydrure de lithium <EMI ID=142.1>
ajoute 20 g de 5,6-dihydro-benzo-méthyl-morphanthridine-
<EMI ID=143.1>
effectué la réaction d'une manière analogue à celle de l'exemple 9, on obtient la 5,6-dihydro-benzo-méthylmorphanthridine (isomère IIb) fondant à 98-102[deg.].
On fait réagir comme dans l'exemple 9 un mé-
<EMI ID=144.1>
de 0,4 g de paratormaldéhyde et de 0,8 g de cyanure de
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
On chauffe pendant 4 heures et demie, à une
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
de sulfure de carbone. On reprend le mélange réaction-
<EMI ID=149.1>
le résidu dans de l'acétate d'éthyle, sépare par filtration la matière insoluble et ajoute au filtrat une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On sépare le précipité par essorage et le dissout dans de l'eau. On alcalinise la solution aqueuse et extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, la sèche et l'évapore. On obtient ainsi la 5,6-dihydro-5-(imidazolin-2-yl-méthyl)-benzo-méthyl- <EMI ID=150.1>
méthyle se trouve probablement en position 4. On distille la base libre, dissout le distillat dans de l'acétate d'éthyle et traite la solution par du gaz ohlorhydrique sec. Le chlorhydrate ainsi obtenu de la 5,6-di-
<EMI ID=151.1>
lisation dans de l'isopropanol.
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
ajoute 36 g de 1-méthyl-anthraquinone et ensuite, dant
<EMI ID=154.1>
25[deg.], 11,6 g d'azothydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit et le verse ensuite sur
<EMI ID=155.1>
l'extrait pendant 8 heures dans un Boxhlet avec du to-
<EMI ID=156.1>
reprises dans du diméthylformamide. On obtient ainsi la
<EMI ID=157.1>
(isomère IIIa) fondant à 230-232[deg.].
A un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, on ajoute 9,0 g de 5,6-dihy-
<EMI ID=158.1>
IIIa). La réduction est effectuée comme décrit dans l'exemple 9 et elle fournit la 5,6-dihydro-benzo-méthylmorphanthridine (isomère IIIb) qu'on peut purifier par
<EMI ID=159.1>
sous une pression de 2 mm de mercure).
On fait réagir comme dans l'exemple 9 un mé- <EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
la base en passant par le chlorhydrate, la distille à
<EMI ID=162.1>
quinone dans 1,2 litre d'acide sulfurique concentré et
400 cm de chlorure de méthylène, on ajoute, au cours d'un intervalle de temps de 6 heures, 73 g d'azothydrure de sodium. On agite le mélange pendant une nuit et
le verse ensuite sur de la glace. On sépare le précipité par essorage, le lave à l'eau jusqu'à neutralité et le
<EMI ID=163.1>
chauffant à reflux et en filtrant à chaud. On répète cette opération à deux reprises. On évapore sous pres-
<EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1>
dant à 271-273[deg.].
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
analogue à celle de l'exemple 9 et elle fournit un pro-
<EMI ID=168.1>
repos, il précipite le produit partiellement réduit que
<EMI ID=169.1>
et distille le résidu (bouillant à 200-230[deg.] sous une pression d'un millimètre de mercure). Le produit de distillation est constitué par la benzo-chloro-5,6-dibydromorphanthridine (isomère Ib).
On fait réagir suivant l'exemple 9 un mélange
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
5,6-dihydro-morphanthridine brute (isomère Ile), de
0,9 g d'éthylène-diamine anhydre et de 3 gouttes de sulfure de carbone. Après refroidissement, on ajoute au
<EMI ID=172.1>
le, évapore le solvant sous pression réduite, dissout
<EMI ID=173.1>
la solution. On trate le filtrat par du gaz chlorhydrique sec, sépare par essorage le sel brut qui a précipité et le dissout dans de l'eau. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et l'alcalinise ensuite, ce qui fait qu'il précipite la 7-chloro-5-(imidazclin-2-yl-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine (iso-
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, elle
<EMI ID=176.1>
La matière de départ est obtenue comme suit :
A une solution de 8 g d'hydrure de lithium et
<EMI ID=177.1> décrit dans l'exemple 9. On distille la 7-chloro-5,6dihydro-morphanthridine ainsi obtenue (isomère IIb) à une température de bain de 160 à 168[deg.], sous une pression de 0,1 mm de mercure. On fait réagir 2,5 g de ce composé
<EMI ID=178.1>
glacial et 0,55 g de cyanure de sodium dans 1,9 car d'eau comme dans l'exemple 9, ce qui fait qu'on obtient à l'état brut la 7-chloro-5-cyanométhyl-5,6-dihydromorphanthridine (isomère Ile) qu'on peut utiliser sans autre purification.
EXEMPLE 16
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
sèche la solution organique et la concentre sous pression réduite, ce qui fait qu'on obtient la 5,6-dihydro5-(imidazolin-2-yl-méthyl)-3-méthyl-morphanthridine. On
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
propanol, après quoi il précipite le maléate fondant à
163-164[deg.].
EXEMPLE 17
On fait réagir suivant l'exemple 13 un mélange de 1,7 g de 8-chloro-5-cyanométhyl-5,6-dihydro-morphan-. thridine (isomère IIIc), de 0,6 g d'éthylène-diamine et de 3 gouttes de sulfure de carbone. On transforme la 8-chloro-5,6-dihydro-5-(imidazolin-2-yl-méthyl)-mor- <EMI ID=183.1>
formule
<EMI ID=184.1>
qui, après recristallisation dans de l'éthanol, fond à
2500 en se décomposant.
La matière de départ est obtenue comme suit :
<EMI ID=185.1>
quinone dans 1.000 cet d'acide sulfurique concentré et
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
drure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 6 heures de plus, le laisse reposer pendant une nuit et le verse ensuite sur de la glace. On sépare le produit brut par filtration, le lave bien, puis le recristallise à une reprise dans le diméthylformamide et à deux repri-
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
IlIa). On réunit les liqueurs-mères de la recristallisation, les débarrasse de l'éthanol par évaporation et dilue le résidu avec de l'eau. Après avoir séché le préci-
<EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1>
de toluène chaud. On répète à deux reprises cette opération. La matière insoluble dans le toluène est récris-
<EMI ID=193.1>
après quoi on la fait bouillir à reflux avec de l'éthanol. Le produit insoluble dans l'éthanol est à nouveau constitué par de la 8-chloro-5,6-dihydro-morphanthridine6,11-dione. La matière qui cristallise lors du refroidissement des solutions toluéniques chaudes est séparée ;par essorage et recristallisée dans du toluène, ce qui <EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
le traite ensuite suivant l'exemple 9. On dissout le produit de réduction brut dans une petite quantité d'éther et le fait cristalliser. Après avoir été récriatallisée à deux reprises dans de l'isopropanol, la 8-
<EMI ID=196.1>
mère IIIc) qu'on utilise sans autre purification pour la suite du traitement.
EXEMPLE 18
<EMI ID=197.1>
d'éthylène-diamine et de 15 gouttes de sulfure de carbo-
<EMI ID=198.1>
sous forme amorphe le chlorhydrate de la benzo-chloro-
<EMI ID=199.1>
(isomère IVa de l'exemple 17) avec de l'hydrure de li-
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
formée sur du formaldéhyde et du cyanure de sodium en présence d'acide acétique glacial.
<EMI ID=202.1>
On chauffe pendant 3 heures et demie à 120-
<EMI ID=203.1>
de 3 gouttes de sulfure de carbone. Après refroidisse-
<EMI ID=204.1>
sec. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, sépare par essorage la matière insoluble et ajoute au filtrat une solution saturée de gaz chlorhydrique sec dans l'acétate d'éthyle. On sépare par essorage la matière qui cristallise lentement et la recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle, ce qui fait qu'on obtient le chlorhydrate de la 5,6-dihydro- <EMI ID=205.1>
formule
<EMI ID=206.1>
qui fond à 187-192[deg.] après avoir été à nouveau recristallisé dans de l'isopropanol et de l'acétate d'éthyle.
La matière de départ est obtenue comme suit A une solution formée de 118 g de 2-étbyl-
<EMI ID=207.1>
rique concentré et de 200 cm<3> de chlorure de méthylène, on ajoute lentement à la température ambiante, dans un intervalle de temps de 3 heures, 36 g d'azothydrure de
<EMI ID=208.1>
pendant une nuit, verse le mélange sur de la glace, sépare la matière solide par filtration, la lave à l'éthanol et la sèche. Après avoir été recristallisée à deux
<EMI ID=209.1>
Tout en agitant, on ajoute lentement 25 g de ce composé à une suspension de 11,4 g d'hydrure de li-
<EMI ID=210.1>
On agite pendant 30 minutes à la température ambiante, fait ensuite bouillir le mélange pendant 4 heures à reflux et l'agite ensuite pendant une nuit à la température ambiante. On décompose le complexe à la température am-
<EMI ID=211.1>
reflux pendant 30 minutes et sépare ensuite la matière <EMI ID=212.1>
rure de méthylène ; après avoir réuni les solutions de lavage, on les évapore sous pression réduite. En ajoutant de l'hexane, on précipite un peu de matière qui n'est que partiellement réduite. On sépare le précipité par filtration, évapore le filtrat à sec, distille le résidu sous vide à 1480 sous une pression de 0,05 mm de
<EMI ID=213.1>
thridine.
D'une manière analogue à celle de l'exemple 9, on fait réagir un mélange de 11 g de ce produit, de 30
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
chauffe le mélange pendant 10 heures à 90[deg.], après quoi
<EMI ID=217.1>
aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. On extrait la solution avec du toluène, ce qui fait qu'il se sépare une huile et un peu d'une matière solide qui n'est soluble dans aucune des deux phases. On sépare la phase aqueuse et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Il précipite un sel que l'on sépare par filtration. On concentre alors le filtrat aqueux, le dilue à l'alcool, sépare par filtration le précipité qui a'est formé et le recristallise dans de l'éthanol. Le chlorhy-
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
fond à 2600 en se décomposant.
EXEMPLE 21
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
d'acétate d'éthyle et l'évaporé à sec. On dissout à nouveau le résidu dans 100 car d'acétate d'éthyle, traite la solution par du gaz chlorhydrique et sépare par essorage le chlorhydrate qui s'est formé, puis le dissout dans de l'eau. On alcalinise la solution et extrait la base à l'acétate d'éthyle. On sèche la solution organique d'extraction, la concentre et cristallise à deux reprises le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et
<EMI ID=222.1>
dine de formule
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
En traitant une solution éthanolique de la
<EMI ID=225.1>
un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate fondant à 267-269[deg.].
La matière de départ est obtenue comme suit :
Avec 15 g de nickel Raney, on hydrogène, sous une pression de l'ordre de 2,9 atmosphères, 38,6 g de
<EMI ID=226.1>
pare le catalyseur par filtration, concentre le filtrat
<EMI ID=227.1>
d'acide acétique glacial, après quoi on dilue la solu-
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac, sèche et concentre. On cristallise le résidu à deux reprises dans un mélange d'éther et d'éther de pétiole et obtient ainsi la 5,6-dihydro-6-méthyl-phénanthridine. -
Tout en agitant, on fait réagir une solution de 11,5 g de 5,6-dihydro-6-méthyl-phénanthridine et de
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
d'eau, tout en maintenant la température pendant 30 mi-nutes à 15[deg.], pendant 2 heures à 20-25[deg.] et pendant 8 heu-
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
déhyde et en chauffant le mélange pendant une heure à
<EMI ID=234.1>
d'eau, décante l'eau et dissout le résidu huileux dans
<EMI ID=235.1>
solution aqueuse de bicarbonate de sodium, la sèche et la concentre. On cristallise le résidu obtenu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et obtient ainsi
<EMI ID=236.1>
fondant à 103-108[deg.].
EXEMPLE 22
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
et de 4 gouttes de sulfure de carbone. Après refroidis-
<EMI ID=239.1>
solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On traite la solution organique avec du noir animal et la filtre, puis traite le filtrat avec une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate de la 5,6-dihydro-5-
<EMI ID=240.1>
formule
<EMI ID=241.1>
précipite et on le recristallise à deux reprises dans de
<EMI ID=242.1>
La matière de départ est obtenue comme suit :
<EMI ID=243.1>
d'acide sulfurique concentré; on ajoute 7,2 g d'azothydrure de sodium, cette addition se faisant dans un intervalle de temps de 3 heures et demie. Après avoir agité pendant 15 heures, on verse en agitant sur 300 g de glace et sépare la matière solide par filtration. On la lave, la sèche et la recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, On obtient ainsi la 5,6-dihydro-l-méthoxy-morphanthridine-6,11-dione fondant à 254-255[deg.].
Au cours de 30 minutes, on ajoute 31 g de ce composé à un mélange de 19 g d'hydrure de lithium et
<EMI ID=244.1>
avoir traité comme dans l'exemple 9, on obtient la 5,6dihydro-1-méthoxy-morphanthridine qui fond à 104-105[deg.] après avoir été recristallisée à deux reprises dans de l'isopropanol.
A une suspension de 6,75 g de ce produit dans
<EMI ID=245.1> <EMI ID=246.1>
de cyanure de sodium dans 6 car d'eau. Après avoir traité
<EMI ID=247.1>
tallisation dans l'éthanol, fond à 117-118[deg.].
EXEMPLE 23
<EMI ID=248.1>
Suivant l'exemple 13, on fait réagir un mélange de 10,8 g de 5-cyanométhyl-5,6-dihydro-benzotertio-butyl-morphanthridine (isomère Id), de 3,7 car d'éthylène*diamine anhydre et de 6 gouttes de sulfure de carbone, ce qui fait qu'on obtient le chlorhydrate
<EMI ID=249.1>
La matière de départ est obtenue comme suit A une solution de 26,4 g de 2-tertio-butylanthraquinone dans 45 car de chlorure de méthylène et
<EMI ID=250.1>
intervalle de temps de 4 heures, 7,5 g d'azothydrure de sodium. Après avoir agité pendant 16 heures, on verse
<EMI ID=251.1>
chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on sèche ensuite sur du chlorure de calcium et évapore à sec. On recristallise le résidu à plusieurs reprises dans de l'éthanol, ce qui fait
<EMI ID=252.1>
thridine-6,ll-dione (isomère la) fondant à 165-166[deg.]. A partir des liqueurs-mères de la recristallisation, on peut obtenir l'isomère lia plus soluble qui fond à
214-2150 et dont le groupe tertio-butyle se trouve vraisemblablement en position 3.
On ajoute 20 g de l'isomère Ia à un mélange de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 375
<EMI ID=253.1>
une heure à la température ambiante, le fait ensuite bouillir à reflux pendant 2 heures et agite ensuite à nouveau pendant 16 heures à la température ambiante. On laisse reposer pendant 48 heures et décompose le mélange
<EMI ID=254.1>
d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et
<EMI ID=255.1>
fate anhydre de sodium, puis élimine le solvant sous
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
Joua une pression de 0,4 mm de mercure. Le produit peut
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
d'acide acétique glacial, puis ajoute 2,25 g de paraformaldéhyde et ensuite une solution de 4,5 g de cyanure
<EMI ID=260.1>
benzo-tertio-butyl-morphanthridine (isomère le) qu'on peut utiliser sans autre purification.
EXEMPLE 24
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
diamine et de 3 gouttes de sulfure de carbone. Après refroidissement, on laisse reposer pendant une nuit, sépare les cristaux par filtration, les dissout dans 10 car d'éthanol et élimine le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, sépare par filtration la matière insoluble et traite le filtrat par une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le chlorhydrate de la benzo-chloro-benzol-chloro-5,6-dihydro-5-
(imidazolin-2-yl-méthyl)-morphanthridine, de formule
<EMI ID=263.1>
et le recristallise dans un mélange de méthanol et d'a-
<EMI ID=264.1>
La matière de départ peut être obtenue comme suit :
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
d'une heure 13,8 g de benzo-chloro-benzo'-chloro-5,6dihydro-morphanthridine-6,11-dione qu'on a obtenue de la manière déjà décrite en traitant par de l'azothydrure de sodium une solution de 1,8-dichloro-anthraquinone dans <EMI ID=267.1>
suite au tout une solution de 0,68 g de cyanure de so-
<EMI ID=268.1>
xemple 9, ce qui fait qu'on obtient la benzo-chloro-
<EMI ID=269.1>
EXEMPLE 25
On peut préparer comme suit des comprimés
<EMI ID=270.1>
2-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine : Composants (pour 500.000 comprimés)
<EMI ID=271.1>
eau distillée, quantité suffisante
alcool 3A, anhydre, quantité suffisante
<EMI ID=272.1>
2-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine avec la même quan- <EMI ID=273.1>
vitesse moyenne, on fait passer le mélange à travers un
<EMI ID=274.1>
suite le tout dans un malaxeur. On ajoute au tout le reste du lactose, les 3.860 g d'amidon de mais, le su-
<EMI ID=275.1>
tout pendant 20 minutes. Entretemps, on met les 2.860 g d'amidon de maïs en suspension dans de l'eau froide et
<EMI ID=276.1>
lante. On ajoute cette pâte au mélange pulvérulent sec pour former la granulation. On complète la granulation
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
tesse, on fait passer la masse humide à travers un ta-
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
On peut préparer comme suit des capsules d'une teneur de 0,35 g en chlorhydrate de la 5-(imidazolinyl-
<EMI ID=281.1>
Composants. (pour 40.000 capsules)
<EMI ID=282.1>
On mélange à fond les composants, fait passer
<EMI ID=283.1> caine) et mélange ensuite pendant 30 minutes de plus. On remplit alors des capsules en gélatine dure (N[deg.] 2), chaque capsule renfermant 0,35 g du mélange.
EXEMPLE 27
On obtient comme suit des comprimés d'une teneur de 0,05 g en chlorhydrate de la 5-(imidazolinyl.-
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
On fait passer le chlorhydrate de la 5-(imi-
<EMI ID=286.1>
vers un tamis (N[deg.] 30 de la norme américaine), mélange dans un malaxeur avec la gomme adragante et le lactose, puis granule avec de l'eau. On sèche la granulation à
25[deg.], puis la fait alors passer à travers un tamis (NI 16 de la norme américaine), et mélange avec le talc, l'amidon de mais, l'acide stéarique et le stéarate de magnésium. Avec le mélange, on fabrique des comprimés d'un poids de 0,25 g.
EXEMPLE 28
On prépare comme suit des capsules d'une te-
<EMI ID=287.1>
Composants (pour 1.000 capsules)
<EMI ID=288.1>
On fait passer le chlorhydrate de la 5-(imi-
<EMI ID=289.1>
chacune 0,33 g de ce mélange.
EXEMPLE 29
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
5-(imidazolinyl-2-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine :
<EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
en ajoutant de l'eau (convenant pour des buts d'injec-tion). Pendant toute l'opération, on travaille dans des conditions aseptiques et filtre ensuite, à travers un filtre stérile, dans un flacon de deux litres. On remplit ensuite avec deux centimètres cubes chaque fois
<EMI ID=299.1>
que l'on scelle à la flamme et inspecte.