BE579144A

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Publication number: BE579144A
Authority: BE

Description


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 procédé de préparation de pP'Czolo-pp-1m1d1nea. 11WHW---llhW----w- 
Le brevet belge No.   554.880   du 9 Février 1557 décrit un procédé de préparation de 4- et/ou de   6-oxo-   
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 hydro-pyrazoloL3,4-pyrimid1nes qui sont alcoylées à l'un au moins des atomes d'azote cycliques et comportent le noyau de formule 

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 ou de leurs. formes tautomèes, ainsi que de leurs sels. 



   Ce procédé est caractérisé par le fait qu'on 
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 fait réagir des acides 3-amino-pyrazole.+-carboxyliques sur des acides carboxyliques se présentant sous la forme de leurs dérivés fonctionnels ou sous la forme des acides libres, avec cette mesure que dans les partenaires de la réaction l'un au moins des deux groupes   carboxyli   ques est fonctionnellement modifié et renferme de l'azote, et qu'on transforme les pyrazolo-pyrimidines obtenues, pour autant qu'elles ne constituent pas des pyrazolo[3,4,-d]- pyrimidines   alcoylées   à l'un au moins des atomes d'azote cycliques et présentant des groupes oxo en position 4 et/ou 
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 6; en de telles pyrazoloL),4-±7pyrimidines. 



   Comme dérivés réactifs d'acides carboxyliques, on a cité, dans ce cas, par exemple le formamide,   l'urée,   la thiourée, la guanidine; le chloroforniate d'éthyle et le phosgène. Lorsqu'on utilise ces dérivés, on ne peut toutefois que difficilement obtenir directement .les com- posés alcoylés en position 5. 



   On a maintenant trouvé qu'on pouvait d'une fa- 
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 çon simple et surprenante obtenir des Y-R-5-alcoyl-6,noxo-, 4g5967-tétrahydro-pyrazologàpyrimidines dans les-. 

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 quelles R représente un groupe oxo ou un groupe iminogène, ou leurs formes tautomères, en condensant directement ou en plusieurs stades, avec des isocyanates   d'alcoyles,   un acide 3-amino-pyrazole-4-carboxylique ou sesdérivés réactifs d'acide renfermant des groupes oxo ou des groupes iminogènes ou le nitrile de cet acide. 



   Comme isocyanates d'alcoyles, on utilise de préférence des isocyanates d'alcoyles inférieurs, par exemple l'isocyanate de méthyle ou l'isocyanate d'éthyle. 



  Des dérivés réactifs d'acide renfermant des groupes oxo ou des groupes   iminogénes   sont surtout des esters carbo- xyliques, par exemple des esters alcoyliques inférieurs comme l'ester méthylique ou éthylique, des amides ou des amidines. 



   Les acides 3-amino-pyrazole-4-carboxyliques   uti-   lisés comme substances de départ peuvent être substitués d'une manière quelconque dans l'anneau. Ils portent no- tamment toutefois sur l'un des deux atomes d'azote cy- cliques un groupe alcoyle, par exemple un groupe méthyle ou isopropyle. 



   La réaction qui est avantageusement effectuée en présence d'agents de dilution et/ou d'agents de conden sation se déroule d'une façon particulièrement aisée et satisfaisante lorsqu'on utilise des 3-amino-pyrazole-4- carboxylates d'alcoyles inférieurs, comme le 3-amino- 

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   pyrazole--carboxylate   d'éthyle. Comme agents de   condan.,     sationi   on peut utiliser, par exemple, des amines ter- tiaires comme la   triméthylamine   ou la triéthylamine. 



   Lors de la réaction conforme à l'invention, il 
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 peut se former d'abord les acides 3-carbamylamino-pyrazole-- 4-carboxyliques à chaîne ouverte ou leurs dérivés, ou bien, notamment lorsqu'on utilise un excès de l'isocyana- 
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 te d'alcoyle, également les 3 aleayl-carbanylalcoyl  carbamyl)-amino7.compose,s correspondants. Ces dérivés de l'urée ou du biuret peuvent facilement être condensés davantage en pyrazoloL3,4-glpyrimidlnes, par exemple dans le cas des dérivés de 1'urèe ou du biuret avec les 3-amino--carbalcoxy-pyrazoles, par traitement avec des agents basiques tels que des agents alcalins, par exem- ple les hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, auquel cas l'alcool, et lorsqu'on utilise des biurets, l'acide carbonique et l'amine primaire sont éliminés. 
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  Les +-R.-5-aleoylm6oxo4t5j69wtétrahydro. pyrazolo4-dpyrimid ües obtenuas suivant le présPnt procédé sont nouvelles. C'est ainsi, par exemple, que les 1- ou 2-alcoyl-4-R-5-alcoyl-6-oxo-4,51,6,7-tét.-a-- hydropyrazolo%34-dpyr imidines non substituées en position 7 et dans lesquelles,   lorsque   R est un groupe 
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 oxo, au moins l'un des restes alcoyliques présente plus 

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 d'un atome de carbone, ainsi que les. 4-R-5-alcoyl-6-oxo- %,5,6;7-tétrahydro-pyrazolo±JgY-g7pyrimiàmes non-substi- tuées en 1,2,7 et dans lesquelles R représente un groupe oxo ou un groupe iminogène, n'ont pas encore été décrites jusqu'à présent. Les composés obtenus conformément au procédé sont de précieux composés présentant l'effet de la caféine et ils peuvent par suite être utilisés com- me stimulants ou diurétiques.

   Ils peuvent cependant aussi être utilisés comme produits intermédiaires. C'est ainsi 
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 que dans les 4-oxo-5-alcoyl-5-dihydroa6-hydroxy4pyrazolo /'3pyrimidines obtenues suivant le procédé ci-.dessus, on peut remplacer l'hydroxyle situé en position 6 d'une manière usuelle par des atomes d'halogène comme le chlo- re ou le brome, par exemple par traitement avec des ha-   logénures   de l'acide phosphorique comme l'oxychlorure ou le pentachlorure de phosphore ou l'oxybromure ou le 
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 pentabromure de phosphore. Les 4-oxo-5-alcoyl-4,5.di- . , hydro-6whalogéna-pyrazolo ;-- jpyrimidines ainsi ob- tenues possèdent de précieuses propriétés de dilatation des coronaires, de précieuses propriétés antibactériel- les et antimycotiques et peuvent   Atre   utilisés comme médicaments et comme désinfectants. 



     Il   y a lieu de citer notamment les composés des formules 

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 dans lesquelles R représente un reste   alcoyiique,   par exemple un reste méthyle ou isopropyle, R1 un reste alcoylique, par exemple un reste méthyle ou   éthyle,   et "Sal" du chlore ou du brome. 
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  Ces +--oxo=5>alcoy145dihydro-6mhalogzno pyxazolo4-dpyriQidines pouvant, d'une 'manière usuels   le,   être transformées en 6-alooxy-composés correspondants; par exemple par traitement avec des alcanolates tels 
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 que les méthanolates par exemple. Les 4-oxo-5alcoyi-4. dihydro-6-alcoxy-pyrazolo,Y- flpyrimidmes ainsi obte- nues, notamment celles répondant à la formule 
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 où R et R1 ont la signification indiquée   ci..dessus,   pos., sèdent la propriété de dilater les coronaires et un effet diurétique et peuvent être utilisées comme médicaments. 



  Le groupe alcoxy dans ces composés est dans ce cas no- tamment un alcoxyle inférieur tel qu'un groupe   méthoxy.   

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  Ces réactions sont décrites dans les demandes de   bravais   
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 déposées en Belgique par la demanderesse le fd Mai 1959 et ayant pour titre: "Procédé de préparation de nouveaux 4,5- 
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 pour dihydro-pyrazolo[3j,4-dlpyrimidines" et le "7 Mai 1959 ayant' 
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 titre : "Procédé de préparation de 5-alcoyl--6-aloozy- 4--aaco-4; 5-düpdro-pyaolo,(3 94-pyrimidines" 
On peut préparer différents sels des produits du procédé. C'est ainsi qu'on peut obtenir des sels mé-   talliques,   par exemple par dissolution dans des solutions d'hydroxydes de métaux alcalins. 



   Le procédé décrit embrasse également les for- mes   d'exécution   dans lesquelles on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade queloonque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit   procédé;   ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades., ou dans lesquelles les substances de départ sont formées dans les conditions de la réaction. 
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  Les acides 1-alaoyl-3-amino-.pyrazolea4.carbd xyliques utilisés comme substances de départ et leurs dérivés fonctionnels sont nouveaux. Leur préparation est déorite dans la demande de brevet déposée en Belgique 
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 par la demanderesse le if Mai 1959 et ayant peur ti- trot "Procédé de préparation de nouveaux pyrazoles et de leurs dérivés". Elle a lieu en faisant réagir des 
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 aoides 0( -cyano"" (d -oxo-propioniques ou leurs dérivas 

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 fonctionnels d'acide et/ou leurs oxo-dérivés, par exemple 
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 3'éthoxymthylèneoyaoétate d'éthyle, sur des I-aZooyl. hydrazines dont l'atome d'azote N' est protégé par un reste pouvant être scindé par hydrolyse, puis en hydro- lysant ensuite et en cyclisant. Les autres substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues d'une manière analogue. 
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  Les PJ1'azolo-pyr1a1d1nes décrites ci-dessus leurs sels et 84langes correspondants peuvent 4tre ut- lises, par excepte, sous la forme de préparations phar- maceutiques renfermât les composée indiqués en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, appropriée pour une application antérale, parentérale ou topique. Pour la formation de cette ma- tière de support, on envisage les substances ne réagis- sant pas   sur   les composés décrits, comme par exemple la gélatine,   l'oau,   le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, dea alcools 
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 benzyliques, des goMes, des polyalcoyléne-glycols, la   cholestérine   ou d'autres excipients connus.

   Les   prépa-   rations pharmaceutiques peuvent se présenter, Dar exemple à l'état de comprimés, de dragées, ou sous forme liquida à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de 

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 conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulifiants. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement   précieuses.   Les   prépa-   rations sont obtenues suivant des Méthodes usuelles. 



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les   composes   obtenus par la   aise   en oeuvre du procédé   défini   ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent,   dans   lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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   EXEMPLE 1 
Avec 28,4 g   d'isocyanate   d'éthyle et 3 cm3 de triéthylamine, on chauffe pendant 10 heures à   100    en 
 EMI10.1 
 tube scellé, 19,7 g de 24isopropylp3-aminoa4carbdthoxy. pyrazole en solution dans 150 cm3 de benzène. Après évaporation de la solution réactionnelle, on obtient à l'é- 
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 tat brut, sous forme cristalline, la N-2-1sopropyl'+,... carbéthoxy-pyrazolyl-( 3)/Ns-éthyl.N'=éthyl-carbauyla urée de formule 
 EMI10.3 
 Le produit brut qui, après recristallisation dans l'é- ther, fond à   129-130 ,   peut être   utilise   directement pour la cyclisation décrite ci..après :

   A 16 g de N-[2- 
 EMI10.4 
 isopropyl-4-carbéthoxy-.pyrazolyl(3 N'-éthylGNp-êthyl carbamyl-urée brute, on ajoute 160 cm3 d'une solution   binormale   d'hydroxyde de sodium, puis fait bouillir le 
 EMI10.5 
 out pendant 8 minutes à reflux dans un ba.n d'huile à 150 . Après refroidissement de la solution réactionnelle, on ajuste à un pH de 4,5à l'aide d'acide acétique bi- normal, ce qui fait qu'il précipite la l'isopropyl-4,6- 
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 d ioxo5-thyl-4 59 6 9 7-t étrahydropyrazolo%3 y 4-.dpyr i midine de formule 

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 qui fond à 202-204 . 



   Si dans l'exemple ci-dessus, on ne fait réa- gir le   2-isopropyl-3-amino-4-carbéthoxy-pyrazole   que sur un mol de cyanate d'éthyle, on obtient alors un produit intermédiaire à partir duquel on peut, après avoir éli- miné le produit de départ par distillation à 1270 sous une pression de 0,99 mm de mercure, isoler la   N-[2@iso-   
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 propyl-carbéthoxy-pyrazolyl-(3 N'-éthylurée qui   fond à     129-130    après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Elle peut être cyclisée comme indiqué ci-dessus. 



   EXEMPLE 2 
Dans 105 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10 heures à   100 ,   en tube scellé, 13,8 g de 2-isopropyl-   3-amino-4-carbéthoxy-pyrazole   avec 16 g d'isocyanate de méthyle et 2,1 cm3 de triéthylamine. Ap ès évaporatjon de la solution réactionnelle, on obtient à l'état brut, 
 EMI11.3 
 sous forme cristallines la N 2-.isopropyl-carbéthGxy pyrazolyl-(3 N'-méthyl-N9-.méthylmcarbamyl.urêe de formule 

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 Le produit brut qui, après recristallisation dans l'al- cool, fond à 145-146 , peut être utilisa directement pour la cyclisation. 



   Dans 50 cm3 d'une solution binormale d'hydro- xyde de sodium, on fait bouillir pendant 7 minutes à re- 
 EMI12.2 
 flux 5 g de N-2-isopropyl-+-carbéthoxy-pyrazolyl-(3A'-méthyl-N'-méthylcarbamyl-urée brute. Après avoir ex- trait la solution réactionnelle avec de l'éther, on l'a- juste à un pH de 4,5 à l'aide d'acide acétique binomal, 
 EMI12.3 
 ce qui fait qu'il se sépare la 1-isopropyl4?6-diox3.5m méthyl-456-ttrahydro-pyrazoloy+-d,Ïpyr.tmidine de formule 
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 qui fond à 235-236 . 

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   EXEMPLE 3 
Avec 4,92 g d'isocyanate de méthyle et 0,7 cm3 de triéthylamine, on chauffe pendant 10 heures à   100 ,   
 EMI13.1 
 en tube scellé, 3)6- g de"2-méthyl<:>3""amino=4-crbéthoxy.-, pyrazole en solution dans 32 cm3 de benzène. Après éva- poration de la solution réactionnelle, on obtient à l'é- tat brut, sous forme cristalline, la N-[2-méthyl-4-car- 
 EMI13.2 
 bsthoxy-pyrazolyl-(3 NwméthylN'omévhyl-carbamyl-urée de formule 
 EMI13.3 
 Le produit brut qui, après recristallisation dans l'al- cool, fond à   148-149 ,   peut être utilisé directement pour la cyclisation décrite ci-après 
Dans 10 cm3 d'une solution binormale d'hydro- xyde de sodium, on fait bouillir pendant 7 minutes à re- 
 EMI13.4 
 flux un gramme de N..-méthyl+-carbéthoaypyrazolyl.(3). 



  N'-méthyl-N'-méthylcarbamyl-urée brute. Après avoir ex  trait la solution "'"''''+'''''n..l 1... aqueuse &"cc ,.'lA 4-1 or, on   l'ajuste à   un pH de 5 à l'aide d'acide acétique bi- 
 EMI13.5 
 normal, cg qui fait qu'il précipite la 15.-.dimétnyl-+p6,. dioxo-495y6odtétrahydrompyrazolo-pyrimïdinP de formule 

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 qui fond à 297-298 . 



  EXEMPLE 4 
Avec 5,17 cm3 d'isocyanate d'éthyle et 0,5 cm3 de   triéthylamine   on chauffe pendant 10 heures à   100    
 EMI14.2 
 en tube scellé, 3 g de 1-éthyl-3-amino-Y-oaoebéthoxy-pyra- zole en solution dans 25 cm3 de benzène. Après évaporation de la solution réactionnelle, on obtient à l'état 
 EMI14.3 
 brut, sous forme cristalline, la N-Lïéthyl-4=carbétho xy-pyrazolyl-(3 -N'-éthyl-N'-ôthylcarbamyl-urée de formule 
 EMI14.4 
 
Le produit   brut, qui,   après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, fond à 83-84  peut   8tre   utilisé directement pour la cyclisation dé- crite ci-après :

   
Dans 10 cm3 d'une solution binormale d'hydro- xyde de sodium, on fait bouillir pendant 7 minutes à 
 EMI14.5 
 reflux un gramme de Iéthyl4.carbéthoxypyrazolyl 

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 (3 N'.-éthyl-N'.éthylcarbas,yl-ure brute. Après re- froidissement, on extrait la solution aqueuse avec de l'éther et l'ajuste à un pH de 5 à l'aide d'acide acétique   binormal   ce qui fait qu'il précipite la 2,5- 
 EMI15.2 
 diéthyl-46-dioxo-4 6 7-ttrahydro-pyrazolo3 4..d- pyrimidine de formule 
 EMI15.3 
 qui fond   à     257-258 ..   



    EXEMPLE 5    
Dans 85 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10 heures à 100 , en tube scellé, 10,9 g de 1-isopropyl- 
 EMI15.4 
 3pamino-+,.carbâthoxy-pyrazole avec 12,6 g d'isocyanate de méthyle et 1,66 cm3 de triéthylamine. Après évapora- tion de la solution réactionnelle, on obtient un résidu huileux qui renferme essentiellement la N-[1-isopropyl- 
 EMI15.5 
 4-carbathoxy-pyrazolyl(3 N'-méthyl N'mthylcsrbamyl urée de formule 
 EMI15.6 
 A 6,1 g de ce produit brut, on ajoute 60 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et fait 

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 bouillir le tout pendant 12 minutes à reflux.

   Après avoir extrait la solution réactionnelle aqueuse avec de l'éther, on l'acidifie à un pH de   495 à   l'aide d'acide acétique binormal, ce qui fait qu'il se sépare la 2-iso- 
 EMI16.1 
 propylv46dioxo.-5-méthyl-45y674tétrahydrospyrazolo.- [3,4,-d] pyrimidine de formule 
 EMI16.2 
 qui fond   232-233 ,   
Les 1-alcoyl-pyrazoles utilisée dans l'exemple ci-dessus et dans l'exempla 4 sont obtenus comme suit : 
Dans 50 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10 
 EMI16.3 
 heures, à 80  8 g de Nr.1sopropyl...N2benzylidèn8<-hy..:. drazine et 8 g d'éthoxymâthylène.cyanacétate d'éthyle. 



  Après avoir éliminé le solvant sous vide, on récris- tallise le résidu dans de l'éthanol. On obtient   le/? -   
 EMI16.4 
 ,fw -u -" 'R.25L-- KT -4 -cyanacrylatn d'éthyle sous la forme de prismes jaunes fondant à 118-120  
Avec une solution alcoolique décanormale   d'aci--   de chlorhydrique, on fait bouillir pendant 2 heures 4 g 
 EMI16.5 
 de/,9 -(N2-benzylïdèneNl-isopropyl-hydrazino)-%' -cyana,, crylate d'éthyle et élimine ensuite l'alcool par distil- lation sous vide. On reprend le résidu dans 200 cm3 d'acide 

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 chlorhydrique binormal et extrait la solution avec de l'éther. Après avoir séparé la solution aqueuse, on l'alcalinise en y ajoutant une solution binormale d'hy- droxyde de sodium. On extrait à l'éther la base qui s'est séparée.

   Après séchage et évaporation de   l'éther,   
 EMI17.1 
 il reste le hisopropyl-3-am3no4ocarb3thoxp-pyrazole de formule 
 EMI17.2 
 qui cristallise dans le cyclohexane en cailletteblan- ches fondant à   72-73 .   



   D'une manière analogue, on peut obtenir le 
 EMI17.3 
 1-thyl-.3-amino-+-carbéthoxy-pyxazole bouillant à 1110 sous une pression de 0,06 mm de mercure. 



   EXEMPLE 6 
Dans 85 cm3 de benzène, on chauffe pendant 10 
 EMI17.4 
 heures à 100 , en tube scellé, 20 g de 1-môthyl 3-amino.. 



  4-carbéhaxy±py azols avec 10 g d'isccyanate de aëthyle. 



  Après refroidissement de la solution réactionnelle, on sépare par essorage les cristaux formés. On obtient ainsi 
 EMI17.5 
 la N (l.méthyl4--carbéthoxy.3-pyrazolyl)-.N'-mâthyl: irée de formule 
 EMI17.6 
   qui fond 119 0   

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Dans 20 cm3 d'une solution pentanormale d'hy-   droxyde   de sodium, on chauffe pendant 30 minutes, à 90 , 2,1 g de   l'uréa   substituée qui est décrite ci-dessus. Après refroidissement, on ajuste la solution réactionnelle à un pH de 1 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal, après 
 EMI18.1 
 quoi la 215-diméthyl-)+96 ùioxo-4,5,6,7-tétrahydro-pyra., zol .Q',4-ßpyrimidine de formule 
 EMI18.2 
 se sépare sous la forme de cristaux blancsfondant à 342-344 . 
 EMI18.3 
 



  Le 1-méthyl-3-amino-4-carbéthorApyrazole uti.- lisé comme substance de départ est obtenu comme suit t 
On fait bouillir pendant 10 heures à reflux 
 EMI18.4 
 une solution de 65 g de Ël-méthyl-N2-benzylidène-hydrazine et de 85 g d'éthoxyméthyléne-oyanacétate d'éthyle dans 500 cm3 de   benzène,.   11 se forme un précipite que l'on sépare par filtration et recristallise dans de   1'9thanolo   
 EMI18.5 
 On obtient le ",,(N2-benzylidène..NI ""méthy1-hydrazino)o( = cyanacrylate d'éthyle sous la forme de cristaux jaune-pâle fondant à 155-156 . 

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   Dans une solution alcoolique décanormale d'acide chlorhydrique, on fait bouillir pendant 2 heures à reflux 
 EMI19.1 
 80 g e /B ca (If2-benzylidène""Nl améthyl-hydrazino) - 0( -cyana." crylate d'éthyle. On élimine ensuite le solvant par dis- tillation sous vide. On reprend le résidu dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et extrait l'éther la solution acide. Après avoir séparé la couche aqueuse, on alcalinise celle-ci en y ajoutant une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait la base qui s'est for mée en la secouant à plusieurs reprises avec de l'éther. 



  On distille à 130  sous une pression de 0,01 mm de mer- cure le résidu qui reste après séparation, séchage et évaporation de l'extrait éthéré. On obtient ainsi la 1- 
 EMI19.2 
 méthyl-3-amino-%-carbôthoxy-ppazole de formule 
 EMI19.3 
 qui fond à   92-93 .   



   EXEMPLE 7 
Dans un autoclave, on chauffe pendant 6 heures; à 100 , une solution de 5 g d'isocyanate d'éthyle et de 
 EMI19.4 
 10 g de ï-méthyl3-amino-+-carbéthoxy-pyrazole dans 50 cm3 de benzène. Après avoir évaporé le solvant sous vide, il reste un résidu solide que l'on recristallise dans un mélange d'éther et de cyclohexane. On obtient ainsi 

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 EMI20.1 
 la Néhyl-'.tï-métnyl .-oas bâttm.-3.-#y:^Qzo;i ,ü e de formule 
 EMI20.2 
 sous la forme de prismes fondant à   Il,2 .   



   On chauffe 15 g de cette urée pendant une heure à 90  dans 100 cm3 d'une solution pentanormale d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution et en ajoutant de l'acide chlorhydrique binormal, on fait 
 EMI20.3 
 précipiter la 2-mthyl-5-êthyl-49G-dioxa 45t67ptétra- hydr4-pyrazolo/4-à,pyrimidine de formule 
 EMI20.4 
 Après recristallisation dans de l'eau, le composé fond à 303 .

Claims

Revendications EMI21.1 I. 'Un procédé de préparatj-on de pyrazolo.pyri midines, caractérisé par le fait qu'on condense directe- ment ou en plusieurs stades, avec des isocyanates d'al- EMI21.2 coyles, un acide 3-amino-pyrasoïa.-cerbozplique ou ses dérivés réactifs d'acide renfermant des groupes oxo ou des groupes iminogènes, ou le nitrile, et si on le dé- sire, qu'on transforme en leurs sels les composés libres obtenus ou qu'on transforme les sels obtenus en composé., libres.

. Le présent procédé peut encore être caractérisé par les pointa suivante : 1) On utilise des isooyanates d'alcoyles infé- rieurs.

2) On part d'un ester ou de l'amide d'unacide EMI21.3 3-anino-pyrazole-..aarb4xylique.

3) On part d'un ester alcoyliqu3 inférieur d'an acide 3-aeino-pyrazole-4-carboxyllque. 4) On effectue la réaction en plusieurs stades.

9) On effectue la réaction de cyclisation aeo des agents alcalins. EMI21.4

6) On part du 2-isopropyL-.amino+-carbéthoxy pyrazol. <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1

7) On part du 2-mëthyl"3-amino 4-carbétho"- pyrazole.

8) On part du 1-éthyl-3-amino-4-carbèthoxy- pyra,zole.

9) On part du l-isopropyl-3-amino-4-carbéthoxy- pyrazole.

10) On part du 1-méthyl=3=amino4.carbthuxy pyrazole.

'Il) On utilise l'isocyanate de méthyle ou d'éthyle.

12) On part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procède, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien forme les substan.- ces de départ dans les conditions de la réaction.

II. A titre de produits industriels nouveaux : 13) Les composes obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. EMI22.2

14) Les 1- ou 2-a.ieoyl.-4-R-5-alcoyl-6-oxo,+s , 6, tétrahydro-pyrazolq3,4-pyrimidine non-substituées fin position 7, dans lesquelles R représente un groupe oxo ou un groupe iminogène, et dans lesquelles, lorsque R représente un groupe oxo, l'un au moins des restes al- coyliques présente plus d'un atome de carbone, et leurs sels. <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 15) Les 4mR--aleoyl-6-oxoU4; ? b; ;mtq tr s hy>,r 3 -g7pyrimidines non-substituaes en 1.2;. 7 dans lesquelles R représente un groupe oxo ou un groupe irai- nogène et leurs sels. EMI23.2

16) Les 15 di-alcoyl(iuférieur) 4y6dioxo- 4t 52 6 .7-tétrahydro-pyrazoloD, 4-epyrLmid Ille non-substi- tuées en position 7, et leurs sels.

17) La 1-IsoproDyl-4,6-dioxo-5-éthyl--4,.',,6.7- tétrabydro-pyrazoloL3,pyr1m1d1ne et ses sels.

18) La ï-isopropyl-46-dioxo-5-mthyL-45y;'7- tétrahydro-prazoloL3,4pyr1m1d1ne et ses sels.

19) La 25-diéthyl--s6-dioxo.45?67-tétratydro. pyrazoloL3,pyr1m1d1ne et ses sels.

20) La 2-isopropyl=4,6-.dioxo-5-mthyl-4. 5. .. - tétrahydro-pyrazolo±3,4-djpyrimidine et ses sels.

21) La 2-méthyl-5wéthyl-49b-dioxo-45b? tétrahydro-pyrazolo[3,4-47pyr1mldine et ses sels.

22) Les N-A-R-pyrazolyl-(3)/-N-alcoyl'N alcoylcarbamyl-urée, dans lesquelles R représente un groupe carboxylique libre,modifié et renfermant des groupes oxo ou des groupes iminogènes. ou le groupe nitrile. EMI23.3

23) Les Nd RApy-razolyl.C3ii' N'--alcod 1-u:.-es dans lesquelles R représente un groupe carboxylique li. bre, modifié et renfermant des groupes oxo ou des groupes iminogènes, ou le groupe nitrile. <Desc/Clms Page number 24>

24) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.

25) Les préparations pharmaceutiques renfermant les composés définis sous 14) à 21), conjointement avec EMI24.1 une matière de. 1PPo /p!trcaw:i¯eÂ 1" /A¯"