<B>Procédé de</B> fabrication d'acylamino-propane-diols La présente invention se rapporte à un pro cédé nouveau de fabrication de 1-p-nitrophé- nyl-2-dichloracétamido-propané-1,3-diols, de formule,
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On sait que la réaction des éthers imino- alcoyliques de formule,
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dans laquelle R est un radical alcoyle ou aryle substitué ou non substitué, avec un 1-p-nitro- phényl-2-amino-propane-1,3-diol conduit à la formation d'un mélange des d2-oxazolines cor respondantes de formules,
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ou à l'une ou l'autre de ces d'-oxazolines. (Voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2562l14). On a déjà utilisé dans cette réaction les éthers dichloracétimino-alcoyliques pour produire un mélange des 2-dichlorométhyl-d'-oxazolines de formules,
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On a toutefois constaté maintenant qu'en effec tuant la réaction entre l'éther dichloracétimino- alcoylique et le 1-p-nitrophényl-2-amino-pro- pane-1,3-diol dans certaines conditions spé ciales,
on obtient un 1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-propane-1,3-diol plutôt que le mé lange attendu de A--oxazolines. Ce phénomène est particulièrement surprenant en raison de ce que, dans les mêmes conditions réactionnelles particulières, d'autres éthers imino-alcoyliques comme les éthers acétimino-alcoyliques, les éthers benzimino-alcoyliques, etc., ne donnent que les 4'-oxazolines.
Conformément à l'invention, on prépare les 1-p-nitrophényl - 2 - dichloracétamido -propane - 1,3-diols par mise en réaction d'un éther dichlor- acétimino-alcoylique, avec un 1-p-nitro-phényl- 2-amino-propane-1,3-diol, l'un des deux réac tifs étant présent sous forme d'un sel d'acide, au sein d'un solvant organique contenant au moins un équivalent d'eau, à une température inférieure à 50 C.
On peut utiliser dans ce procédé, à titre de solvant organique, des alcools aliphatiques in férieurs, des éthers cycliques, des esters alcoyli- ques inférieurs des acides gras inférieurs et des mélanges de ces esters avec des solvants non polaires tels que des éthers, des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures aliphatiques, etc. On citera à titre d'exemples particuliers de ces solvants l'alcool méthylique, l'alcool éthyli que, l'alcool isopropylique, l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofurane, le mélange benzène-alcool éthylique, le mélange éther-al- cool éthylique, etc.
La réaction est conduite à une température au-dessous de 50 C et de pré férence comprise entre 20 et 350 C. La durée nécessaire à la réaction varie dans une certaine mesure avec la température, mais elle est géné ralement complète en six à dix heures.
La quantité maximum d'eau pouvant être utilisée dans le procédé n'est pas particulière ment déterminante mais, dans la pratique, elle est généralement restreinte à moins de dix fois la quantité théorique. Quand on utilise de plus fortes quantités, la solubilité des réactifs et du produit final dans le solvant organique dimi- nue de façon appréciable, ce qui nécessite l'usage de plus grandes quantités de solvant or ganique. On obtient les meilleurs résultats quand la teneur en eau du solvant organique est main tenu au-dessous de 20 % environ.
Les quantités relatives de 1-p-nitrophényl- 2-amino-propane-1,3-diol et d'éther dichlor- acétimino-alcoylique ne sont pas particulière ment déterminantes, mais, pour des raisons d'économie, il est préférable d'utiliser au moins un équivalent de l'éther dichloracétimino-al- coylique par équivalent de 1-p-nitrophényl-2- amino-propane-1,3-diol.
Le mode préféré de mise en #uvre du pro cédé consiste à utiliser la base libre du 1-p- nitrophényl-2-amino-propane-1,3-diol et un sel d'acide minéral de l'éther dichloracétimino-al- coylique. Le procédé peut également être mis en oeuvre en utilisant la base libre de l'éther di- chloracétimino-alcoylique avec un sel d'acide minéral du 1-p-nitrophényl-2-amino-propane- 1,3-diol. Toutefois, les bases libres des éthers dichloracétimino-alcoyliques sont relativement instables,
et il est donc préférable d'effectuer la réaction en utilisant ce réactif sous sa forme salifiée, plus stable. Les 1 -p-nitrophényl-2-dichloracétamido- propane-1,3-diols produits par le procédé sui vant l'invention, ainsi que les 1-p-nitrophényl- 2-amino-propane-1,3-diols utilisés à titre de ma tières premières existent sous des formes dias- téréoisomères et isomères optiques.
Ces diffé rents isomères sont désignés ici par les termes de D-thréo, L-thréo, D-érythro, L-érythro, DL- thréo et DL-érythro. Quand la formule ou le nom chimique se rapporte, dans le présent ex posé, à un isomère particulier la notation ap propriée est mise avant le nom chimique ou au-dessous de la formule. En l'absence d'une notation de cet ordre, le nom ou la formule doit être pris dans son sens générique et s'applique par conséquent à l'un quelconque des isomères susdits.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. <I>Exemple 1</I> On ajoute 4 g de chlorhydrate d'éther di- chloracétimino-éthylique à 4,3 g de D-(-)-thréo- 1-p-nitrophényl-2-amino-propane -1,3 - diol dis sous dans 50 cc d'éthanol contenant environ 1 % en volume d'eau. On secoue la .solution pendant trois heures à la température ambiante (25,, C)
puis on laisse reposer pendant seize heures. On filtre le mélange réactionnel pour enlever le chlorure d'ammonium (1,07 g) et on concentre le filtrat de manière à obtenir une huile jaune pâle qui se solidifie au repos. On lave le solide huileux au moyen d'acétate d'éthyle froid, on recueille le chlorhydrate cris tallisé blancinsoluble duD-(-)-thréo-1-p-nitro- phényl-2-aminopropane-1,3-diol n'ayant pas réagi et on le sèche. On distille l'acétate d'éthyle de l'extrait de manière à obtenir une huile jaune clair qui, au repos, cristallise sous forme d'un solide blanc, de point de fusion de 140 C.
On pu rifie le D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-propane-1,3-diol ainsi obtenu par re- cristallisation au sein de dichlorure d'éthylène ; point de fusion : 150-151 Il C. (a) h = - 25 5 dans l'acétate d'éthyle.
Ce produit a pour for mule
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<I>Exemple 2</I> On ajoute 5,5 g de chlorhydrate d'éther di- chloracétimino-éthylique à 5 g de L-(+)-thréo- 1-p-nitrophényl-2-amino-propane-1,3-dioI dis sous dans un mélange composé de 95 cc d'étha nol et de 5 cc d'eau. On laisse le mélange réac tionnel reposer à la température ambiante pen dant seize heures, en secouant de temps en temps. On enlève par filtration l'insoluble, for mé de 500 mg de chlorure d'ammonium et de 50 mg d'amino-diol inaltéré, et on étend le fil trat à l'aide d'un égal volume d'éther anhydre.
L'addition d'éther provoque la séparation d'une nouvelle quantité de 800 mg de chlorure d'am monium que l'on enlève par filtration. On éva- pore le filtrat sous vide jusqu'à obtention d'un sirop épais. L'addition d'eau au sirop résiduel donne une matière huileuse jaune qui cristallise rapidement. On recueille le L-(-I-)-thréo-1-p- nitrophényl-2-dichloracétamido-propane -1,3 - diol ainsi obtenu et on le purifie par recristal- lisation au sein de méthanol aqueux. Point de fusion 150-151 C. (a) n = + 2505 dans l'acé tate d'éthyle.
Ce produit a pour formule
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<I>Exemple 3</I> On ajoute 10 g de chlorhydrate d'éther di- chloracétimino-méthylique à 10 g de DL-thréo- 1-p-nitrophényl-2-amino-propane-1,3-diol dis sous dans un mélange formé de 250 cc de mé thanol et de 10 cc d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante (25,1 C) pendant 10 heures, puis on l'étend au moyen d'un volume égal d'éther anhydre. On sépare le précipité et on le rejette. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à obtention d'un sirop épais et on agite le sirop résiduel avec 50 cc d'eau.
On recueille le DL-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-propane-1,3-diol qui se sépare et on le purifie par recristallisation au sein de métha nol aqueux. Point de fusion 150 C. Ce pro duit a pour formule
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<I>Exemple 4</I> On met en suspension 6 g de chlorhydrate d'éther dichloracétimino-éthylique dans 100 cc de benzène froid et on ajoute une quantité équi valente de bicarbonate de sodium dans 15 cc d'eau glacée. On secoue vigoureusement le mé lange pendant quelques minutes et on sépare la couche benzénique.
On verse la solution benzé- nique de la base libre de l'éther dichloracétimi- no-éthylique ainsi obtenue dans une solution de 5,2 g de chlorhydrate de D-(-)-thréo-1-p-nitro- phényl-2-amino-propane-1,3-diol dans un mé lange solvant formé de 240 cc d'éthanol et 8 cc d'eau. On secoue le mélange ainsi obtenu pen dant 10 à 12 heures à la température ambiante dans une machine à secouer, puis on évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à la consis tance d'un sirop épais.
On ajoute 75 cc d'eau froide au sirop résiduel et on agite le mélange pendant un court instant, ce qui provoque la séparation du D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-di- chloracétamido-propane-1,3-diol désiré, sous forme cristallisée. On recueille le produit brut et on le purifie par recristallisation au sein de mé thanol aqueux. Point de fusion : 150-15l C. (a)-->;-, = - 2505 dans l'acétate d'éthyle. <I>Exemple 5</I> On ajoute 11 g de chlorhydrate d'éther di- chloracétimino-éthylique à une solution de 10 g de DL-érythro-I-p-nitrophényl-2-amino-propa- ne-1,3-diol dans un mélange formé de 200 cc d'éthanol et de 10 cc d'eau.
On agite le mé lange réactionnel pendant environ dix heures à la température ambiante (25 C environ) puis on l'étend au moyen d'un volume égal d'éther anhydre. On recueille la matière insoluble et on la rejette. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à la consistance d'un sirop épais et on agite le résidu avec un faible volume d'eau. On recueille le DL-érythro-1-p -nitrophényl - 2 - di- chloracétamido-propane-1,3-diol qui se sépare et on le purifie par recristallisation au sein d'un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole. Point de fusion :172-l73 C. Ce composé a pour for mule
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