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"Procédé de préparation d'entera carbamiques fonctionnels"
La présente invention concerne un nouveau présidé de pré- paration d'ester. xcarbamiquex fonctiomemsl encore inconnus jusqu'ici, dans lequel des composes à CH acide sont utilisée comme partenaires de réaction.
Par l'état de la technique on ne donnait pas encore jusqu' ici de procédé qui correspondent à la réaction conforme à l'intention des dérivée d'esters carboniques.
On vient de découvrir présentement que l'on obtient des esters ccarabmiaqus fonctionnels lorsqu'on fait réagir des es- tore d'acides N-alocyloarbamiques Ó-substigués de formule générale :
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dans laquelle B représente de l'hydrogène un rente alocylet cyol9Rlooyl<t aa1ooyle, aryle ou h4t'rocyoliqu8, R un rente alooyll, aryle, oyoloalo0111, aralcoyle ou hdtdrooyclïque et X de l'halogène, R'-O-, R-000-t 1'ROR ou -NRf2 avec un composé à OH aoide de formule générale t
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dans laquelle Y représente un reste appartenant au groupe
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-N02' "CORt -COORP -OONR2' -3 OR' ou .002RIO et Z représente un reste aromatique éventuellement substitué ou Y, tandis que R:
représente de l'hydrogène ou un reste organique quelconque$
Comme cela ressort nettement de la formule pour les entera
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carbamiques? on peut utiliser aussi les entera thiolo-, th10no- et dlthio-oarbamlquts.
La réaction peut ouest être exécutée en présence de cata- lyseurs et de solvants* On peut qualifier d'absolument surprenant qu'au cours de la réaction conforme à l'invention l'uréthane n'est nullement scindé* On aurait dû s'attendre à ce que, par exemple dans la scission conforme à l'invention d'hydraoide halogène, il et
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produise une hydrolyse de l'uréthane en amine. Ceci n'est tou- tefois pas le cas. Est surprenant en outre le fait que la réaction conforme à l'invention a lieu aussi en l'absence de
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catalyseurs.
Il ne pouvait pas être prévu que les composes a 011-acide se laisseraient introduire dans l'ester carbamique avec remplacement des groupes d'halogène, des groupes alooxy
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ou des groupes dialcoylamino, Le déroulement de la réaction peut être rendu par le
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iohéma suivant 1
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Dans et schéma R, RI 1", 3C, 1 et Z cet la signification donné.!
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plus haut. Comme matière premières on utilise d'abord les composés
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CH acide de formule donnée plue haut.
Dans cette formule RO représente un particulier les route$ caractérisée par ât ainsi que le reste Y ou d'autres reste$ organiques comme les routes aoylamido et alooxy. le rente organique 1" peut donc iprr6a*s ter un groupe réaotif, un groupe neutre ou encore un groupe activateur.
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En tant que composée à CH aoide de préférence Utilisée on
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mentionnera en particulier t entera acétoacètiquemp aoêtylacètont, esters oyanacétiquee, esters nitroacétiques, esters malonique., malodinitrilt, esters 8ulfonylaoétiques, esters sulfoxyaoétiques, esters d'acide acétone-dioarboxylique, esters benzoylacétiqueet cyanure de benzyle, acide phény7.aaét.que, dihydrordsoroïnet 2-t'tralinl, esters alcoylacétoacdtiquoag esters alooylmalaniquer, entera N-aoétaminomaloniques, esters oyolopentanone-2-oarboxyliquextt
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etc.
On utilise en outre oomme matières premières des *$tort
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Nalaayloarbarai.quea (X-substitués de formule donnée plus haut.
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Dans cette formule R' représente en particulier les restes
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suivants méthyle, éthyle, propyle, ïoopropylop ieobutyle, butyle, tort.-butyle, hexyle, ootadéeylet allyle, vinyle, ben- zyle, phényle, ohlorophényle, n1trophényle, tolyloq pyridyli naphtyle, oyolohexyle et/3"phénéthylet R représente de prit'. ronce Ruz et de l'hydrogène, tandis que X désigne de préférence les restes qui suivent 1 halon., en particulier chlore et
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bromes RO-9 RICOO.# .1(2)0001' et Il'2'
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Les tétera -alooyloarbam1qu.1 utilisée conformément à l'invention sont en grande partie connue, maie en partie certaine sont nouveaux.
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Les nouveaux esters H-alooyloarbamiques peuvent être paré- parés par diverses méthodes connues et aussi par de nouvelles méthodes.
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Les esters N-alooloarbam1quts dans lesquels X représente un halogène peuvent être préparés par des procédés connus, De manière plus simple et plue favorable on le% obtient toutefois
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en faisant réagir des hexahydro-s-tr1azin'8 ou des basse de Soh1ff avec des esters ohloroformiquea en présence de solvants comme le chlorure de méthylène, en quantités équivalentes à des températures entre environ 0 et 20 c. Lorsqu'au lieu des entera
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chloroformiques on utilise les esters thiochloroformiques cor- respondants, on obtient alors les esters thionocarbamiquea, les esters thioloearbamiques ou les esters dithiooarbamiquea (et également brevet belge NO 621.378 du 14.8.62).
Les esters N-alcoylcarbamîques dans lesquels X représente un reste alooxy ou aoylesxy s'obtiennent le plus avantageusement à partir des composés halogénés correspondants en les faisant réagir aveo des alooolates ou respectivement avec dea sels d'acides carboxyliques. On obtient ainsi par une réaction aisée
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les esters correspondants 1-alooxyalooyl-oarbamiquea et respec- tivement 1-aayloxyalooyloarbamicuea. Ce remplacement d'un atome d'halogène par un reste alooxy ou acyloxy est effectué par les procédés usuels connus.
Les composés citée peuvent toutefois aussi être préparée par des procédés déjà connus en suivant une autre voie.
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La préparation des *store 3-alocylcarbamïquoo dans les- quels X représente un groupe uréthane peut de même se faire de manière connue en soi par réaotion des aldéhydes (R-CHO) corree-
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pondant! tete 460 totête carbamique (îTH2-a00H'î en présence et. i'U, Sans ô ##&#&# méthode connue on obtient des résultats par- ticulièrement bons lorsqu'on élimine l'eau au cours de la réac- tion par distillation allotropique.
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Les entera N-alooyioarbanniques dans lesquels X représente un groupe dlalooylamlno peuvent être obtenue de manière particu- lièrement avantageuse par réaction d'esters X-halom6thyl-N- alooylonrbamiquee avec des aminés secondaires en présence d'un solvant comme le xylène ou le tétraohiorethane, à des tempéra- tures entre 20 et 150 0. Avantageusement on met en jeu un excès de l'aminé secondaire par rapport à l'ester carbamique.
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En principe on peut aussi employer des asters N-alcoyioar- bamiques qui contiennent le groupe -OHR-X plusieurs fois dans la molécule.
On prépare ces composés avantageusement par le procédé indiqué plus haut avec remplacement d'un halogène par un groupe alooxy ou un groupe aoyloxy, en employant toutefois des alcools polyvalents ou des acides carboxyliques polyvalents
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ou des dérivés d'acides N,N-bie(ol-chloralcoyl)-carbamiqutst Dans de nombreux cas les esters oarbam1quee peuvent être mis à réagir directement, sans isolation, avec les cojpsés à CH acide.
Dans le tableau suivant on cite une série de nouveaux
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esters N-nlooyloatbam1qu.. qui ont été préparés, a partir des partenaires de réaction que l'on cite également,par les procé- dés décrits précédemment.
Tableau 1.
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X-OH-N-COOR' préparé partir df ". y.O OH3 0 l 3,5-triméthyl-hexft* C1-C NC8-CR hydro-S-triaziïie/ûhloro-P.E. 70-72'C 01-CE-N-C-O-CH formiate de méthyle CH3 0 ,5-trlméthy-hexa- *% il hydro-s-triazine/chloro- P&Z.11 7-76*0 Cl-CHg-N-C-0-0 formiate d'éthyle
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X-OH-.N-.QQOa' préparé * partir dé P49OW/be j r -"- 11'r-- CH3 0 1,3,5-triméthyl-hexa- mm*swflnflw hydro-e-triazine/ohloro- * E.i2 154f0 2 6 5 formiate de phényle OH3O l",,-tr1méthyl-hexa- 121- el-CH -N-C!O-OH -0 H hydro-a-triazine/chloro- 1>.3.0035 1" 2 2 6 5 tor1ate de benzyle 12200 iao04Hg l,3,5--tri-iaobutyl-haxa- fta.¯ 1 0 hydro-e-triaz1nelohloro- P.B.15 9800 O1-CH -N-C-O-CH- 4;
p formiate de méthyle 2H5, OH3 t N-méthyl-N-ohlorométhyl- N-On2-N-00002H, oarbamnte d'éthyle/di- 1',1'11 96-97*0 0 2 H 5 tI # ? éthylamine q2Hg on a C112 lt3t5-triallyl-hexa- Cj2 0 hydro-a-trïazine/chloro- P.B.13 91-9200 Ol-OH-'N-C-O-CH, formiate de méthyle CE3 0 N-méthyl-N-ohlorométhyl- H¯0<s-0*CH.-N-0-0-CoHl, oarbamate d'éthyle/ P43615 77-78*0 5 éthylate de sodium c|3 m chlorure de X-mêthyl-9- H502-0-0H2-N-0-0-02H, ohlorométhyl-oarbamyle/ P.Bo,3 77-78*0 éthylate de sodium 0 CE3 0 N-methyl-N-chlorométhyl-.
0H¯-8-0-0H¯-H-0-0-09B oarbamate d'éthyle/ ?.Zo,3 105-10700 acétate de potassium '¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯-¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯,¯¯¯i¯¯i¯¯.i¯¯ 0 carbamate d'éthyle/for- P. 97-10000 H30-0-0H2-NH-0-0-02H5 maldéhyde/méthanol '#**15 0 carbamate d'éthyle/for- P 1 106-108'C HSC2-0-0H2-NH-O-O-02RS malddhydu/éthariol ifi*15 AV0 "' ' (COCH-COOCH chlorure de NeN-bis- r.E. 83-85*0 3 moles de méthylate ¯¯¯¯ 0 oarbamate d'éthyle/for- p g 75-80'0 (0)-CH,-M maldéhyde/diéthylam1ne "0,15 .
(c2H 5)2x-cx2-lrAooo2..5 ******jtm*¯Êmmt*Ê*mm*mmmÊmmmi*im*& *i*** 2 carbamat? d'éthyle/for- PIZ.096 82-84*0 (OH,)2N-cH2-NHC002H5 maldéhyd/diméthylam1ne '" 0,6 -84 OH, 0 1,3,5-triJiéthyl-hexa- 90-95*0 ri w 4 p# r- ïT hydro-a-triazine/chio- P.B.0,28 90-95*0 2 4 9 rure de l'ester de S-n- '" butyla de thiocarbonyle
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les esters N-alocylcarbomqies sont en partit sensibles à l'eau. 11 se recommande donc d'effectuer la réaction en l'ab- sence d'eau.
Comme solvants on envisage pour la réaction conforme à l'invention tous les solvants organiques inertes 'télé que les hydrocarbures aromatiques et aliphatiques, les hydrocarbures cycolaliphatiques, les hydrocarbures halogènes le nitrobensène de même que les éthers télé que diéthyl-éther, tétrahydrofurane et dioxane. Les solvants n'exercent nullement une influence sur le cours de la réaction
Comme déjà signalé, la réaotion conforme à l'invention peut aussi être exécutée en présence de catalyseursLa nature du catalyseur est à choisir d'après la matière scindée lors de la réaction.
Si dans la condensation il se sépare un hydracide halogène, on envisage comme catalyseurs les accepteurs d'acide. en particulier les aminés tertiaires comme la triéthylaminek, les catalyseurs acides comme le trifluorure de bore, le chloru- re d'aluminium et l'acide sulfurique, ainsi que les produits d'addition du trifluorure de bore qui sont de manipulation particulièrement simple. En outre les composés à CH aoide peu- vent aussi intervenir sous forme de leurs sels, en particulier de leurs sels alcalins.
Si, dans la réaction conforme à l'invention, il se sépare un alcool, conviennent alors particulièrement comme catalyseurs les catalyseurs acides comme ceux qui viennent déjà d'être mentionnés, notamment le trifluorure de bore, le chlorure d'a- luminium et l'acide sulfurique.
Si dans la réaction il se sépare une amine ou une aoxy- aminé, on peut employer des catalyseurs alcalins comme les hydroxydes alcalins ou un carbonate alcalin, mais toutefois aussi des catalyseurs acides comme le trifluorure de bore et ses produits d'addition, de même que des agents de quaternation
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comme l'iodure de méthyle et le sulfate de idmétyle,
La réaction peut être effectuée dans un intervalle de température étendu. De préférence on opère entre -40 et +150 C, en particulier entre 0 et 100*0 .
Pour effectuer la réaction on utilise les matières premiè- rs en quantités équivalentes, c'est-à-dire qu'on en utilise des quantités telles que l'on ait une mole d'un groupe OH aci- difié par mole d'un groupe XCH2N, Il est possible aussi, pour améliorer le rendement, de faire intervenir en excès le parte- naire de réaotion le plus facilement obtenable techniquement.
On en utilise dans ce cas environ 1 à 2 moles au lieu d'une mole.
Si l'on utilise comme catalyseur un accepteur d'aoide, on le fait avantageusement intervenir en la quantité qui cor- respond à l'aoide mis en liberté. Les catalyseurs acides sont ajoutés en quantités allant jusqu'environ 20 moles % par rap- port à l'ester carbamique, les catalyseurs alcalins éventuelle- ment en une quantité allant jusqu'à 100 moles %.
Pour effectuer la réaction on chauffe les partenaires de réaction éventuellement en présence d'un solvant à la tempéra- ture appropriée. Mais on peut également préparer d'avance la solution d'un partenaire de réaotion et ajouter l'autre parte- naire de réaction. Le traitement du mélange de réaction s'ef- feoture de manière connue en soi. On peut par exemple l'effec- tuer en exécutant tout d'abord le cas échéant une neutralisa* tion, en lavant ensuite le produit de réaction puis en le soumettent à une distillation fractionnée.
Le procédé conforme à l'invention présente une série d'avantages. Il part de matières premières dont l'approvision- nement est aisé, il utilise des matières auxiliaires simplet ou parfois mime il n'en utilise pas du tout, et il conit à de bons rendements
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Les nouveaux produits obtenables selon l'invention consti- tuent des produite intermédiaires précieux pour la préparation de médicaments et particulièrement de ss-aminocodies. Par exem- i ple il est possible, à partir de l'ester carbamique fonction- nel de l'exemple l. d'aboutir par réaction avec l'urée de ma- nière connue à un dérivé de l'acide barbiturique.
A partir du même ester carbamique fonctionnel on peut préparer l'acide N- méthyl-ss-aminopropioniqeu connu. On obtient des/9 -aminocoeis à partir de toue les esters carabiqes fonctionnels conformes à l'invention, dans lesquels Y ou Z représentent des dérivée ester* par saponification.
Exempel 1. a) Dans une solution de 96 parties en poids de maonte de diétjhle dana 400 parties en volume de t0trajdrpfirame absolu on introduit par portions 11.5 partita en poids de sodium fine- ment découpé. Ensuite on fait bouillir à reflux pendant plusi- sus heures jusqu'à dissolution complète du sodium Après re- froidissement jusqu'à la température ordinaire on introduit goutte à goutte en 1 heure 76 parties en poids de N-méthyl-H- cholorméthyl-carabame d'éthyle, et il se forme ainsi un préci- pité de chlorure de sodium. Pour achever la réaction on fait encore bouillir à reflux pendant une heure et après refroidis- sement du mélange de réaction on y ajoute 80 parties en volume d'eau.
On sépare la solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on chasse ensuite le solvant par distillation. Après double distillation sous vide on obtient à 173-178 C/13 mm Hg 58 parties en poids de N-méthyl-N-carabébthyoxy-aminométjyl-naontate de diéthyle de formule ;
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Analyse ;C12H21O6H1 (275,30) oaloulé ;52,35% de 0 7,69% de H 34,87% de 0 5,09 de N trouvé ;52, 80% de 0 7,76% de H 34,52% de 0 5.50% de N b) Dane une solution consistant en 160 parties en poids de malonate de diéthyle, 500 parties en volume de benzène absolu et 15 parties en volume d'éthèdatre de trifluorure de bore on introduit à 45 C. 151 parties en poids de N-méthl-N-choromé- thyl-oarbamate d'éthyle. On fait ensuite bouillir à reflux pendant 15 heures avec dégagement d'acide ohlorhydrique.
Pour éliminer l'acide chlorhydrique résiduel on lave après refroi- dissement avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sidi- um, on seche la phase organique sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation! Dans le traitement diatil- latoire on obtient 1'ester malonique substitué décrit en la), fc) On prépare d'avance un mélatne de 160 parties en poids de malonate de dixthle, 80 parties en poids de pyridine anhydre et 400 parties en volume de toluène absolu à 90 C et ou y ajou- te en 1,5 heures 151 parties en poids de N-métyyl-N-chormé- thyl-oarbamate d'éthyle. Après une heure d'ébullition à reflux on refroidit, on lave à l'eau et on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium.
Le traitement distillatoire fournit l'ester malonique substitué décrit en la). d) On dissout 23 parties en poids de sodium dans 375 parties en volume d'éthanol absolu et on ajoute à la solution 165 par- ties en poids de malonate de diéthyle. Ensuite on introduit en une heure 155 parties en poids de N-méthyl-N-chlororméthyl-cra- bamate d'éthyle et on fait bouillir le mélange de réaction à reflux pendant 1 heure. A une température de bain de 40 C on distille l'éthanol nous vide et on extrait le résidu restant à trois reprises avec de l'éther bouillant. Le traitement par distillation fournit l'eoter malonique substitué décrit en la).
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b.W1L1.
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Dans les conditions de réactions décrites a l'txeaglt la) on fait réagir 103,5 parties n poids d"th11ma1ona'ti de di6thy le, llp3 parties en poids de sodium dans 500 parties en volume de tétrahydrofurane absolu avec 76 parties en poids de N-méthy1 wohloromthy,onrbnta d'éthyle. Apre double distillation sous vide du produit de réaction on obtient à 176*-181*0/11 au Hg 71 parties de N-méthylMN-oarbéthoxy-aminom'thy1-Íth11malonat de diéthyle de formule s
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Analyse 8 14H2506Nl (303,35) calculé < 55,43% do 0 bzz de H 31,65% de 0 4,62 de X trouvé 1 55,67% de 0 8,99 de H '1,76 de 0 4,61 de 1
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De la même manière peuvent être obtenus par l'emploi de
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N-t80butyl-N-ohlorom'thrl-oarbamate de méthyle ou de l-m'th71- .Ohlorom'th11oarbamate de benzyle les esters aaloniquee aub- stituéa de manière analogue.
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Exemple 3.
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On opère dans les conditions expérimentales indiquées à l'exemple la). On ajoute à 62 parties en poids de oyanaoétate d'éthyle dans 500 parties en volume de t4trahydroturane absolu 11,5 parties en poids de sodium et on fait bouillir a reflux pendant 2,5 heures Jusqu'à ce que tout le sodium et soit dis- sous* Dans la suspension formée d'ester ayanaoetique sodé on
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introduit à la température ordinaire en une heure 76 parties en
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poids de N-m4thyl-N-ohlorom4thyl-oarbamato d'dthyle. Pour ache-
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ver la réaction on fait bouillir à reflux pendant encore 2 heu-
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ras et on traite ensuite comme à l'exemple la).
Apres double distillation sous vide poussé on obtient à 166w,'i '00,1 M ES 45 parties en poids de N-méthyl-N-oarbéthoxy-aminom'th11-oyan-
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acdtate d'4thyle de formule
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Analyse 8 lOH1604N2 (228,24) calculé t 52,62 de 0 7<07 de H 26#04% de 0 12,Z7% de Y trouvé s 52,5' de 0 7,06 de H 2a,O' de 0 l2,6e de 1 Exemple 4.
Dans les conditions de réaction indiquées à l'exemple la)
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on convertit 71,5 parties en poids d'aoétoaoétate d'éthyle dans 500 parties en volume de tétrahydrofurane absolu avec 11,5 par- ties en poids de sodium en le sel correspondant et on le fait réagir à la température ordinaire avec 76 parties en poids de
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N-méthyl-N-chlorométhyl-oarbamate d'éthyle.
Puis on fait bouil- lir à reflux durant 2 heures et l'on traite ensuite comme à l'exemple la). Après double distillation sous vide on obtient
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à 132-136"0/11 mm Hg le N-méth1l-N-oarbthoxy-aminomêthtl- aoétoaoétate d'éthyle de formule s
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Analyse 8 oliEl9O5Xl (245,27) calculé t 5?,86± de a 7,81%'de H 52o62% de 0 Do7lO de 9 trouvé s 53981% de 0 Stl6e de H 3go520 de 0 6oO6% de X Jxeml. 4.
Préparation d'un dérivé d'acide barbiturique.
A une solution de 4,6 parti., en poids de eodiua dans
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100 parties en volume d'ethanol absolu on ajoute d'abord 59 par; tien en poids de N-méthtl-N-carbéth7ooy-aminométhyl-malonate de dléthyle. Puis on ajoute une solution chauffée à 70*0 de 12 parties en poids d'urée sèche dans 100 parties en volume d'al- cool absolu et on fait bouillir le mélange de réaction k reflux
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pendant 7 heures et ainsi, après peu de temps, il se forme un précipite blanc. ta réaction étant achevée on ajoute d'abord 200 parties en volume d'eau chauffée à 50 C. puis 18 parties en volume d'acide ohlorhydrique (D- 1,18).
Ensuite on filtre
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rapidement la solution claire et on l'abandonne a la cristalli- sation pendant 12 heures. On sépare le produit de réaction incolore par oentrifugation, on le lave avec un peu d'eau et on le centrifuge une fois de plus* Après séchage sous vide à
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x05r1,4''C, on obtient 20 parties en poids d'acide 5-(H¯aéthyl- N-oarbthox1-aminomthyl)-barb1turique brut.
La substance fond avec décomposition à 231 C.
Exemple 5.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.