CA1152507A - PROCEDE DE PREPARATION DES ARYL-1 ARYLSULFONYL-4 .alpha.-AMINO-PROPOXY-3 1H-PYRAZOLES - Google Patents

Abstract

Procédé de préparation des composés aryl-1 arylsulfonyl-4? -aminopropoxy-3 1H-pyrazoles répondant à la formule générale : (I) <IMG> ainsi que des sels d'additions d'acides non toxiques, pharmaceutique ment acceptables desdits composés. Un tel procédé comporte : -soit la condensation d'un halogéno-1 dialkyl amino-3 propane X-(CH2)3-NR5R6 où X est un atome d'halogène, avec un sel alcalin d'un aryl-1 arylsulfonyl-4 IEpyrazolol-3 <IMG> (II) (M + métal alcalin) à une température de 60 à 120.degree.C au sein d'un solvant organique; -soit la réaction d'une amine primaire ou secondaire HNR5R6 avec un aryl-1 arylsulfonyl-4 pyrazole de formule dans laquelle X' est un atome d'halogène ou un reste arylsulfonyloxy ou alkylsul- <IMG> fonyloxy à une température de 50 à 150.degree.C.

Description

~ 5;~S~ 7 La presente invention concerne la preparation des derives nouveaux du lH-pyrazole caracterises par la presence, sur cet heterocycle, d'un noyau aryle, even-tuellement substitue, en 1, d'un reste ~-aminopropoxy (N-mono- ou disubstitue) en 3 et d'un reste aryl-sulfonyle (eventuellement substitue) en 4, ainsi que la preparation des sels d'addition d'acides non toxiques desdits derives.
Les composes selon l'invention répondent à la formule générale (I):

4 ~ 50 ~ ~ CH2 CH2 CH2 \ R ' 6'[ ~ 12' 4 Rl Dans cette formule, les différents substi-tuants repondent aux définitions suivantes.
Rl represente un atome d'hydrogene ou d'halo-gene ou un reste alkyle inférieur, un reste alkoxy inferieur, ou encore un reste trifluoromethyle. Les substituants ainsi definis peuvent occuper sur le noyau aromatique, auquel ils sont attaches, une position meta (3') ou para (4').
R2, R3 et R4 representent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle infe-rieur, alkoxy inferieur, ou encore un radical trifluoro-methyle.
R5 et R6, pris separement, peuvent etre chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inferieur.
Pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches, un hétérocycle azote a ~, , ?~

li5Z~7 5 ou 6 chaînons, cet hétérocycle pouvant contenir éven-tuellement un autre hétéroatome comme l'oxygene.
Le terme "alkyle inférieur ou alkoxy infé-rieur" désigne un radical de 1 ~ 3 atomes de carbone.
Plus particulierement, Rl, R2, R3, R4 repré-sentent chacun un atome d'hydrogene, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluoro-méthyle.
R5, R6, pris séparément, peuvent désigner chacun un atome d'hydrogene ou un radical méthyle, éthyle, ou bien, pris ensemble, R5, R6 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétéro-cycle pyrrolidino, pipéridino ou morpholino.
Il est connu que les diaryl-1,4 ~,N-monoalkyl et N-dialkylaminoalkoxy-3 pyrazoles sont doués de pro-priétés analgésiques et antiinflammatoires (demande de brevet français n 2 301 250). La demanderesse a trouvé, de façon surprenante et imprévisible, que les composes selon l'invention, principalement caractérisés par la présence d'un reste aryl-sulfonyle en 4 sur le noyau pyrazole, ainsi que leurs sels d'acides non toxiques sont doués de propriétés hypocholestérol-émiantes et hypolipemiantes susceptibles d'applications thérapeutiques.
Lorsque R5 et R6 représentent chacun un reste alkyle inférieur ou sont inclus dans un hétérocycle tel que défini ci-dessus, les produits peuvent être obtenus selon l'invention par condensation d'un halogéno-l dialkylamino-3 propane (III), de préférence un chloro-l dialkylamino-3 propane, avec le sel d'un aryl-l aryl-sulfonyl-4 lH-pyrazolol-3 et d'un métal alcalin M (II):

;.~ , llS~507 - 2a ->=<
4 ~ S2 ~ OM ~ R~
N~N + C1-(CH2)3-N \ ,l -~(I) + MCl (II) l (III) 6 Comme métaux alcalins, on utilise de prefe-rence le sodium ou le potassium.
La reaction est conduite, à une température comprise entre 60 et 120C, au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants convenables. L'utilisation d'un alcool tertiaire gras inférieur, tel que l'alcool buty-lique tertiaire, est particulierement souhaitable. Pour faciliter la dissolution du sel (II), il est egalement favorable d'additionner le milieu d'un solvant aprotique dipolaire, tel que le DMF ou le DMSO. On utilise alors, de preference, le ~MF à raison de l/2 volume à l volume par volume d'alcool employe.

3 llS2~'7 .. . .

En princlpe, la r~action nécessite la mise en oeuvre de proportions équimoléculaires du der~ve m~alllque (II) et du d~rivé hslo-gén~ (III). Cependant~ il est pr~f~rable d'utilis~er un léger excès te ce dernier.
Le d~riv~ metallique (II) est commodement préparé in situ par addition d'une molécule d'un aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolol-3 a une solution d'alcoolate t'un m~tal alcalin (par exemple potassium), obtenue par dissolution d'un atome-gramme de n~al dans un exc~s d'alcool tertiaire.
La solution (ou suspension) du dériv~ mé~allique (II) est eventuellement additionnée d'un volume convenable de DMF, puis on y ajoute un léger excès (1,1 à 152 mole) d'un chloro-l dialkylamino-3 propane et le mélange est agit~ et chauffé, à l'abri de l'humidit~, à une température comprise entre 60 et 100C jusqu'à fin de la réaction, ce qui demande de 5 ~ 8 h.
Le ou les solvants sont éliminés par dist~llation sous vide, et le reRidu repris par l'eau. Le produit de ]a réaction est extrait par un solvant convenable. La solution organique est lav~e par une solution diluée d'un hydroxyde alcalin (pour ~liminer le pyrazolol qui n'aurait pas réagi), puis par de l'eau. Elle est sechée (K2C03) et filtrée. Le solvant est éliminé par distillation sous vlde. Le résidu cristallin est purifié
par recristallisation dans un solvant convenable.
Les bases (I) sont converties en sels d'acides ~ineraux ou organiques non toxiques selon les procédés généraux connus.
Selon uné variante, ies produits peuvent ~etre obtenus selon I-'in-~ -vention par réaction d'amines pri~aires ou secondaires sur des aryl-l aryl-sulfonyl-4 pyrazoles, substitués en 3 par une chaine propoxy comportant elle-~ême, en position y, un substituant X' permettant la r~action de dépla-'~ cement par le r~actif basique (V) :

R3 ~ C02 ~ O(CH2) -X' + HN/ 5 R ~ 21 ~ y3 N~2 - (IV) (V) ~ N (I~ 6 ~ 31 ~ R~

~l~;iZ~)7 A cet effet, on peut utiliser les composés (IV) où X' représente un atome d'halog~ne, tel que chlore, brome ou iode, un reste arylsulfonyloxy ou, de pré~rcnce, un reste alkylsulfonyloxy, spécialement méthylsulfonyloxy ~mésyloxy).
La r~action des composés (IV) et des amines (V) est conduite ~ des températures comprises e~tre 50 et 150C.
Il est recommandé d'utiliser un excès d'smine, à raison d'au moins 2,5 moles de cette dernière par mole de composé (IV) mise en oeuvre, l'excès servant d'accepteur pour les molécules acides formées dans la réaction. Il est également possible de n'utiliser l'amine (V) qu'en léger excès, à condition d'additionner le milieu d'un accepteur d'acide qui peut ~etre une amine tertiaire grasse, telle que la triéthylamine, une substance hétérocyclique basique, telle que la pyridine ou l'-un de ses homologues supérieurs méthylésl ou encore un agent minéral basique, tel qu'un carbonate d'un métal alcalin.
- ~ Avec les amines d'un point d'ébullition au moins égal à 80C, on peut operer en présence d'un excès d'amine jouant le rôle de sol-vant, ou par chauffage des réactifs à reflux, au sein d'un solvant de point d'ébullition convenable, choisi de préférence parmi les alcools inférieurs ou les hydrocarbures aromatiques.
Avec les amines dont les points d'ébullition sont inférieurs à 80C, on opère en autoclave, au sein d'un des solvants men-tionnés ci-dessus.
Dans les limites de températures et de concentrations d~finies précédemment, la réaction est, en général, terminée après 2 à 6 h de chauffage. Le solvant et l'excès d'amine sont éliminés par-distillation sous vide. Le résidu est repris par une solution diluée d'un acide min~ral fort, ou mieux d'acide méthanesulfonique. La solution est filtrée, puis rendue alcaline par addition d'une solution concentrée d'un hydroxyde alcalin. Le produit de la réaction est extrait par un solvant convenable.
Il est isolé et purifié, co~me il a été précédemment indiqué.
Les composés inter~édiaires (IV) sont obtenus selon les procédés connus à partir des alcools correspondants (VI) :
~R ? so2~_(CR2)2-cR2x~

~R ~VI~ Rl (IV) En particulier, les composés méthanesulfonyloxy ~X' --~S02-CH3) sont obtenus pa~ actiOn du méthnne5ulfochlorure sur les alcools (VI) dans des solvants aprotiq~es, tels que le chloroforme, le dichlorométhane ou les carbures aromatiques, tels que le benzène. On opere, en présence d'ac~epteurs d'hydracides, tels que les amines ter-tiaires grasses ou les bases pyrldiques.
Les alcools (VI) sont obtenus par r~action du chloro-3 propanol sur un sel d~un aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol (Il) :

R3 R2 M ClCH -CH -CH OH R ~ R2 4 ~ S2 ~ -lf + 2 2 2 ~ R ~ -SO ~ ~CH2CH2CH20H

(Vl) La réaction est conduite, de préférence, dans un solvant aprotique apolaire tel que le toluène, éventuellement additionné de 20 à 50 %
d'un solvant aprotique polaire, tel que le DMF, qui permet une meilleure solubilisation du dérivé métallique (II).
Ce dernier est obtenu par action d'un alcoolate anhydre (1 mole) sur l'aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol-3 correspondant, au sein du solvant ou mélange de solvants définis ci-dessus.
La réaction entre le dérivé métallique (II) (1 mole) et le chloro-3 propanol est conduite de préférence en présence d'un léger excès de ce dernier (1,1 à 1,2 mole) à une température comprise entre 80 et 120C. Dans ces conditionsJ la r~action est terminée après 15 ~ 20 h de chauffage. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué
dans la den~nde de brevet francais n 2 301 250 pour les comp~sés analogues dérivant de diaryl-1,4 lH-pyrazoles.
Les aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 (XII~, dont les sels métalliques (II) sont utilisés pour la préparation des composés selon l'invention, sont des substances non encore décrites.
Les compos~s (XII) peuvent ~tre obtenus selon deux m~thodes.
1) Selon la première méthode (procédé A), les aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 sont obtenus, selon des procédés connus, par oxydation des aryl-l arylmercapto-4 pyrazolols-3 (XI). Ces derniers sont eux-memes inconnus ; leur pr~paration peut être réalisée par un procédé

6 1~52S~7 voisin de celui décrit par la demanderesse, dans la demande de brevet français ~ 301 250, pour l'obtention des diaryl-1,4 lll-pyrazolols-3 :
Nll-COOC2H
3~_ ~ 2 NH
4 ~ S-CH2-COOC2H5 R4 ~ ~ S ~ CC2H5 +
(VII~ (VIII) (IX

R ~ -S-C _ COOC H R4_ ~ - S OH
4 . - 2 5 ~ _ ) HC~ ~ ~I-COOC2H5 ~ I

R~
(X) l (XI) 3 ~R2 R4 ~ SO~ OH

~ R
(XII) a) A partir d'un arylthioacétate d'alkyle inférieur, de préférence éthyle, on préparS selon un procédé connu en soi, un arylthio-malonaldéhydate d'éthyle (VIII). A cet effet, on condense l'arylthioacétate (1 mole) et un excès de formiate d'éthyle (2 à 3 moles), en présence d'un léger excès (l,l à 1,3 mole) d'un alcoolate ~nférieur d'un métal alcalin, au sein d'un solvant neutre apolaire, de préférence un carbure aromutique, tel que le benzène ou le toluène.
I.~ réaction est conduite d'abord ~ basse température (0-5C), puis le mélange est abandonné 12 à 18 h à température ordinaire.
On obtient ainsi le dérivé sodé du malonaldéhydate (VIII) qui est extrait du mélange par épuisement à l'eau. La solution aqueuse est acidifiée par un acide ~inéral fort ; l'arylmercaptomalonaldéhydate d'éthyle ainsi libéré

~ . . .
' ~152~)7 est extrait par un solvant convenable. Ies extraits, réunis, sont lavés à
l'eau et séchés (Na2SO~). L'évaporation du solvant laisse le malonaldéhydate brut, qui est suffisammellt pur pour l'operation suivante Les rendements sont compris entre ~o et lOO /0.
b) Selon les modalités décrites dans la demande fran~aise précitée, un aryl~hiomalonaldéhydate d'éthyle (VIII)est d'abord condensé avec un arylcarbazate d'éthyle (IX) pour conduire à un ~-(éthoxy-carbonyl-2 arylmercapto-2)-vinylcarbazate (X) qui, sans être isolé, est directement cyclisé en aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3.
La condensation du malonaldéhydate (VIII) et de l'aryl-carbazate (IX) est conduite,ainsi qu'il est connu, par chauffage des deux produits, en proportions équimoléculaires, au reflux d'un solvant de point d'ébullition compris entre 80 et 150C et donnant un azeotrope avec l'eau de la réaction. On utilise, de préférence, le benzène ou le toluène. L'eau est recueillie dans un séparateur approprié, ce qui permet de suivre l'évo-lution de la réaction qui est arr~tée lorsque la quantité d'eau formée n'augmente plus.
La cyclisation de l'intermédiaire (X) ainsi obtenu peut etre réalisée directement danq le mélange réactionnel, par addition d'une mole (ou d'un léger excès : 1,1-1,2 mole) d'un alcoolate d'un métal alcalin, en solution dans l'alcool correspondant.
La réaction est conduite au reflux. Le sel de pyrazolol (XI) précipite dans le milieu. Après refroidissement, ce sel est essoré, puis il est mis en solution ou suspension dans de l'eau. L'acidification du milieu, à p~ 5, par un acide minéral ou organique, libère le pyrazolol (XI) qui est essoré, lav~ à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable.
Industriellement, il peut être plus commode de réaliser la cyclisation de l'intermédiaire (X) par un hydroxyde d'un métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de potassium. Dans ce cas, lorsque la réaction entre le malonaldéhydate (~III) et l'arylcarbazate (IX) est terminée, le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans un alcool inférieur, de préférence l'éthanol, ou le méthanol, et la solution est additionnée de potasse, en solution aqueuse concentrée. On utilise une quantité de réactif suffisante pour neutraliser l'acide carbonique formé
dans la réaction. En opérant a 50-60C, la réaction est terminée en 30 min.
Le pyrazolol est isolé et purifié comme précédemment.

115Z~
c) L'oxydation des aryl^l arylmercapto-4 lH-pyrazolols (XI) en aryl-l arylsulfonyl-~ lH-pyrazolols (XII) peut être réalisée par l'une quelc~nque des méthodes générales utilisees pour ce type de réaction.
L'emploi de l'eau oxygénée con~le agent oxydant en milieu acétique est par-ticulierement commode à mettre en oeuvre et est utilisé de préférence.
Dans ce cas, le dérivé arylmercapto (XI) (1 mole) est mis en solution ou suspension dans 10 ~ 20 volumes d'acide ac~tique. Le mélange est agité et additionné d'un excès de perhydrol (3 à 5 moles), puis il est porté à 80~C.
La réaction est généralement terminée en 3 à 5 h. Il arrive que, durant cette période? la matière première, initialement insoluble, passe en solution, puis le produit de la réaction précipite.
Après refroidissement, le mélange est dilué par un égal volume d'eau, la sulfone (XII) qui est insoluble est essorée, lavée a l'eau, séchée, puis recristallisee dans un solvant convenable. Souvent, i le produit brut est suffisamment pur pour etre utilisé directement à la préparation des composés selon l'invention.

2) La seconde méthode (procédé B) comporte deux étapes ~ans un premier temps, un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur (XIII), condensé avec une arylhydrazine (XIV), fournit une ~-arylsulfonylacétylhydrazine (XV).
Dans un second temps, cette arylsulfonylhydrazine est cyclisée en pyrazolol-3 correspondant, par action d'un dérivé de l'acide formique, répondant à la formule généra]e HC-XlX2X3 :
R3~ / R2 R3 R2 4~ ~--S02-CH2-COOR + H2N-NH ~ 4 ~ S02CH2-CO-NH-NH
(XIII) ~XIV) Rl (XV) R
`~ . /Xl HC - X
, \ X3 ~ OH
R4 ~ ~~~ ~ -SO

(XII) ~ l~
~'~R

1~152S~;)7 - La réaction d'un a~ylsulfonylacétatc d'alkyle inférieur (XIII) sur une arylhydrazine (XIV) ne peut etre obtenue directement par simple chauffage des deux réactifs.
Selon ~me revendication de l'invention, il est possible de realiser cette condensation en opérant en presence d'une base organique forte, nota~ment une amine tertiaire grasse, telle que la triéthylamine, la tributylamine ou la triéthanolamine qui favorise la réaction.
Le mélange d'arylsulfonylacétate d'alkyle (1 mole), d'arylhydrazine (1 mole) et de la base tertiaire (1 mole) est chauffé à
une température comprise entre ~0 et 100C. Pour assurer une réaction complète de l'ester (XIII), il peut 2tre nécessaire d'utiliser Ull excès d'hydrazine (XIV) (1,1 à 1,5 mole) ; on emploie alors l'excès correspondant d'amine tertiaire.
Afin d'éviter l'oxydation de l'hydrazine durant la réaction, il est préférable d'opérer en atmosphère d'azote.
On peut également conduire la réaction dans un solvant dont le point d'ébullition est au moins égal à la température de réaction.
On emploie alors une quantité de solvant telle que l'ensemble des réactifs y soit à une concentration comprise entre 10 et 50 %.
Les solvants utilisables sont choisis, de préférence, parmi ceux connus pour favoriser l'aminolyse des esters, tels que le butanol, le glycol, le méthoxy-2 éthanol et l'étlloxy-2 éthanol; parmi eux, on utilise plus spécialement ceux qui sont entièrement miscibles à l'eau, ce qui faci-lite l'isolement du produit de la réaction.
Comme arylsulfonylacétates d'alkyle inférieur, on peut utiiiser les esters d'alkyle non ramifiés de Cl à C5, mais il est recommandé
d'employer de préférence les esters méthyliques qui sont plus réactifs.
Lorsqu'on utilise ces derniers soit par voie sèche, soit en présence d'un solvant (par exemple le glycol), en opérant dans les conditions définies ci-dessus, à 50C, la réaction est généralement terminée après 12 h de chauffage. Quand le mélange est refroidi, il est dilué par de l'eau, ce qui am~ne la précipitation de l'hydrazide (XV) qui est essoré, lavé à
l'eau et recristallisé dans un solvant convenable.
Ainsi qu'il a été mentionné, l'hétérocyclisation des arylhydrazides (XV~ peut être effectuée par traitement de ces dernières au moyen de réactifs dérivés de l'acide formique qui répondent à la formule générale HC-XlX2X3. Parmi les composés de ce type les plus couram~ent utilisés dans des réactions semblables, on peut citer :
.
.

1() li52507 a) les orthoformiates d'all;yle inférieur (Xl--X2-X3=-~R), plus specialement les orthoformiatcs de méthyle ou d'éthyle, b) les diacétals du diméthylformamide (Xl=X2=OR, X3=-N(C~S3)2), notamment le dimethylaminoacétal (-OP~=-0-CH3), c) les bisdiméthylaminoalkoxyméthanes (Xl=X3=-N(CH3)2, X2=OR), plus spécia-lement le bisdiméthylaminométhoxyméthane et le bisdiméthylamino-tert-butoxyméthane.
L'étude de l'emploi de ces différents réactifs dans la réaction de cyclisation des composés (XV) a montré que l'utilisation des orthoformiates n'est pas appropriée à ce cas. En effet, dans les conditions habituellement u~ilis~es pour des réactions d'un même type (chauffage d'un composé (XV) (1 mole) avec un excès d'orthoformiate d'éthyle ou de méthyle (3-4 moles), en présence d'acide acétique), les pyra~olols-3 (XII) ne sont~
obtenus qu'avec de mauvais rendements.
Le chauffage, à 90-100C~ durant 5 à 12 h, d'un hydrazide (XV) (1 mole), en solution dans du DM~, avec un dialkylcétal du diméthylformamide (par exemple le diméthylcétal) ou d'un bisdiméthyl-aminoalkoxyméthane (par exemple le bisdiméthylamino-tert-butyloxyméthane), en excès (1,1 à 1,5 mole)~ fournit un composé de type énamine (XV) :

R4-- ~ 2 " -- C0 H
~XVI) CH NH > (XII) J
Rl Ce dernier, qui n'est pas isolé, est traité en solution aqueuse par un acide minéral fort, ce qui conduit au produit cyclisé ~XII) avec de bons rendements (80-90 %).
Cependant, les dialkylcétals du diméthylformamide et les bisdiméthylaminoalkoxyméthanes sont des réactifs coûteux et d'une pré-paration relativement délicate et longue. Leur emploi, tel qu'il est décrit ci-dessus, serait d'une application difficile ~ l'échelle industrielle.
Selon une méthode selon l'invention, il peut être remédié à ces inconvénients, en préparant une solution, dans le diméthylfor-mamide, d'un bisdiméthylaminoalkoxyméthane qui n'est pas iso]é Cettesolution est utilisée directement pour la réaction avec l'hydrazide.

11 l~S2507 Le principe de la préparation des bisdimethylamino-alkoxymethanes a été décrit par ~l. Bredereck et col. (Chem. Ber. 1968, lol, pages 41-50) La méthode (équatioll A) consiste à faire réagir, en milieu anhydre apolaire, un alkoxyde d'un metal alcalin sur un sel de dim~thyl-formamidinium Equation A

H3C - N \ H3C - N
~ ~ CH X + ROM ~ CH - OR -' XM
lo ' H3C - N
CH3 C~13 Les sels de formamidinium sont parfois d'une prépa-ration délicate. Cependant, les arylsulfonates, notamment le benzènesulfo-nate (XVII) sont ais~ment obtenus, selon H. ULERY (J. Org. Chem. 1965, 30, 2464-2465 (équation B) :
Equation B
CH

2 ~ ~ _ CHO ~ ~Cl-S02C6H5 -~ - +` CH, 3SC6H5 + CO + HCl

3 H3C-N
_ (XVII) On opère, par exemple, en chauffant, à doux reflux durant 4 h, 1 mole de benzène-sulfochlorure dans 2,5 ~ 3 fois son volume de DMF. Dans ces conditions, le benzènesulfonate (XVII) se forme quantita-tivement et cristallise par refroidissement à température inférieure ~ 30C.L'isolemen~ de ce sel est rendu difficile, en raison de son hygroscopicité.
- La demanderesse a constaté que :
a) dans les conditions de la réaction B, l'acide chlorhydrique formé reste quantitativement en solution dans le D~ ;
b) si l'on traite ladite solution, par la quantité suffisante d'un alcoolate alcalin anhydre, pour neutraliser cet acide et assurer la xéaction du sel de formamidinium selon l'équation A (soit 2 moles d'alcoolate pour 1 mole de benz~ne-sulfochlorure), on obtient une solution d'un bis-diméthylaminoalkoxym~thane qui peut 8tre directement employ~e pour l'hétérocyclisation des hydrazides (XV).
Pour conduire cette réaction, on chauffe sous courant d'azote, a une température comprise entre 80 et 100C, un hydrazide (XV) (1 mole), en présence d'un excès du réactif préparé comme indiqué ci-dessus, 12 1~5;~7 - durant 5 ~ 6 h. Après refroidissement~ la solution est dilu~e par 2 ~ 4 fois son volume d'eau. Elle est amenée à pU 3-4 par addition d'un acide minéral fort. Le pyrazolol (II) qui précipite est essoré et recristallisé dans un solvant convenable.
Dans cette opération, pour assurer une réaction complète de l'hydra~ide, on utilise, de préfcrellce, un excès de réactif obtenu en traitant 1,1 a 1,5 mole de benzène-sulfochlorure pour 1 mole d'hydrazide.
Les nouveaux aryl-l arylsulfonyl-4 ~-mono- et dialkyl-aminopropoxy-3 pyrazoles (I), objet de l'invention, sont des a~ents hypo-cholestérolémiants et hypolipémiants d'un type nouveau.
Pour l'utilisation thérapeutique de ces substances, on utilisera de préférence leurs sels d'addition avec des acides pharma-ceutiquement acceptables, tels par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, oxalique, benzo-ique, succinique, maléique, méthane-sulfonique, éthanesulfonique, camphosulfonique, benæènesulfonique, p-toluène-sulfonique, etc.
Ces produits seront administrés~ par voie orale, sous l'une des formes généralement utilisées a cet effet : comprimés, gélules, dragées, poudres, suspensions aqueuscs et sirops. Dans ces fo~les, les principes actifs pourront etre seuls ou associés a divers supports ou véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables. On pourra également y ajouter diverses substances édulcorantes ou parfums généralement utilisés à cette fin.
On peut notamment employer des comprimé~ titrant de o,Olo à 0,050 g de principe actif et comportant divers excipients, tels que citrate de sodium, carbonate de calcium et phosphate dicalciqueJ en même temps que divers désintégrants tels que l'amidon (notamment de tapioca ou de pomme de terre), l'acide alginique et certains silicates complexes, ainsi que des agents liants comme le saccharose, la go~ne arabique ou la polyvinylpyrrolidone. Les comprimés pourront également comporter des agents lubrifiants généralement utilisés pour facilitcr le pastillage, tels que talc, stéarate de magnésium ou laurylsulfate de sodium.
A titre d'exemple illustratif, on a préparé des comprimes ayant la composition suivante :

13 l:lS;2~Q7 Pour 1 comprimé
Composé acti (exemple 1) lo mg Lactose 102 mg Amidon de bls 70 mg Saccharose 25 mg Carboxyméthylfécule 9 mg Stéarate de magnésium4 mg Les comprim~s de 220 mg ainsi obtenus ont été enrobés avec une solution de saccharose pour obtenir des d.agées pesant chacune 415 mg.
Des compositions solides semblables peuvent être employées pour emplir des capsules en gélatine dure ou molle.
Pour l'obtention de solutions aqueuses ou d'élixirs, pour administration par voie orale, le principe actif peut être associé
~ divers agents édulcorants, aromatisants ou colorants et éventuellement \ des agents ~mulsifiants ou de mise en suspension, joints à des diluants,tels qu'e a u, éthanol, propylèneglycol, glycérine, ou ces substances en associations variées.
La posologie totale journalière sera comprise entre 0,030 et 0,150 g fractionnée en deu~ ou trois administrations par 24 h.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à
titre d'illustration de la préparation des composés selon l'invention.

~-chlGro~hénylsulfonyl-4 y-diméthylamino~roeoxy-3 ehényl-l lH_eyrazole ( ' 1 R2 R3 = H, R4 = Cl ; R5 = R6 = -CH ) Dans un ballon de trois litres ~ trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à bromej d'un thermomètre et d'un réfri-gérant ascendant, on prépare une solution de tertiobutylate de potassium par dissolution de 21,5 g (0,55 atome-gramme~ de potassium dans 440 cm de tert-butanol. On y ajoute 180 g (0,595 mole) de p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3 et 450 cm3 de diméthylformamide.
Le mélange est chauffé pendant 30 min à reflux. Après refroidissement a 30C, on y ajou~e 78,5 g (0,646 mole) de N-~chloro-3 pro-pyl)-diméthylamine. La réaction est achevée par chauffage ~ reflux, sous agitation, durant 5 h.
La majeure partie des solvants est éliminée par distil-lation au bain-marie sous vide de la trompe a eau (12 mmHg). Le résidu est repris pal- 400 cm d'eau. I,a suspcnsion aqueuse est extraite par du chlorure de metllylene (400 cm , puis 2 x 200 cm ). Les extraits réunis SOllt laves avec de la soude 2N (3 x 75 cm ), puis par une solution saturée de chlorure de sodium (200 cm ). La solution organique est séchée sur K2C03 et décolorée par agitation avec du noir animal ; elle est filtrée, concentrée à sec sous vide de la trompe ~ eau. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol (400 cm3). On obtient 183 g (rendement 81 %) de p-chlorophényl-sulfonyl-4 ~-diméthylaminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 109C.
Analyse pour C20H22ClN303S (PM 419,92) 10Calculé /0 C 57,20 H 5,28 N lO,Ol Cl 8,44 Trouvé % C 57,49 H 5,48 N 9,81 Cl 8,51 Méthanesulfonate ________________ 183 g de la base précédente, en solution dans 900 cm3 d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 41,9 g d'acide méthanesulfonique.
I 15 Le précipité est essoré et recristallisé dans un mélange acétone-oxyde, d'isopropyle. On obtient 196 g (rendement 87 %) de méthanesulfonate du p-chlorophénylsulfonyl-4 diméthylaminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 151C.
~nalyse pour C~0~l22clN3o3s~ H03 3 Calculé % C 48,88 H 5,08 N 8,14 Trouvé % C 48,82 H 5,13 N 8,37 On répète le procédé décrit à l'exemple l pour préparer les composés des exemples 2 à 17 à partir d'arylsulfonyl-4 aryl-l lH-pyrazol-ols-3 convenablement substitués. Les constantes des bases obtenues ainsi que celles de leurs méthanesulfonates sont décrites dans le tableau I
ci-après.
~XEMPLE 18 .
a) Une solution de tertiobutylate de potassium est préparée par dissolution de 4,8 g de métal (0,123 atome-gramme) dans 100 cm de tert-butanol. Le solvant en excès est éliminé par évaporation sous vide, à l'abri de l'humidité, en atmosphère d'azote. A l'alcoolate sec ainsi obtenu, on ajoute une solution de 40 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3 dans un mélange de 90 cm3 de D~ et 360 cm3 de toluène. Le mélange est agité et chauffé 30 min à refl~x. On lui additionne 12,4 g (0,13 mole) de chloro-3 propanol. La réaction est terminée par chauffage à reflux et agitation durant 20 h.
Les solvants sont éliminés par concentration sous vide (12 mmHg) à 100C. Le résidu est repris par 90 cm3 de KOH 2N, pour dis-soudre le pyrazolol n'ayant pas réagi. La suspension aqueuse est extraite ~Z5~7 par 200 cm3, puis 2 x 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur K2CO3 et décolorées par agitation avec du noir animal. Après filtration, elles sont évaporées a sec à 100C sous vide.
Le résidu solide est recristallise dans l'ethanol (100 cm3). On obtient 16,5 g de p-chloro-phenylsulfonyl-4 ~-hydroxypropoxy-3 phenyl-l lH-pyrazole, F. 109 C.
10 Analyse pour C18H17ClN2O4S (PM 392,86) Calcule % C 55,03 H 4,36 N 7,13 Cl 9,03 S 8,16 Trouve % C 54,81 H 4,43 N 7,28 Cl 9,22 S 8,10 15b) Une solution de 13 g de l'alcool precedent (0,035 mole) dans 70 cm3 de chlorure de methylene est additionnee de 5,4 g (0,053 mole) de triethylamine. Le melange est agite et refroidi a -10C. On y ajoute, goutte à goutte, 4,5 g (0,039 mole) de methanesulfo-chlorure. Apres agitation durant 30 min a 0-5C, la solution est versee sur 25 cm3 d'eau glacee. La phase organique est separee par decantation; elle est lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de soude, puis a nouveau à l'eau. Elle est séchee (Na2SO4), filtree puis evaporee à sec sous vide. Le residu solide est recristallisé dans 250 cm3 d'éthanol.
On obtient 15,1 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 ~-méthane-sulfonyloxypropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 114 C.
Analyse pour ClgHlgClN2O6S2 (PM 470,95) Calculé % C 48,45 H 4,07 N 5r95 Cl 7,53 S 13,62 Trouvé % C 48,88 H 4,16 N 6,16 Cl 7,75 S 13,22 c) 4,3 g de l'ester précédent (0,009 mole) et 354,1 g de dimethylamine (0,09 mole) dans 40 cm3 d'~thanol l~S~507 - 15a -sont chauffes durant 7 h à 90 C dans un autoclave de 100 cm en acier.
Après refroidissement, le solvant et l'exces d'amine sont elimines par concentration sous vide.
Le residu est dissous dans 40 cm3 d'une solu-tion d'acide methanesulfonique N. La solution est filtree pour separer un leger insoluble, extraite à
l'ether (3 x 20 cm3), puis rendue alcaline par addition de lessive de soude. Le precipite est extrait par du chlorure de methylène (3 x 50 cm3). Les solutions organiques reunies sont lavees à l'eau, puis sechees (K2CO3). Après filtration, elles sont concentrees à sec sous vide. On obtient 3,1 g (rendement 81%) de p-chlorophenylsulfonyl-4 ~-dimethylaminopropoxy-3 phenyl-l lH-pyrazole, F. 109C, identique au produit decrit à
l'exemple 1.

~ ,J ,~,, 16 1~SZ5~7 ~-chloro~hénylsulfonyl-4_y-morpholinoeroeoxy-3 ~henyl-l lH-~yrazole 7 g (0,015 mole) de l'ester préparé selon l'exemple 18 b) et 7,8 g (0,09 mole) de morpholine sont chauffés durant 8 h à 95C. L'excès d'amine est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) ~ looc. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'acide méthanesulfonique 0,5N. Après filtration, la solution est rendue alcaline par addition de lessive de soude. Le produit de la réaction est isolé comme il est décrit à l'exemple 18 c). La base brute est recristallisée dans 80 cm d'ethanol. On obtient 6,3 g (rende-ment 92 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 r-morpholinopropoxy-3 phényl-l lH-pyra7ole, F. 144C.
Analyse pour C22H24ClN304S (PM 461,96) Calcul~ /0 C 57,20 H 5~24 N 9,10 Cl 7,68 S 6,94 Trouvé % C 57,23 X 5,28 N 9,24 Cl 7,83 S 6,70 15 ~ethanesulfonate 5,8 g de base, en solution dans 200 cm3 d'ac~tone, sont additionnés de 1,2 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré et recristallisé dans 120 cm d'~thanol. On obtient 6,3 g (rendement 89 %) de sel, F. 225C.
Analyse pour C22H24ClN304S, H03SCH3 (PM 558,87) Calculé % C 49~50 H 5,06 N 7,53 Cl 6,35 S 11,49 Trouvé /0 C 49,88 H 5,18 N 7,50 Cl 6,34 S il,25 ~-chlorophénylsulfonyl-4 ~-méthylaminoproeoxy-3 ~hényl-l lH- razole - ~ ~ eY
15 g (0,032 mole) de l'ester décrit ~ l'exemple 18 b) et 32 g de méthylamine aqueuse a 33% sont dissous dans 150 cm3 d'éthanol.
Le ~élange est chauffé 7 h ~ 90C en autoclave. Apr~s refroidissement, le produit de la r~action est isolé, comme il Pst décrit a l'exemple 18 c). Il est purifié par recristallisation dans l'hexane. Onobtient 19 g (rendement 83%) de p-chloroph~nylsulfonyl-4 y-mé~thylaminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole~
~. ~4C.
Analyse pour ClgH20ClN303S (PM 405,90) Calcul~ % C 56,22 H 4,97 N 10,35 C1 8,74 S 7,90 Trouvé ~/0 C S6,00 H 5,03 N 10,37 Cl 8,68 S 8,10 35 Methanesulfonate 8 g de base, en solution dans 160 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 1,9 g d'acide m~thanesulfonique. Le pr~cipité est essoré

et recristallisé dans l'acétonc. On obtient 8,4 g de de sel, F. 148C.
Analy5e pour C14~120ClN33S' ~l03SClI3 (PM 502,00) Calculé % C 47,85 H 4,82 N 8,37 Cl 7,06 S 12,77 Trouvé % C 47,89 ll 4,97 N 8,63 Cl 7,22 S 12,89 EXEMPI.E 21 p-chloro~hénylsulfonyl-4 y-éthylamino~ro~oxy-3 ~hényl-l lH-~yrazole .________.___ _._____ ____ ____ ______ __ __ ___ ___ _______ ______ 7,9 g (0,017 mole) d'ester décrit à l'exemple 18 b~ et 7,6 g (0,17 mole) d'éthylamine, en solution dans 100 cm d'éthanol, sont chauffés durant 7 h à 90C dans un aùtoclave. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué à l'exemple 18 c). Il est purifié par recris-tallisation dans l'oxyde d'isopropyle. Onobtient 6 g (rendement 85 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 r-éthylaminopropory-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 97C.
Analyse pour C20H22ClN303S (PM 419, 92~
Calculé % C 57,20 H 5,28 N 10,00 C1 8,44 S 7,64 Trouvé ~/0 C 56,90 H 5,21 N 10,05 Cl 8,36 S 8,oo Méthanesulfonate ________________ 5,8 g de base, en solution dans 200 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnes de 1,3 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité
est recristallisé dans l'acétone. On obtient 6,3 g (rendement 88 %) du sel, F. 149C.
Analyse pour c20~22clN3o3s~ H03SC~3 Calcul~ % C 48,87 H 5,08 N 8,14 Cl 6,S7 S 12,43 Trouvé % C 48,65 H 5,08 N 8,20 Cl 7,15 S 12,44 .
25 e chloro~hénylsulfonyl-4 ~henyl~ ipéridinopro~oxy-3-lH-eyrazole 6,85 g de l'ester mésylique décrit à l'exemple 18 b) et 7 g de pipéridine sont chauffés 4 h à 100C au bain-marie. L'excès de pipéridine est chassé par distillation sous vide. Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué a l'exemple 18 c). Il est purifié par re-30 cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle (150 cm ). On obtient 3,7 g de base fondant en deux temps : F. 115C, solidification, puis F. 160C.
Analyse pour C23H26ClN303S (PM 459,98) Calculé % C 60,05 H 5,70 Cl 7,71 S 6~97 Trouvé % C 60,40 H 5,81 Cl 7,79 S 6,95 3,3 g de la base, en solution dans 100 cm3 d'acétate d'éthyls sont addi~ionnés de 2 cm3 d'une solution de HCl 4N dans l'éthanol.
Le précipité est essoré et séché dans le vide phosphorique. On~obtient 3,5 g de chlorhydrate, ~. 206C.

l~S25~7 E~EMPLE 23 p-chlorophénylsulfonyl-~hényl-l y-pyrrolidinopropoxy-3 lH-pyrazole -

4,07 g de l'ester mésylique décrit ~ l'exemple 18 b) et 1,36 g de pyrrolidine en solution dans 20 cm de toluène sont chauffés 3 h 3 90C. Le solvant est evaporé sous vide, le résidu est repris par

5 20 cm3 d'une solution d'acide méthanesulEonique 2N Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué à l'exemple 18 c). Après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient 2,6 g de base, F. 125C.
Analyse pour C22H24ClN303S (PM 445,96) Calculé % C 59,25 H 5,42 N 9,42 Trouvé % C 59,40 H 5,53 N 9,63 2,45 g de cette base, en solution dans 75 cm3 d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 2 cm de HCl 4N dans l'éthanol. Le précipité
est essoré et séché dans le vide phosphorique. On obtient 2,6 g de chlor-hydrate, F. 210C.
15 EXE~D?LE 24 E~-chloro~henylsulfonyl-4 yhenyl-l lH-~razolol-3 Cet exemple illustre la préparation, selon le procédé A, des pyrazolols-3 utilisés pour l'obtention des composés selon l'invention.
a) p-chlorophénylthiomalonaldéhydate d'éthyle 38 g de sodium (1, 65 atome-gralrDne) sont dissous dans 450 cm d'éthanol absolu. L'alcool en excès est éliminé par distillation sous vide (12 m~g) à 100C en atmosphère d'azote. L'éthylate de sodium sec, ainsi obtenu, est recouvert par 75b cm de toluène et le mélange est vigoureusement agité à l'abri de l'air et de l'humidité; il est refroidi 25 extérieurement. On y ajoute, goutte à goutte en 1 h, à une tem~erature comprise entre O et 5C, un mélange de p-chlorophénylthioacétate d'éthyle (346 g, 1,5 mole) et de formiate d'éthyle (222 g; 3 moles). Le mélange est agité durant encore 2 h a 5C, puis abandonné une nuit a température ordinaire.
La suspension de l'énolate de sodium est reprise par 30 900 cm3 d'eau glacée, SOUB agitation. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est lavée par 100 cm3 de NaOH N~ Les extraits alcalins sont réunis à la phase aqueuse qui est amenée à pH 1 par addition de HCl concentré.
Le produit de la réaction est extrait a l'éther (3 x 500 cm ). La solution organique est séchée (Na2S04) puis filtrée. Le solvant est évaporé sous vide 35 (12 mmHg) à 40C. On obtient ainsi 377 g (rendement 97 %) de p-chlorophényl-thiomalonaldéhydate d'éthyle suffisamment pur pour l'opération suivante.

- 19 ~:lSZ50~

b) p-chloroph~nylthio-4 phenyl-l lH-pyrazolol-3 Dans un ballon de 1 litre (muni d'un agitateur~ d'une ampoule ~ brome et d'un séparateur de Dean-Stark relié ~ un réfrigérant ascendant), on chauffe ~ reflux, sous agitation, le mélange : toluène (320 cm3),phényl-3 carbazate d'éthyle (144 g, 0,8 mole), p-chlorophénylthiomalonaldé-hydate d'éthyle (207 g, 0,8 mole). Le reflux est maintenu jusqu'~ ce que la quantité d'eau formée dans la réaction n'augmente plus, ce qui demande environ 3 h.
Le solvant est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) ~ 100C. Le résidu huileux est dissous dans 220 cm3 de méthanol. La solution est amenée ~ 50~C et on ajoute une solution de potasse (158 g) dans 100 cm3 d'eau. Cette addition est conduite a une vitesse telle que l'~chauffement provoqué par la réaction m~intienne un reflux contr81able du solvant, ce qui demande environ 1 h. Le mélange est encore agité 30 min. Après refroidis-sement, on y ajoute 1100 cm d'eau, afin de dissoudre les sels qui ont précipité. La solution est acidifiée prudemment (dégagement important de gaz carbonique) au moyen de HCl concentré (220 cm3).
Après agitation durant 1 h à température ordinaire, le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide phosphorique. On obtient 181 g (75 %) de p-chlorophénylthio-4 phényl-l lH-pyrazolol-3, F. 214C. Pour l'analyse, un échantillon est recristallisé dans du méthoxy-~
éthanol.

Calculé % C 59,50 H 3,66 N 9,25 Cl 11,71 Trouv~ % C 59,52 H 3,86 N 9,05 Cl 11,93 c) Dans un ballon de 3000 cm3 à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule ~ brome, d'un thermomètre et dlun r~frigérant ascendant, une suspension de 181 g (0,6 mole) du pyrazolol décrit en b), dans 1800 cm3 d'acide acetique glacial, est agitée. On y ajoute 180 cm3 (1,8 mole) de-perhydrol à 30 % ; le mélange est agité et chauffé a 80C
durant 4 h. Pendant ce temps, la matière première passe en solution, puis le produit de la r~action précipite partiellement.
Après retour a température ordinaire, le mélange réaction-nel est additionné de 1800 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lave à l'eau et séché a 80C. On obtient 145 g (73 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3, F. 215C.
Analyse pour C15HllClN203S (PM 334,78) Calcul~ % C 53,81 H 3,31 N 8,37 Cl 10,59 Trouvé % C 53,71 H 3,49 N 8,30 Cl 10,75 1~S~2S07 - EXE~LE 25 En opérant con~ne Ll est décrit à l'exemple 24 b), et en utilisant des arylthioacétates d'éthyle et aryl-3 carbazates d'éthyle convena-blement substitués, les aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3 dont les constantes sont indiquées dans le tableau II ci-après ont été préparés.
Par oxydation au moyen du perhydrol, ainsi qu'il est indiqué à l'exemple 24 c), ils conduisent aux sulfones correspondantes dont les constantes sont mentionnées dans le tableau IV ci-après.
EX~MPLE 26 p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3 Cet exemple illustre la préparation, selon le procédé B, des pyrazolcls-3 utilisés pour l'obtention des composés selon l'invention.
1) ~-(p-chloroehénylsulfonyl-2 acetyl2-~henylhydrazine Dans un ballon à trois tubulures comportant un agitateur mécanique, une arrivée de gaz, un thermomètre et un réfrigérant ascendant muni d'une garde à CaC12, on chauffe a 50C, durant 12 h, sous agitation et courant d'azote anhydre, un m~lange de p-chlorophénylsulfonyl-2 acétate de méthyle (224 g, O,9 mole~, éthylèneglycol (540 cm ), phénylhydrazine (146 g, 1,35 mole) et triéthylamine (180 cm3, 1,3 mole).
D~s le débu~ du chauffage, les matières premières passent en solution. Le produit de la réaction commence à précipiter après 4 h.
Le mélange est refroidi et dilué par 1100 cm d'eau.
Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 50C.
On obtient 217 g (rendement 74 %) de ~-(p-chlorophényl-sulfonyl-2 acétyl)-ph~nylhydrazine, F 171C.
Pour l'analyse, un ~chantillon est recristallisé dans l'éthanol, F. 171C.
Y P 14 13N2 3S (P~l 324,79) Calculé % C 51,77 H 4,03 N 8,63 Cl 10,92 S 9,87 Trouvé % C 51,65 H 4,14 N 8,46 Cl 10,92 S 9,40 2) Héterocyclisation a) Une solution de benzènesulfonate de N,N,N',N'-tétra-méthylformamidinium est préparée en ajoutant 74,2 g (0,42 mole) de benzène-sulfochlorure a 210 cm3 de DMF anhydre. Le mélange est agité, A l'abri de 35 l'humidité, durant 2 h à température ordinaire puis chauffé 4 h a reflux. La solution est refroidie ~ 30C afin d'éviter la cristallisation du réactif qui a lieu aux temperatures plus basses.

21 ~S2507 b) Dans un ballon de 3 l ~ quatre tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un the~momètre, d'une ampoule a brome, d'un réfri~érant ascendant (muni d'une ~arde ~ cha~ so(lée) ct d'une arrivée d'azote sec, on dissout~ sous agitation, 32,~ g (0,84 atome-gramme) de potassium dans 670 cm de tert-butanol.
Le réfrigérant est mis en position descendante et relié
à un ballon récepteur, lui-même branché sur le vide d'une trompe à eau, par l'intermédiaire d'un tube d~shydratant (CaC12) destiné à éviter l'apport d'humidité dans l'appareil. L'excès de tert-butanol est éliminé sous vide (20 mm) à 100C.
Le tert-butylate de potassium sec, ainsi préparé, est additiomlé de 210 cm3 de DMF anhydre. La suspension est agitée et maintenue sous courant d'azote sec. On y ajoute la solution de benzènesulfonate de tétraméthylformamidinium préparée selon a) et maintenue a 30C. Le mélange est agité 3 h à température ordinaire, en atmosphère d'azote, à l'abri de - l'humidité.
On ajoute rapidement 91 g (0,28 mole) de ~-(p-chlorophényl-sulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine. En maintenant le courant d'azote et l'agitation, la tempéxature est amenée et maintenue à 90C durant 5 h pendant lesquelles la dim~thylamine formée dans la réaction se dégage.
Après refroidissement à température ordinaire, le mélange est repris par 800 cm d'eau. La solution est agitée et amenée à
pH 3-4 par addition de HCl concentré (35 cm3). Le solide est essoré, lavé
à l'eau et séché à 80C.Cn obtient 88 g (90 %) de p-chlorophényl-sulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3, F. 216C identique au produit décrit à l'exemple 24 c).En remplacant en b) le tertiobutylate de potassium par la quanti~ équivalente de méthylate de sodium, on obtient le m~me produit avec un rendement identique.
EXEMæLE 27 En opérant, ainsi qu'il est décrit a l'exemple 26-lj à
partir de ~-arylsulfonylacétates de méthyle convenablement substitués et de phényl~ydrazines éventuellement substituées, on obtient les ~-(arylsulfonyl-2 ac~tyl)arylhydrazines dont les constantes sont décrites dans le tableau III
ci-après.
Les constantes des aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolols-3, utilisés pour la préparation des composés de l'invention des exemples 1 à 2~, sont décrites dans le tableau IV ci-après.

i~SZ507 Les produits selon l'invention ont une acti-vite hypolipemiante marquee à la fois sur le cholesterol et les triglycerides. L'intensite de ces actions depend de la nature des substituants Rl, R2, R3 et R4.
Dans le but de rechercher l'activite des différents produits et de sélectionner ceux susceptibles d'études plus detaillees, on a d'abord procede, sur chacun d'eux, à la determination approximative de la DL50 chez la souris (en administration par voie orale), ainsi qu'à la recherche de l'activite hypolipemiante, en administration orale, chez le rat soumis à un regime alimentaire normal.
Toxicite aiguë chez la souris Trois lots de 10 souris mâles, pesant chacune 15 de 20 à 22 g~ reçoivent respectivement des doses de 100, 300 et 1000 mg/kg du produit etudié, en solution dans l'eau distillée. Les différentes doses sont adminis-trees dans un volume de solvant tel qu'on emploie 0,5 cm3 de solution pour 20 g d'animal.
Les mortalites sont observees durant 7 jours.
Pour les exemples l et 9, les DL50 ont ete precisees et determinees graphiquement selon la methode des log-probits.
Action hypolipemiante Des lots de lO rats mâles, Wistar, pesant de 225 à 250 g sont soumis à un regime alimentaire normal.
Pendant 4 jours, le produit à etudier est administre, par voie orale, en solution dans l'eau dis-tillee, à raison de 10 cm3 de solution par kg de poids corporel.
Le 5e jour, après un jeûne de 17 h, les animaux, legèrement anesthesies à l'ether, sont soumis à
une ponction veineuse dans le sinus retro-orbitaire.
Sur le sang ainsi preleve, on dose pour chaque animal le cholesterol (par la methode de Liebermann) et les tri-~ SZS07 glycérides (méthodes de Kessler et Lederer).
Les animaux sont sacrifiés et les foies sont peses.
Parallalement, un lot témoin de lO rats est traité de la même facon, mais ne recoit que de l'eau.
Les mêmes determinations (cholestérol, triglycérides, poids des foies) sont pratiquées comme ci-dessus, sur chacun des animaux de ce lot.
Les variations des divers paramètres des animaux traités sont exprimées en pourcentages par rapport aux mêmes paramètres des animaux témoins.
Les résultats sont consignés dans le tableau V
ci-après. Les doses administrées ont été choisies en fonction du produit de l'exemple l pour lequel la dose minimale active est de l'ordre de 5 mg/kg. Les subs-tances ont été essayées au double de cette dose. Dans le cas des composés les moins actifs, on a recherché
l'activité à la dose de 50 mg/kg.
Dans le tableau V, seules les variations égales ou superieures a 10% sont considerées comme révé-lant une activité. L'examen de ce tableau V montre que la plupart des composés de l'invention sont actifs sur au moins un des deux paramètres : cholestérol et/ou triglycérides.
A titre de comparaison, on a soumis aux mêmes tests le clofibrate-(p-chlorophénoxyisobutyrate d'éthyle). Ce produit a une DL50 de 1800 mg/kg (souris, voie orale). Chez le rat, administré par voie orale, à
la dose de lO0 mg/kg, il provoque, par rapport aux témoins, une diminution de la cholestérolémie (de -20 à
-30%), une diminution des triglycérides (-15 à -30%) et une hépatomégalie (+lO à 25%).
Le compose de l'exemple 1 (p-chlorophenyl-sulfonyl-4 ~-diméthylaminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole), pour lequel les resultats precédents montrent ~ ~2~;07 - 23a -une activlte notable, a fait l'objet d'une etude plus detaillee.
Dose minimale active chez le rat normal En utilisant le protocole expérimental décrit ci-dessus, on a recherché les doses minimales actives pour l'activité hypocholestérolemiante et hypotri-glyceridemiante. Au cours de ces essais, on a recherche, dans les mêmes conditions, les doses minimales actives du clofibrate. Les resultats sont consignés dans le tableau VI ci-apres.
Le produit de l'exemple l, à la dose de

6 mg/kg, provoque une baisse du cholesterol et des tri-glycerides egale ou superieure à celle obtenue avec 50 mg/kg de clofibrate. Dans ces essais, l'activite du produit de l'exemple 1 est donc de 9 à 10 fois supe-rieure a celle du clofibrate.
Dose minimale active chez le rat soumis à un regime hvperlipidique .
Des rats mâles Wistar de 250 g sont soumis à
un régime surchargé en lipides comportant 37% de beurre et 4,5% de cholestérol. Pour chaque dose du produit étudie, on utilise un lot de 15 animaux. On administre le produit quotidiennement a chaque animal durant 15 jours consecutifs. On expérimente des doses croissantes 25 allant de 0,625 a 25 mg/kg.
Parallelement, dans les mêmes conditions, le clofibrate est administré aux doses de 60 et 300 mg/kg.

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~L~ 52507 Un lot t~moin est constitué par des animaux recevant le même r~gime alimentaire a l'exclusion de tout autre traitement.
Le 16e jour, après un jeûne de l6 h, les animaux sont sacrifiés et les d~terminations décrites précedcmment sont effectuées.
Les résultats, rapportés daDs le tableau VII, sont exprimes en pourcentage moyen des variations des paramètres explorés pour les animaux traités par rapport au lot temoin.
Le produit de l'exemple 1 provoque une baisse hautement significative des trois facteurs sanguins considérés (cholestérol, tri-glycérides, lipides totaux) à partir de 1,25 mg/kg. ~ la dose de 0,625 mg/kg, le cholestérol et les lipides totaux sont encore abaissés significativement.
Dans les mêmes conditions, le clofibrate n'est actif qu'~ une dose supérieure a 60 mg/kg ; les résultats obtenus à cette poso-logie n'étant pas statistiquement significatifs.
Dans ce modèle expérimental, le composé de l'exemple 1 se montre donc de 50 ~ 60 fois plus actif que le clofibrate.
Le traitement hyperlipidique provoque chez les animaux une hépatomégalie. Il est remarquable qu'à la dose minimale active (1,25 mg/kg) le produit de l'exemple 1 n'augmente pas cette hépatomégalie, tandis que le clofibrate provoque une augmentation significative du poids des foies a une dose (60 mg/kg) encore insuffisante pour induire une modification valable des paramètres lipidiques sanguins.
A des doses très supérieures aux doses hypolipémiantes (20 à 30 mg/kg), en administration orale, le composé selon l'exemple 1 est dénué d'actions pharmacologiques remarquables : il est inactif sur le sys~ème nerveux central et les systèmes cardiovasculaire et respiratoire.
Il n'a pas d'action ulcérogène.
La toxicité aiguë a eté déterminée par les techniques habituelles et calculee par la méthode des log-probits.
Par voie orale, la DL50 est de 670 mg/kg chez la souris et supérieure à 1500 mg chez le rat.
Par voie intrapéritonéale, la DL50 est dc 125 mg/kg chez la souris et de 155 mg/kg chez 12 rat.
La toxicité en administration répétée a été étudiée chez le rat et le chien.
Chez le rat~ le produit de l'exemple 1 a été àdministré
quotidiennement pendant un mois, par voie orale, aux doses de 2,5, 5, 10, 3Ll~Z~507 30 et 90 mg/kg. Pour chaque dose, on a utilis~ un lot de dix animaux males et dix ani~aux femelles pesant, au début de l'expérlence, entre 120 et 170 g.
Aucun effet toxique n'a été observé au cours du traite-ment, la croissance pondérale a été normale, sauf à la dose de 90 mg/kg, où elle a été légèrement ralentie chez les animaux m81es.
Les examens hematologiques et biochimiques, pratiqués en fin d'expérimentation, ont donné des résultats comparables à ceux observés chez des groupes identia.ues d'animaux non traités. Seul, le cholestérol sanguin et les triglycérides ont été abaissés, a partir de lO mg/kg, chez les rats mâles.
Chez le chien, l'administration orale journalière du composé de l'exemple l, aux doses de 2,5 et 10 mg/kg, à des chiens beagle~
durant 6 semaines, a montré la bonne tolérance de cette espèce au produit.
Aucune modification du comportement n'a été observée ;
( 15 les constantes hématologiques et biochimiques n'ont pas subi de variation significative. L'action hypocholestérolémiante a été retrouvée à la dose de 10 mg/kg.

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Claims (8)

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des aryl-1 aryl-sulfonyl-4 .gamma.-amino-propoxy-3 1H-pyrazoles de formule I:

(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halo-gène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle;
R2, R3, R4, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle infé-rieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluoro-méthyle;
R5 et R6, pris séparément, peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien, pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi le pyrrolidino, pipéri-dino ou morpholino;

le terme alkyle inférieur ou alkoxy inférieur désignant un radical de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutique-ment acceptables desdits composés, caractérisé en ce qu'il comporte la condensation d'un composé de formule:

dans laquelle A représente un métal alcalin ou le grou-pement -(CH2)3-X', dans lequel X' représente un atome d'halogène ou un reste aryl-sulfonyloxy ou alkyl-sulfonyloxy, et R1, R2, R3, R4 sont comme définis ci-dessus avec un composé de formule dans laquelle B représente le groupement X-CH2CH2CH2- où X
est un atome d'halogène lorsque A est un métal alcalin, ou bien B représente H lorsque A est le groupement -(CH2)3-halogéno.

- 39a -

2. Procédé de préparation des aryl-1 aryl-sulfonyl-4 ?-amino-propoxy-3 1H-pyrazoles de formule I:

(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halo-gène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle;
R2, R3, R4, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle infé-rieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluoro-méthyle;
R5 et R6, pris séparément, peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien, pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi le pyrrolidino, pipéri-dino ou morpholino;
le terme alkyle inférieur ou alkoxy inférieur désignant un radical de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutique-ment acceptables desdits composés, caractérisé en ce qu'il comporte la condensation d'un halogéno-1 dialkyl-amino-3 propane X-(CH2)3-NR5R6 où X est un atome d'halo-gène, avec un sel alcalin d'un aryl-1 arylsulfonyl-4 1H-pyrazolol-3 (II) (M= métal alcalin) à une température de 60 à 120°C au sein d'un solvant organique.

3. Procédé de préparation des aryl-1 aryl-sulfonyl-4 ?-amino-propoxy-3 1H-pyrazoles de formule I:

(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halo-gène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle;
R2, R3, R4, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle infé-rieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluoro-méthyle;
R5 et R6, pris séparément, peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien, pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi le pyrrolidino, pipéri-dino ou morpholino;
le terme alkyle inférieur ou alkoxy inférieur dési-gnant un radical de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceuti-quement acceptables desdits composés, caractérisé en ce qu'il comporte la réaction d'une amine primaire ou secondaire HNR5R6 avec un aryl-1 arylsulfonyl-4 pyrazole de formule:

(IV) dans laquelle:
X' est un atome d'halogène ou un reste aryl-sulfonyloxy ou alkylsulfonyloxy à une température de 50 à 150°C.

4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans la formule I, R1, R2, R3, R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle;
R5, R6, pris séparément, peuvent désigner chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ou bien R5, R6, pris ensemble, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle morpho-lino, pipéridino ou pyrrolidino.

5. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on condense la N-(chloro-3 propyl)-diméthylamine avec un sel alcalin du p-chlorophényl-sulfonyl-4 phényl-1 1H-pyrazolol-3 pour obtenir le p-chlorophénylsulfonyl-4 ?-diméthylamino-propoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole.

6. Procédé selon la revendication 2, caracté-risé en ce que l'on condense la diméthylamine avec le p-chlorophénylsulfonyl-4 ?-méthanesulfonyl oxypropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole pour obtenir le p-chlorophényl-sulfonyl-4 ?-diméthylamino-propoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole.

7. Les aryl-1 arylsulfonyl-4 ?-amino-propoxy-3 1H-pyrazoles de formule I:

dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halo-gène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle;
R2, R3, R4, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle infé-rieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluoro-méthyle;
R5 et R6, pris séparément, peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien, pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétéro-cycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi le pyrrolidino, pipéridino ou morpholino;
le terme alkyle inférieur ou alkoxy inférieur désignant un radical de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutique-ment acceptables desdits composés, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1, 2 ou 3 ou par un procédé chimique équivalent.

8. Le p-chlorophénylsulfonyl-4 ?-diméthyl-amino-propoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 5 ou 6 ou par un procédé chimique équivalent.