BE482321A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Perfectionnements à la préparation de propanolamines, allylamines et propylamines substituées. 



   La présente invention concerne un procédé pour la préparation de certains nouveaux   3-amino-propan-1-ols   substitues, leur trans- formation en   allylamines   correspondantes substituées et la prépara- tion à partir de celles-ci de propylamines substituées. 



   Suivant la présente invention, on ptépare de nouveaux pro- pan-1-ols 3-secondaire amino-l:l-disubstitués ayant la formule : 
 EMI1.1 
 (dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle, éventuel- lement substitué par exemple par des groupes amkyles ou   a.lkoxy,   R2, R3, et R4 représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien un de ces trois substituants peut être un groupe aryle oualkyle n 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 pourvque les deuxautres soient de l'hydrogène, R5 représente un radical alkyle alkényle ou cycloalkyle, ou des radicaux aryles ou aralkyles de préférence substitués par exemple par des groupes alkyles ou al- koxy), en effectuant une réaction de GRIGNARD entre l'ester d'al- kyle correspondant de l'acide ss-secondaire aminopropionique ou d'un de ses sels et l'halogénure organomagnésium approprié,

   puis en hy- drolysant le composé organomagnésium ainsi produit. 



   De plus; suivant la présente invention, on transforme les 3-aminopropan-l-cls substitués décrits plus haut en 3-monosubstitués amino-1:1-disubstitués prop-1-ènes ayant la formule: 
 EMI2.1 
 (dans laquelle R1, R2, R3, R4 , R5 ont la même signification que plus haut, sauf que R1 ne peut pas dans ce cas représenter un radi- cal aralkyle) par traitement par un agent de déshydratation pour enlever les éléments de l'eau. 



   De plus, suivant la présente invention, on traite par l'hydrogène les 3-mono-substitués amino-1:1-disubstitués prop-1- ènes qui viennent d'être mentionnés, et on prépare ainsi les 3- monosubstitués amino-l:ldisubstitués propane correspondants ayant la formule : 
 EMI2.2 
 (dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la même signification que plus haut excepté que R5 ne peut plus représenter un alkényle). 



   La réaction de GRIGNARD est effectuée suivant l'invention, en formant une solution d'un halogénure organomagnésien par réaction entre le magnésium et un halogénure d'aryle ou d'aralkyle dissous dans l'éther anhydre, et en le faisant réagir avec l'ester d'acide -secondaire aminopropionique (par exemple l'ester méthylique ou 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 éthylique) ou un de ses sels par mélange des réactifs l'un avec l'autre. Dans certains cas il est avantageux d'effectuer la réac- tion à une température réduite. Le composé organomagnésien ainsi formé est hydrolysé par eddition d'acide aqueux, par exemple de l'acide chlorhydrique concentré ou de l'acide acétique. Dans certains cas, un sel peu soluble du produit basique se sépare et est enlevé par filtration.

   Le sel est mis en suspension dans un solvant appro- prié, tel que le chloroforme, et la suspension est a.gitée avec un alc2li aqueux, tel que l'ammoniaque pour faire passer la base en solution dans le solvant. Dans d'autres cas, où le produit basique forme des sels aisément   soldbles,   la solution aqueuse du sel formé par hydrolyse acide du composé organomagnésien est basifiée par addition d'un alcali et la base est séparée par extraction par un solvant tel que le chloroforme. La base peut être récupérée de l'extrait par évaporation et est purifiée par cristallisation et distillation sous pression réduite.

   Les   3-amino-propan-1-ols   ainsi obtenus sont solides ordinairement des corps/insolubles dans l'eau, cristallins, inco- lores, qui peuvent être transformés en sels cristallins solubles dans l'eau, tels que les chlorhydrates, par les procédés usuels de préparation de sels de bases par addition d'acide. 



   La déshydratation des   3-amino-propan-1-ols   décrite plus haut; peut être effectuée au moyen de divers agents. Il a été trouvé satisfaisant de dissoudre la base, ou un de ses sels, dans un mélan- ge d'acide acétique et d'acide chlorhydrique concentré et de faire bouillir la solution sous reflux pendant environ 15 minutes à 1 heure. La solution est alors évaporée à siccité sous pression rédui- te, le résidu est dissous dans l'eau, un excès d'un alcali tel que l' a m m o n i a q u e concentré est ajouté, et la base libérée est sé- parée par extraction par un solvant tel que l'éther ou le chlorofor- me. La base peut être obtenue par évaporation du solvant et est pu- rifiée par distillation sous pression,réduite, ou bien, si la base est solide, par recristallisation à partir d'un solvant approprié. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Les allylamines substituées ainsi formées peuvent être transformées en sels cristallisés, solubles dans l'eau, tels que leschlorhydrates, par les   procédésusuels   de préparation de sels de bases par addition   d' acide.    



   Les conditions utilisées lors de la réduction des allylamines substituées décrites plus haut, peuvent être modifiées. La   réduction.   peut être effectuée soit en utilisant la base en solution dans l'al- cool éthylique ou un autre solvant approprié ou en utilisant un sel, tel que le chlorhydrate, de la base dissous dans l'eau ou dans l'alcool éthylique ou dans un autre solvant approprié, par de l'hydrogène à la pression atmosphérique ou à pression plus élevée, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation,par exemple du charbon de bois palladis, du noir de platine ou du nickel Raney.

   La pro- pylamine substituée ainsi formée peut être purifiée par distillation,. ou si elle est solide, par recristallisation, et peut être trans- formée en un sel cristallin soluble dans l'eau, tel que le chlorhy- drate, par les procédés usuels de préparation des sels de base par addition d'acide. 



   Les produits préparés suivant la présente invention cnt des propriétés thérapeutiques ou peuvent servir de produits intermé- diaires à la préparation de substances à activité thérapeutique. 



   L'invention est illustrée par les exemples suivants: EXEMPLE 1. 



   Une solution de ss-éthylaminopropionate d'éthyle (29 grammes) dans l'éther anhydre (50 centimètres cubes) est progressivement   aoutée   à une solution dans l'éther du réactif de GRIGNARD préparé à partir de homohanéene (110 grammes) et magnésium (17 grammes), agitée et refroidie dans un bain maintenu à -20 C. Après agitation pendant 3 heures avec refroidissement, le mélange est reflué pendant 3 nou- velles heures à la température ordinaire et est alors agité dans de la glace pilée. De l'acide chlorhydrique concentré aqueux est alors ajouté graduellement au mélange agité, refroidi dans un bain à 0 C 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 jusqu'à ce que le mélange soit acide au rouge Congo. Le solide qui se .sépare est enlevé par filtration et lavé à l'éther.

   Le soli- de est alors dissous dans le chloroforme et la solution est remuée avec un excès de solution d'ammoniaque concentrée. La couche de chloroforme est séparée, lavée à l'eau et séchée par du sulfate de sodium anhydre. Le chloroforme est alors évaporé et le résidu est cristallisé à partir d'alcool éthylique ou de pétrole léger. Le 2-éthyl-amino-1:1-diphénylpropan-1-ol forme des cristaux incolores, fondant à   141-142 C   (sans correction). 
 EMI5.1 
 



  Le chlorhydrate de 3-éthylamino-l:ldiphényl propan-1-ol préparé en faisant passer de l'acide chlorhydrique sec dans la solution de la base sus-dite dans le chloroforme jusqu'à acidité au rouge Congo et en ajoutant de l'éther du point de cristallisation 
 EMI5.2 
 unzointde:sicidel76-I77 (sans correction) après recristallisation à partir d'un mélange d'alcool éthylique et acétate d'éthyle. 



  EXEMPLE 2. 
 EMI5.3 
 



  Le 3-éthylamino-l:l-diphénylpropan-1-ol (15 grs. préparés comme il est décrit dans   lxemple   1) est dissous dans de l'acide chlorhydrique concentré (45cm3) et de l'acide acétique glacial (150cm3) et chaufféà l'ébullition sous reflux pendant 30 minutes. 



  La solution est alors évaporée sous pression réduite et le résidu solide est dissous dans l'eau, on ajoute un excès de solution d'am- moniaque concentrée et la base libérée est extraite par le chlo- roforme. L'extrait de chloroforme est séché par du sulfate de soude anhydre, le chloroforme est évaporé et l'huile résiduelle est dis- tillée sous pression réduite. Le   3-éthylamino-1:1-diphénylprop-1-   ène est recueilli sous forme d'un liquide incolore, bouillant à 116-117 C sous une pression de 0,15 mm. 



   Une solution de la base   (l5grs)   dans le chloroforme   (30cm3)   est traitée par de l'acide chlorhydrique sec jusqu'à acidité au rouge Congo, et de l'éther anhydre est ajouté jusqu'à ce que la cristallisation du chlorhydrate commence. Le chlorhydrate de 3- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 éthylamino-1:1-diphénylprop-1-ène est obtenu sous forme de cris- taux incolores, fondant à   178-179 C   (sans correction)(en se décom- posnnt) après recristallisation à partir d'alcool éthylique. 



    EXEMPLE ?;.    
 EMI6.1 
 



  Du chlorhydrate de 3-éthylamino-1:1-diphénylproD-1-ène, pré- paré comme il est décrit dans l'exemple 2 (2grs) est dissous dans de l'alcool éthylique anhydre (25grs.), du charbon de boispalladisé est ajouté et le mélange est agité à la température ordinaire dans une atmosphère d'hydrogène. Lorsque la quantité calculée d'hydro- gène a été obsorbée, le catalyseur est séparé par filtration, la solution alcoolique est évaporée jusqu'à un faible volume, et de l'éther anhydre est ajouté jusqu'à ce que la précipitation soit complète. Le chlorhydrate de 1:1-diphényl-3-éthylaminopropane ainsi obtenu a un point de fusion de 164-1641/2  C (sans correction) après recristallisation d'alcool éthylique. 



  EXEMPLE 4. 
 EMI6.2 
 



  Du -méthylaminopropionate d-léthyle (26, 2grs) dans l'éther anhydre (50cm3), traité par le réactif de GRIGNARD préparé à partir de bromobenzène (94grs. ) et de magnésium (14,6grs) dans les condi- tions décrites dans l'exemple 1, produit le   3-méthylamino-l:l-   diphénylpropan-1-ol, qui peut être purifié par distillation sous pression.réduite (point d'ébullition 148-150 C sous 0,15 mm) pu par à partir recristallisation/d'éthanol, point de fusion 145-146 C. Le chlorhydra. te préparé à partir de la base a un point de fusion de 148-151 C. 



    EXEMPLE   5. 
 EMI6.3 
 



  Du P-benzylaminopropionate d'éthyle (8,8grs) dans l'éther anhydre (100 cm3), traité par le réactif de GRIGNARD préparé à partir de bromobenzène (188grs) et de magnésium (29grs) dans les 
 EMI6.4 
 conditions décrites dans l'exemple 1; produit du 3-benzylemino-1:1- diphénylpropan-1-ol qui peut être purifié par recristallisation à partir d'éthanol; point de fusion 151-152 C. Le chlorhydrate prépa- ré à partir de ce produit a-un point de fusion de 203 C (recristalli- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 sé à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle). 



    EXEMPLE   6. 



   Duss-éthylaminobutyrate d'éthyle   63.6grs)   dans l'éther (100 CM3) est ajouté graduellement à une solution du réactif de GRIGNARD préparé à partir de bromobenzène (188,4grs) et de magné- sium 129,2grs), agité et refroidi dans un bain maintenu à 0 C. Après remuage à la température ordinaire pendant 6 heures, le mélange est refroidi à 0 C et est agité dans de la glace pilée (150grs). ajouté L'acide acétique est alors/graduellement au mélange, remué et re- froidi dans un bain de glace,   juqqu'à   acidité au tournesol. Le sel qui se sépare est enlevé par filtration et lavé à l'éther.

   Le sel est alors mis en suspension dans le chloroforme et la suspension est agitée avec une solution d'ammoniaque en excès dans le chloroforme et la couche de chloroforme est séparée, lavée à l'eau et séchée par addition de sulfate de sodium anhydre:' Le chloroforme est éva- poré et le résidu est cristallisé à partie; d'éthanol. Le produit, le   3-éthylamino-1:1-diphényl-butan-1-olaun   point de fusion de 93-94  C; le chlorhydrate préparé à partir de ce composé fond en se dé-   composant   246 C. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. --------------------------- 1.- Procédé pour la préparation de 3-secondaire amino-l:l- disubstitué propan-J.-ols de formule: EMI7.1 (dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle, éven- tuellement substitué 'par exemple par des groupes alkyles ou alko- xy, R2, R3 et R4 représentant chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien un de ces trois substituants peut être un groupeardeou alkyle pourvu que les deux autres soient de l'hydrogène, R5 repré- sente un radical alkyle, alkényle ou cycloakyle,

   ou des radicaux <Desc/Clms Page number 8> aryles ou aralkyles de préférence substitués par exemple par des groupes alkyles ou alkoxylcaractérisé en ce qu'on exécute une réac- tion de GRIGNARD entre l'ester d'alkyle correspondant d'acide ss - secondaire-aminopropionique ou un de ses sels et le halogénure or- ganomagnésium approprié, après quoi on hydrolyse le composé organo- magnésien ainsi produit.

   2.- Procédé caractérisé en ce qu'on transforme des 3-amio- propan-1-ols préparés suivant la revendication 1 en 3-monosubstitués amino-1:1-disubstitués prop-1-ènes ayant la formule EMI8.1 (dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5 ont la même signification que plus haut, sauf que R1 peut dans ce cas ne pas désigner un radical aralky- le) par traitement par un agent de déshydratation pour éliminer les éléments de l'eau.' 3.- Procédé caractérisé en ce qu'on opère l'hydrogénation de 3-monosubstitués amino-1:1-disubstitués prop-1-ènes, préparés sui- vant la revendication 2, pour former les 3-monosubstitués amino- 1:1- disubstitués propanes correspondants ayant la formule:

   EMI8.2 (dans laquelle R1, R2, R3, R4, et R5 ont la même signification que ci-dessus excepté que R5 peut ne pas représenter un groupe alkényle).

   4. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de GRIGNARD est effectuée en formant une solution d'un halogénure organomagnésien par réaction entre du magnésium et un halogénure d'aryle ou d'aralkyle dissous dans l'éther anhydre, et réaction de cette solution avec l'ester d'acidess-secondaire amino- propionique ou un de ses sels par mélange des réactifs l'un avec l' autre. <Desc/Clms Page number 9>

   5. - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'ester ss-secondaire aminopropionique ou le sel employé est un ester méthylique ou éthylique ou un sel de cet acide.

   6. - Procédé suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en e que la réaction est effectuée à une température réduite.

   7. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en présence d'un acide aqueux.

   8. - Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide employé est l'acide chlorhydrique concentré ou l'acide acétique.

   9. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet une solution aqueuse et alcaline du produit basique formé par l'hydrolyse à l'extraction par solvant au moyen de chlo- roforme ou d'un autre solvant du produit, pour extraire le produit en solution, après quoi on élimine le solvant par évaporation et on obtient le produit.

   10 ;- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce queon effectue la déshydratation spécifiée en dissolvant la base ou un de ses sels dans un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhy- drique, faisant bouillir la solution sous reflux, évaporant la solu- tion à siccité sous pression réduite, Dissolvant le résidu dans l'eau, ajoutant unexcès d'alcali et obtenant la base ainsi libérée par extraction par un solvant.

   11.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction d'allylamines substituées en dissolvant la base ou un de ses sels dans un solvant et la soumettant à l'action d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

   12. - Procédé pour la préparation de composés ayant l'une ou l'autre des formules données dans les revendications 1, 2 ou 3, en substance comme décrit ci-dessus.

   13.- Procédé pour la préparation d'un composé dont la formule tombe dans le cadre de l'une du l'autre des formules générales données <Desc/Clms Page number 10> dans les revendications 1, 2 ou 3, en substance comme décrit dans l'un quelconque des exemples cités précédemment.

   14. - Composé chimique dont la formule tombe dans le cadre de l'une ou l'autre des formules générales données dans les reven- dications 1, 2 ou 3, préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.