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La présente invention est relative à de nouveaux agents spasmolyti- ques. Les nouveaux composés auxquels ltinvention se rapporte correspondent en particulier à la formule générique suivante :
EMI1.1
dans laquelle R est un radical alkylique ou alkénylique aliphatique inférieur, Rl est un radical d'alkyle inférieur de l'à 8 atomes de carbone et R2 est de l'hydrogène ou un,acide carboxylique aliphatique ou araliphatique acyle ou ben- zoyle. Les composés de l'invention sont préparés en partant d'un monoester d'acide malonique bisubstitué de la formule :
EMI1.2
dans laquelle R a la même signification que ci-avant et R2 représente un radi- cal alkylique aliphatique inférieur, qui avec du chlorure de thionyle donne le chlorure acyle d'ester (I).
Lors d'une hydrogénation avec un borohydrure de sodium, cela donne l'hydroxy ester (II), qui est ensuite hydrolysé en hydroxy acide libre (III):
EMI1.3
L'hydroxy acide est ensuite acyle, si on le désire, par l'inter- médiaire de processus courants et l'hydroxy acide ou l'acyloxy acide, après traitement avec une mole d'un alcoolate de sodium pour former le sel de so- dium, est condensé avec du chlorure de dialkylaminoéthyle, sous des conditions anhydres pour donner les composés de l'invention.
Le composé représenté par la formule III dans laquelle R désigne de l'éthyle est préparé (et revendiqué) dans une autre demande de brevet de la demanderesse par la même méthode par laquelle les composés intermédiaires de la présente inven- tion sont préparés. Dans cette même autre demande de brevet, le dérivé acétylé du composé III dans lequel R est de l'éthyle est également.préparé.
Les composés de l'invention sont excéptionnellement actifs comme spasmolytiques sur des animaux de laboratoire. Par exemple, ils sont presque aussi actifs que l'atropine dans la lutte contre le spasme provoqué par l'acétyl- choline de l'iléum du rat et du lapin isolé. Une administration intraveineuse de 25-100 Y /kg empêche totalement la mobilité intestinale des lapins. La sé- crétion gastrique est également fortement empêchée chez les rats et les chiens; la ED50 intraveineuse est comprise entre 3 et 5 mgr/kg. Les composés ont une toxicité très basse. Par exemple, le composé a-phényl-a-hydroxyméthylpropiona- te de diisopropylaminoéthyle montre les valeurs suivantes de LD50 (dose léthale).
Entre crochets, on donne les valeurs obtenues avec le bromure de propanthéline sous les mêmes conditions expérimentales.
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<tb>
Souris, <SEP> endopéritonéale <SEP> 286 <SEP> (234-349) <SEP> [ <SEP> 78(71-86)]
<tb> buccale <SEP> 1130 <SEP> (869-1469) <SEP> [445(332-596)]
<tb> intraveineuse <SEP> 46,6 <SEP> (38,8-55,9) <SEP> [5,6(4,9-6,4)]
<tb> Rats <SEP> buccale <SEP> 723 <SEP> (623,3-838,7) <SEP> [563(489,6-647,4
<tb>
Des résultats analogues étaient obtenus avec les acides composés de l'invention. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
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Un mélange de 32 gr de phényléthylmalonate de monoéthyle et de 25 ml de chlorure de thionyle fraîchement distillé est soumis à reflux pendant 2 heures. L'excès de chlorure de thionyle est enlevé sous le vide et le résidu est distillé avec récolte à 133-135 C sous 2,5 mm. Le rendement est de 30 gr (87%); point de fusion : 39-40 C.
Dans un mélange de 15 gr de borohydrure de sodium et de 150 ml dé dioxane anhydre, 68 gr du chlorure d'alpha-oarbétoxy-alpha-phénylbutyryle prépa- ré ci-avant, dissous dans 300 m1 de dioxane anhydre sont rapidement déversés.
Le mélange est ensuite soumis à reflux avec agitation pendant 2 heures et demie et ensuite il est refroidi. 500 ml d'eau glacée sont ajoutés, en prenant des précautions pour qu'on ne dépasse pas 2500; ensuite, on ajoute du HC1 à 10% pour avoir une réaction acide et le mélange est extrait avec de l'éther éthylique.
Après enlèvement du solvant, le résidu est distillé avec récolte à 140-145 C/ sous 2 à 3 mm. On obtènait une production de 47 gr (80%) d'alpha-phényl-alpha- hydroxyméthylbutyrate d'éthyle.
L'ester ci-avant (120 gr) est hydrolysé en le soumettant à reflux avec 2000 ml de soude caustique à 10% pendant 6 heures, Après refroidissement, le mélange est extrait avec de l'éther éthylique et l'extrait est rejeté.
La couche aqueuse est rendue acide jusqu'à une couleur rouge Congo avec de l'aci de chlorhydrique et est ensuite extraite avec de l'éther éthylique. Après en- lèvement du solvant, l'huile résiduaire se cristallise lors d'un traitement avec un éther de pétrole. On obtenait une production de 80 gr (76%); point de fusion de 94-96 C.
Une solution de 75 gr d'acide alpha-hydroxyméthyl-alphaphénylbutyri- que dans 250 ml d'anhydride acétique est soumise au reflux pendant une heure et demie, et ensuite le mélange est déversé dans 2500 ml d'eau à 60 ce Après refroidissement, la solution est extraite avec de l'éther éthylique, l'extrait est lavé avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, sé- ché sur du sulfate de sodium et évaporé jusquà siccité. Le résidu est distil- lé sous le vide avec récolte à 230-23400 sous 3 à 5 mm. On obtenait une pro- duction de 80 gr (98%); point de fusion de 72 à 73 C.
A 11 gr d'acide alpha-acétoxyméthyl-alpha-phénylbutyrique, on ajoute une solution préalablement chauffée jusqu'à 60 C de 1,15 gr de sodium dans 85 ml d'alcool isopropylique, puis ensuite 6,6 gr de chlorure de bêta-diéthylami- noéthyle sur une période de 45 minutes, en prenant soin que la température n'ex- cède pas 56 C. Le mélange est ensuite agité pendant 2 heures à 60 , refroidi, filtré avec du chlorure de sodium et le filtrat est concentré à un petit volume.
Le résidu est dilué avec de l'eau, rendu alcalin avec une solution aqueuse de soude caustique et extrait avec de l'éther éthylique.
L'extrait à l'éther est séché sur du sulfate de sodium et rendu aci- de jusquà une couleur rouge Congo par addition d'une solution d'acide chlorhy- drique dans de l'éther éthylique. Le précipité est recueilli sous le vide et
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séché. On obtenait une production de 12e5 gr (72%) de chlorhydrate d'alpha-phé-
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nyl-alpha-aoétoxyméthyl-'butyrate de diéthylaminoéthyle d'un point de fusion de 82-83 C.
EXEMPLE 2
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une solution ae D gr ci.'acide ai pha-phenyl-alpha-hydroxyméthyl butyrique dans 20 ml de pyridine est refroidie jusqu'à environ 10 C, ensuite 4 gr de chlo- rure de benzoyle sont ajoutés avec précaution sans excéder 10 C. Le mélange est agité pendant 2 heures, versé dans de l'eau, rendu acide jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait à 1' éther est évaporé jusqu'à siccité sous le vide en donnant une huile (4,95 gr) qui est employée sans autre purification.
L'huile ci-avant est mélangée avec une solution chaude de 0,38 gr de sodium dans 37 ml d'alcool isopropylique.
Le mélange est maintenu à 60 C, pendant qu'on ajoute en 45 minutes 2,5 ml de chlorure de diéthylaminoéthyle. Le mélange est ensuite traité comme décrit à l'exemple 1, en donnant une huile identifiée par analyse comme étant du chlorhydrate d'alpha-phényl-alpha benzoyloxyméthylbutyrate de diéthylaminoé- thyle.
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un melange de 112 gr d'alpha-phényl-alpha-méthylmalonate de monoéthyle et de 112 ml de chlorure de thionyle est soumis à reflux pendant 2 heures. L' excès de chlorure de thionyle est enlève sous le vide et le résidu est distillé avec récolte à 135-136 C sous 5 mm. On obtenait une production de 95 gr (78,5%).
Dans un mélange de 22,1 gr de borohydrure de sodium et de 220 ml de dioxane anhydre, on ajoutait rapidement goutte à goutte 95 gr de chlorure d'al- pha-carbéthoxy-alpha-phénylpropionyle préparé ci-avant dissous dans 420 ml de .dioxane anhydre. Le mélange est ensuite soumis à reflux avec agitation pendant 2 heures et demie et ensuite il est refroidi. 700 ml d'eau glacée sont ajoutés, en prenant soin de ne pas excéder 25 C, puis on ajoute avec précaution de HC1 à 10% jusqu'à réaction acide et le mélange est extrait avec de l'éther éthyli- que. Après enlèvement'du solvant, de résidu est distillé avec récolte à .
133 -134 C sous 2 mm. On obtenait 60 gr (82%) d'alpha-phényl-alpha-hydroxymé- thylpropionate d'éthyle.
L'ester ci-avant (60 gr) est hydrolysé en le soumettant à reflux avec 1000 ml de soude caustique à 10% pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est extrait avec de l'éther éthylique et l'extrait est rejeté. La cou- che aqueuse est rendue acide jusqu'à la couleur rouge Congo avec de l'acide chlor- hydrique et extraite avec de l'éther éthylique. Après enlèvement du solvant, l'huile résiduaire se cristallise par traitement avec de l'éther de pétrole.
On obtenait une production de 50 gr (96%) d'acide alpha-phényl-alpha-hydroxymé- thylpropionique.
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Une solution de l'acide ci-avant (50 gr) dans 200 ml d'anhydride acétique est soumise à reflux pendant 1 heure et demie, ensuite le mélange est versé dans 2000 ml d'eau à 6000. Après refroidissement, la solution est extrai- te avec de l'éther éthylique, l'extrait est lavé avec une solution à 5% de bi- carbonate de sodium et avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à siccité.
EMI4.1
L'acide alha-acêtonnéthyl-alpha-phênylpropïonique brùt est mélan- gé avec une solution, préalablement traitée à 60 F, de 6,5 gr de sodium dans 500 ml d'alcool isopropylique; ensuite, 36 gr de chlorure de béta-diéthylaminoéthyle sont ajoutés sur 40 minutes sans excéder 65 C. Le mélange est ensuite agité à 60 C pendant 2 heures, refroidi, filtré du chlorure de sodium et le filtrat est concentré sous le vide jusqu'à un petit volume. Le résidu est dilué avec de 1' eau, rendu alcalin avec une solution de soude caustique aqueuse et extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait à l'éther est traité avec de l'acide chlorhydri- que jusqu'à réaction acide à une couleur rouge Congo; le précipité ainsi formé est recueilli sous le vide et séché.
On obtenait une production de 44 gr de
EMI4.2
chlorhydrate d'alpha-phênyl-alpha-acéto -méthylprop2onate de diéthylaminoéthyle.
EMI4.3
A une solution de 20 gr d'acide alpha-phényl-alpha-hydroxyméthylbu- tyrique dans 80 ml de pyridine anhydre, maintenue à 15 C, on ajoute 17,2 gr de chlorure de phénylacétyle en 10 minutes. Après 2 heures d'agitation, le mélange est versé dans 200 ml d'eau et rendu acide jusqu'au rouge Congo. L'huile surna- geante est décantée,lavée avec de l'acide chlorydrique dilué et dissoute dans l'éther éthylique.
La couche aqueuse est rejetée et l'éther est évaporé jusqu'à sicci- té. On obtenait 24 gr d'acide alpha-phényl-alpha-phénylaoétoxyméthylbutyrique brut.
Ce composé est mélangé avec une solution chaude de 1,77 gr de sodium dans 200 ml d'alcool isopropylique anhydre ; on ajoute ensuite 10,5 gr de chloru- re de diéthylaminoéthyle sur une période d'une heure, en maintenant la tempéra- ture sous 65 . Le mélange est ensuite agité à 60 pendant 2 heures, refroidi, filtré du chlorure de sodium et le filtrat est.concentré sous le vide jusqu'à un petit volume. L'huile résiduaire est mélangée avec de l'eau, rendue acide avec de l'acide chlorhydrique à 10%, l'huile non dissoute est rejetée par dé- cantation, et la solution est rendue alcaline avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium et extraite avec de l'éther éthylique. L'extrait à l'éther est dilué avec une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther éthylique.
Un précipité pâteux se forme. L'éther est décanté et lé produit est séché sous le vide. Le résidu s'analyse exactement comme étant l'alpha-phényl-alpha-phényl- acétoxyméthylbutyrate de diéthylaminoéthyle.
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Septante grammes d'acide alpha-phényl-alpha-hydroxyméthylpropionique
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sont mélangés avec une solution préalablement chauffée jusqu'à 60 C, de 8,8 gr de sodium dans 1000 ml d'alcool isopropylique anhydre ; ensuite 52 gr de chlorure de diéthylaminoéthyle sont ajoutés sur 30 minutes sans excéder 70 C. Le mélange est ensuite agité à 65-70 C pendant 3 heures, refroidi, filtré du chlorure de sodium, et l'alcool isopropylique est enlevé par distillation sous le vide. Le résidu est suspendu dans 1000 ml d'eau, rendu acide avec de l'acide chlorhydri- que et filtré. Le filtrat est rendu alcalin par addition de carbonate de sodium aqueux et extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait à l'éther est bien séché et traité avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide.
Le précipité ainsi formé est recueilli sous le vide et séché. On obtenait 95 gr (78%) de chlohydrate d'alpha-phényl-alpha-hydroxyméthyl-propionate de diéthylaminoéthyle.
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70 gr d'acide alpha-phênrl-alpha-hydroxymêthylprop.onsque sont mé- langés avec une solution, préalablement chauffée jusqu'à 60 C, de 8,8 gr de so- dium dans 1000 ml d'alcool isopropylique anhydre; ensuite, on ajoute 62,8 gr de chlorure de diisopropyle sur 3o minutes sans excéder 70 C. Après avoir traité le mélange comme décrit à l'exemple 5, on obtient 113 gr (84%) de chlorhydrate d'alpha-phényl-alpha-hydroxyméthylpropionate de diisopropylaminoéthyle.
REVENDICATIONS.
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