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La présente invention a trait à la préparation de composés hétérocycliques. Le procédé de l'invention est carac- térisé par le fait qu'un fluoro-acétate d'alcali est mis en réaction avec un agent d'alcoylation, que l'ester fluoro-acé- tique obtenu est condensé, en présence d'un agent de conden- sation contenant un métal;
alcalin, soit avec un diester oxalique, le sel alcalin du fluoro-oxalacétate obtenu étant alors condensé
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avec un éther d'isothiourée et l'éther de 2-thio-5-fluoro-6- carbalcoxy-uracile étant hydrolysé et, le cas échéant, dé- carboxylé, soit avec un ester formique, l'hydroxyméthylène- fluoro-acétate d'alcali obtenu étant alors condensé avec un éther d'isothiourée ou de pseudo-urée, et le 5-fluoro-uracile ou le 2-thio-5-fluoro-uracile respectivement, estérifiés en position 2, étant transformés en 5-fluoro-uracile selon des procédés connus.
Dans le premier échelon du procédé de l'invention, un fluoro-acétate d'alcali, de préférence le fluoro-acétate de sodium ou de potassion, est mis' en réaction avec un agent d'alcoylation. Comme agent d'alcoylation, il est avantageux d'utiliser l'alcoylate d'un acide minéral, tel'que le sulfate de diéthyle, le:bromure de méthyle ou l'iodure d'éthyle. La réaction peut être effectuée avec ou sans solvant. Dans un mode opératoire préféré, on chauffe par exemple le fluoro-acétate d'alcali avec du sulfate de diéthyle, puis on purifie le fluoro-acétate d'éthyle par distillation.
Dans le second échelon du.procédé, on condense l'ester fluoro-acétique, en présence d'un agent de condensation contenant un métal alcalin, soit avec un diester oxalique, soit avec un ester formique. Il est avantageux d'utiliser les mêmes esters tant pour l'acide fluoro-acétique d'une,part, que pour
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l'acide oxalique ou formique d'autre part. Comme agent de con- densation, on peut utiliser des alcalis, tels que le sodium ou le potassium, ou des alcoolates d'alcalis, tels que l'étha- nolate de potassium ou le méthanolate de sodium.
Suivant un mode opératoire avantageux, l'ester fluoro-acétique,est chauffé avec l'ester oxalique ou l'ester formique et l'agent de conden- sation dans un solvant inerte anhydre, tel que l'éther diéthy- lique ou le toluène. -Lorsqu'on condense l'ester fluoro-acétique avec un diester oxalique,on obtient un fluoro-oxalacétate d'alcali, et lorsqu'on condense avec un ester formique,. on ob- tient un hydroxyméthylène-fluoro-acétate d'alcali. Les composés obtenus peuvent être utilisés pour la réaction suivante sans purification préalable.
Dans le troisième échelon du procédé, on cyclise le fluoro-oxalacétate d'alcali, respectivement l'hydroxyméthylène- fluoro-acétate d'alcali par condensation avec un éther d'iso- thiourée ou de pseudo-urée. Les éthers favoris sont les alcoyl- éthers, tels que le méthyl- ou l'éthyl-éther, et le benzoyl- éther de l'isothiourée ou de la pseudo-urée. La réaction est mise en oeuvre, sous conditions anhydres, de préférence au sein d'un solvent inerte anhydre, tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol. Il est recommandable d'utiliser le fluoro-oxalacétate et l'hydroxyméthylène-fluoro-acétate d'alcali lorsqu'ils sont frais, de préférence dans les 2 à 3 jours suivant leur prépara-
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tion.
Selon un mode opératoire préféré, on chauffe le fluoro-
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oxalacétate, respectivement l'hydroxyméthylène-fluoro-acétàte d'alcali avec un sel d'addition d'acide de l'éther d'isothio- urée ou de pseudo-urée et avec la quantité d'alcalis calculée pour neutraliser l'acide minéral. On obtient ainsi le 5-fluoro- uracile, respectivement le 2-thio-5-fluoro-uracile, qui sont esterifiés en position 2. Ils peuvent être purifiés de mani- ère usuelle par recristallisation dans un solvant inerte ou par sublimation dans le vide.
On obtient par exemple, en partant d'un fluoro-oxal- acétate d'alcali et d'un éther d'isothiourée, l'éther de l'ester
2-thio-5-fluoro-orotique correspondant. Cet éther'peut être hydrolysé selon des méthodes connues, par exemple par chauffage avec une solution aqueuse d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique concentré. Selon une autre mise en oeuvre de l'in- vention, on peut d'abord saponifier l'ester éthérifié par traite- ment avec une solution aqueuse d'alcalis forts, par example de l'hydroxyde de potassium, et ensuite hydrolyser le sel alcalin de l'acide 2-thio-5-fluoro-orotique obtenu par traitement avec un acide minéral, par exemple de l'acide chlorhydrique ou brom- hydrique concentré.
On obtient l'acide 5-fluoro-orotique, qui peut être purifié par recristallisation dans de l'eau-ou dans un solvant organique inerte.
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Lorsqu'on chauffe l'acide 5-fluoro-orotique jusqu'à son point de fusion, il se produit une décarboxyla- tion. Il est avantageux de provoquer la décarboxylation par dissolution de l'acide 5-fluoro-orotique dans un solvant à point de fusion élevé, tel que le diphényle, l'oxyde de di- phényle ou des mélanges de ces solvants, et de chauffer la so- lution jusqu'à ce que la formation de dioxyde de carbone cesse.
Les éthers de 2-thio-5-fluoro-uracile, obtenus en partant d'un hydroxyméthylène-fluoro-acétate d'alcali et d'un éther d'isothiourée, peuvent également être transformés selon des méthodes connues en 5-fluoro-uracile. Suivant l'une des méthodes opératoires, on hydrolyse l'éther de 2-thio-5-fluoro- uracile en le chauffant dans une solution aqueuse d'un acide minéral, par exemple dans de l'acide chlorhydrique concentré.
Le 5-fluoro-uracile obtenu peut être purifié selon des méthodes connues, par exemple par recristallisation dans des solvents inertes ou par sublimation dans le vide.
Selon une autre méthode opératoire, on élimine d'abord le groupement éthéré attaché à l'atome de soufre, puis on oxyde le 2-thio-5-fluoro-uracile pour obtenir la 5-fluoro-uracile.
La séparation du groupe éthéré peut être effectuée par chauffe- ment avec un hydrure d'halogène anhydre, de préférence de l'hydrure d'iode anhydre. S'il s'agit d'un benzoyl-éther de
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2-thio-5-fluoro-uracile, on peut également utiliser du bromune d'aluminium anhydre. L'oxydation du 2-thio-5-fluoro-uracile, obtenu comme produit intermédiaire, peut être mise en oeuvre par chauffage dans du peroxyde d'hydrogène, de préférence dans une solution aqueuse concentrée de perhydrol.
Selon une autre méthode opératoire, on transforme l'éther'de 2-thio-5-fluorouracile en l'éther de 2-thio-4-
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halogénoar5-fluoro-pyrimidine correspondant. Par exemple le, pentachlorure ou le psntabromure de phosphore sont des agents d'halogénation appropriés. Lors de la réaction, on chaude les deux composés de départ, puis on élimine l'oxychlorue ou l'oxybromure de phosphore formé en chauffant dans le vide.
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Les éthers de 2-thio-4-halogéno-5-fluoro-pyrimidine peuvent être purifiés par extraction au moyen d'un solvant ine., par exemple l'éther diéthylique. Ensuite, on remplace l'halogène en position 4 par un groupement amino.
On peut effectuer, cette réaction en faisant réagir, sous pression et en chauffant, le composé halogéné avec de l'ammoniac liquide. Selon un autre mode opératoire, on peut également utiliser une solution ammoniacale alcoolique. Les éthers de 2-thio-4-amino-5-fluoro- pyrimidine obtenus peuvent être purifiés par recristallisa- tion dans un solvant inerte.
En hydrolysant suivant des mé- thodes connues, par exemple en chauffant les 2-thioéthers de
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4-amino-5-fluoro-pyrir-idine avec une solution aqueuse d'acide
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minéral, par exemple avec de l'acide bromhydrique. aqueux con-
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centré, on obtient la 5-fluoro-cytosin,e. qui. gt ûe. ,r.i.-.- fiée par recristallisation, dans: de; 11'\eau.. La; 5-fluoro-cytosine est ensuite traitée avec de l'acide nitreux afin.de trans- former lie groupe amino situé en position 4 en un groupement hydroxyle.
Il est avantageux d'utiliser de l'acide nitreux, qui est avantageusement obtenu dans le mélange de réactions même,en faisant réagir un nitrite d'alcali avec un acide mi- néral, tel que l'acide chlorhydrique, ou avec un acide organi- que, tel que l'acide acétique. Le 5-fluoro-uracile peut être purifié selon des méthodes connues, par exemple par recristal- lisation dans un solvant inerte ou par sublimation dans le vide.
L'hydrolyse de l'éther de 5-fluoro-uracile, obtenu en partant d'hydroxyméthylène-fluoro-acétate d'alcali et d'un éther de pseudo-urée, s'obtient également de manière connue, par exemple en chauffant l'éther dans une solution aqueuse d'un acide mineral, tel que l'acide chlorhydrique aqueux concentré. Le 5-fluoro-uracile peut être purifié par recristallisation dans un solvant inerte ou par sublimation dans le vide.
Le 5-fluoro-uracile et le 5-fluoro-6-carboxy-uracile, obtenus suivant le procédé de l'invention, sont légèrement acides et peuvent être transformés en sels avec des bases. Il
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est avantageux d'utiliser des bases formant des sels non- toxiques, tels que les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino- terreux, l'ammoniaque ou les bases organiques non-toxiques, comme par exemple l'éthanolamine.
Le 5-fluoro-uracile et le 5-fluoro-6-carboxy-uracile possèdent une précieuse activité pharmocologique;ils sont en particulier utiles comme agents germicides, antimétabolisants et antitumesconts.
Exemple 1
Un mélange de 200 g de fluoro-acétate de sodium sec et 442 g de sulfate de diéthyle est chauffé pendant 3 1/2 heures au reflux. Après distillation du mélange de réaction, on ob- tient 177,3 g de fluoro-acétate d'éthyle brut du point d'ébul- lition 116-120 C. Après une nouvelle distillation à travers une colonne à fractionne, on obtient le fluoro-acétate d'éthyle du point d'ébullition 114-118 C.
47,6 g de potassium sont dissous dans un mélange de 880 ml de toluène et 190 ml d'éthanol, puis 300 ml du mélange de toluène et d'éthanol sont éliminés par distillation. La solution glacée d'éthanolate de potassium est additionnées, sous azote, de 55g d'oxalate de diéthyle. On ajoute goutte à goutte, dans
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le cours de 1 1/2 heures en refroidissant et remuant, 135 g de fluoro-acétate d'éthyle à la solution jaune-clair obtenue.
Le mélange est remué pendant encore une heure sous refroidissement, puis laissé au repos jusqu'au lendemain. Apres filtration, lavage dans de l'éther et séchage dans le vide, on obtient le sel de potassium du fluoro-oxalacétate de diéthyle.
72,5 g de sel de potassium du fluoro-oxalacétate de diéthyle et 54,6 g de bromure de S-éthyl-isothiourée sont additionnés, sous azote, à une solution de 6,8 g de sodium dans 750 ml déthanol. En agitant et chauffant,on chauffe le mélange à ébullition pendant 2 heures dans une atmosphère d'azote ensuite,-on concentre à siccité dans le vide. On dissout le résidu dans 200 ml d'eau glacée et on décolore la soution avec du carbon, puis on sépare d'un résidu huileux au moyen de deux extractions avec 50 ml d'éther. On refroidit la solution aqueuse avec de la glace et on porte son pH à 2 par l'addition de 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 19%. Le produit cristallisé est séparé par filtration, lavé avec de l'eau jusqu'à libération complète d'halogène et sèche à 100 C.
On obtient ainsi le S-éthyl-éther du 2-thio-5-fluoro-orotate d'éthyle fondant à 166-167 C. En recristallisant deux fois dans du toluène, on obtient un produit pur fondant à 168-169 C.
4 g de S-éthyl--éther du 2-thio-5-fluoro-orotate
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d'éthyle sont chauffés au reflux pendant 4 heures, sous azote., avec 70 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré (37%). La solution est refroidie avec de la glace, puis 1''acide cristallisé est séparé par filtration, lavé avec de l'eau jusqu'à libération complète du chlor et séché à 100 C. On obtient ainsi le monohydrate de l'acide 5-fluoro- orotique, qui fond à 2550 C avec décarboxylation. Le résidu est le 5-fluoro-uracile, qui fond à 278-279 C. Par sublima- tion du monohydrure de l'acide 5-fluoro-orotique sous une pression de 0,1 mm, on obtient l'acide anhydre. En faisant réagir l'acide 5-fluoro-orotique (monohydrate et acide libre) avec une solution aqueuse d'alcalis, on obtient le sel alcalin correspondant de cet acide.
L'acide 5-fluoro-orotique peut également être dé- carboxylé de la manière suivante : une suspension de 1 g du monohydrate de l'acide 5-fluoro-orotique dans 25 ml d'un mé- lange de diphényle et d'oxyde de diphényle ("Dowtherm A") est chauffée au reflux, dans une atmosphère d'azote, aussi long- temps que du dioxyde de carbone s'échappe. Après avoir addi- tionné de 25 ml de tétrachlorure de carbone, on filtre et on lave avec du tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi le 5-fluoro-uracile fondant à 281-282 C.
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Exemple 2
Un mélange de 100 g du sel de potassium du fluoro- oxal-acétate de diéthyle, obtenu suivant l'exemple. 1, et 57,2 g du sulfate de S-méthyl-isothiourée est chauffé au reflux, dans une atmosphère d'azote, avec 44,3 g de méthanolate de sodium dans 1100 ml de méthanol, puis traité suivant l'exemple 1. Il se produit ainsi une transestérification et on obtient le
S-méthyl-éther du 2-thio-5-fluoro-orotate de méthyle fondant à 195-197 C. Le produit recristallisé dans du toluène fond à 199-201 C.
Exemple' 3
Une solution de 1,84 g de sodium dans 150 ml d'éthanol, 8,25 g de sel de potassium.-de fluoro-oxalacétate de diéthyle et 5,57 g de sulfate de S-méthyl-isothiourée est chauffée au reflux pendant 2 heures et traitée suivant l'exemple 1. On obtient le S-méthyl-éther du 2-thio-5-fluoro-orotate d'éthyle fondant à 177-178 C. Le produit recristallisé dans du toluène fond a 183-184 C.
Exemple 4
880 ml d'éther absolu et 47,6 g de potassium coupé en pièces de 5 mm sont placés dans un ballon muni d'un agita- teur, d'un entonnoir à robinet et d'un condenseur à reflux. En
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remuant,, on ajoute goutte à goutte 220 ml d'éthanol absolu et on chauffe au reflux jusqu'à ce que le potassium se soit dissous complètement. On refroidit la solution 'avec de la glace, puis on y additionne, au course de 2 1/2 lieures, en re- froidissant'et remuant, 135 g de fluoro-acétate d'éthyle, ob- tenue suivant l'exemple 1, et 96,4 g de-formiate d'éthyle fraîchement distillé. Lorsque le tout a été ajouté, on remue pendant encore 1 heure et on laisse le mélange de réaction au repos jusqu'au lendemain.
Le résidu cristallisé formé est séparé par succion, lavé avec d; l'éther et séché dans le vide.
On obtient le sel de potassium de l'hydroxyméthylène-fluoro- acétate d'éthyle.
Un mélange de 103,6 g de sel de potassium d'hydroxy-
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méthylsne-fluoro-acetate d'éthyle fraîchement préparé, 83,4 g du sulfate de S-méthyl-isothiouréé et 32,5 g de méthanolate de sodium est chauffé, sous agitation et dans le vide, dans 1500 ml de méthanol absolu. Après une dissolution passagère, on observe , la formation d'un précipite. Apres avoir chauffé pehdant 2 heures au reflux, on concentre le mélange de réaction dans le vide à siccité et on traite.le résidu avec 280 ml d'eau. Le mélange obtenu est filtré à travers du charbon, et le filtrat décoloré est rendu légèrement acide'au. congo par l'addition d'acide chlorhydrique à 37%.
Lescristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau jusqu'à élimination com-
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plète du sulfate et séchés à 100 C. On obtient le S-méthyl- éther brut de 2-thio-5-fluoro-uracile fondant entre 202 et 221 C. Après avoir été dissous dans 2035 ml d'acétate d'e@@@@@ bouillant et- refroidi à -20 C, le produit fond à 230-237 C.
Après recristallisations répétées dans de l'eau, le point de fusion monte à 241-243 C.
'Une solution de 10 g de S-méthyl-éther du 2-thio- 5-fluoro-uracile fondant à 230-237 C dans 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 37% est chauffée pendant 4 heures au reflux, sous azote. Le mélange de reaction est concentré dans le vide et le résidu cristallisé brunâtre est recristallisé dans de l'eau. Le produit est en outre purifié par sublimation dans le vide à environs 190 C/0,1 mm. On obtient des cristaux incolores ou rougeâtres fondant à 282-283 C (décomposition).
Exemple 5
880 ml de toluène et 47,6 g de potassium sont placés dans'un ballon muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir à robinet, d'un thermomètre et d'une conduite par laquelle un courant continu d'azote est introduit dans le ballon. Le.mélange est chauffé à environs 80 C jusqu' à ce que le potassium fonde. En remuant, on répartit finement le métal.
On additionne 190 ml d'éthanol de façon à ce que le mélange
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reste en'légèrc8bullition. Lorsque lé tout a été introduit, on continue de chauffer jusqu'à ce que tout le potassium soit fondu. On élimine'environs 250 ml du mélange de toluène et d'éthanol et l'on'refroidit dans un bain de glace; une partie de l'éthanolate formé se précipite. Apres l'addition, de 146 g de formiate de méthyle distillé en présence de carbonate de calcium , on obtient une solution incolore. En refroidissant et en remuant, on ajoute en 2 heures 135 g de fluoro-acétate d'éthyle (obtenu suivant l'exemple 1).
Le mélange de réaction est remué pendant encore 1 heure dans un bain de glace, puis laissé au repos jusqu'au lendemain. Les cristaux presque in- colores sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther et sèches dans le vide à la température ambiante. On obtient ainsi
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le sel de potassium de 1IhydroxymGthy18ne-fluoro-acstate d'éthyle.
50 g du sel de potassium de l'hydroxyméthylène- fluoro-acetate d'éthyle et 53,6 g de bromure de S-ëthyl-iso- thiourée sont ajoutés à une solution de 6,7 g de sodium dans 720 ml d'éthanol absolu placée dans un ballon muni d'un agi- tateur et d'un condenseur à reflux. Après une dissolution passagère, on observe une cristallisation. Le mélange est chauffé pendant encore 2 heures au reflux sur le bain-maire.
L'alcool est éliminé d ns le vide et le résidu est dissous
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dans 140 ml d'eau. La solution est filtrée à travers du charbon, refroidie dans un bain de glace et acidifiée au congo au moyen de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipite cristallisé est séparé par fi.ltration, lavé avec de l'eau jusqu'à libération complète d'halogène et séché à 1000 C. On obtient le 2-éthyl-éther de 2-thio-5-fluoro-uracile du point de fusion 175-179 C. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle'chaud, on obtient des cristaux fondant .à 189-190 C. Par saponification suivant l'exemple 4, on ob- tient le 5-fluere-uracile.
Exemple 6
On chauffe au reflux pendant 2 heures, en remuant, un mélange de 18,5 g de bromure de S-ethyl-isothiourée, d'une solution de 2,3 g de sodium dans 250 ml d'éthanol absolu, et
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de 17,3 g de sel de potassium d'hydroxymethylène-flucre-acétate d'éthyle fraîchement obtenu suivant l'exemple 4. Le mélange de réaction consiste en une suspension de cristaux jaunâtres et est concentré à siccité .dans le vide. Le résidu est dissous dans 80 ml d'eau chaude, la solution est filtrée à travers du charbon, le filtrat est refroidi avec de la glace et rendu légèrement acide au congo par l'addition d'acide chlorhydrique concentré.
Les cristaux précipités sont séparés par filtration laves avec de l'eau jusqu '2. élimination complète d'halogène et
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séchés à 100 C. On obtient le S-éthyl-éther de 2-thio.-5- fluoro-uracile, qui'fond entre 164 et 175 C. Après purifi- cation par recristallisation dans du toluène, on obtient le S-éthyl-éther pur de 2-thio-5-fluoro-uracile du point de fu- sion 181-185 C. Après plusieurs recristallisations dans de l'acétate d'éthyle, le point de fusion monte à 192-193 C.
Une solution de 0,52 g de S-éthyl-éther de 2-thio- 5-fluoro-uracile dans 10ml d'acide chlorhydrique aqueux con- centré est chauffée au reflux pendant 4 1/2 heures. Le mélange de réaction est concentré dans le vide et le résidu cristallisé est recristallisé dans 4 ml d'eau. Les cristaux obtenus sont lavés d'abord avec de l'eau froide, ensuite avec du méthanol.
On obtient le 5-flaoro-uracile du point de fusion 281-282 C (avec décomposition). Après sublimation dans le vide (0,1 mm; température du bain 190 C) le point de fusion monte à 282-283 C.
Exemple 7 Une solution de 43 g de sel de potassium. d'hydroxy- mé-Lhylène-fluoro-acétate d'éthyle frachement obtenu suivant l'exemple 4, de 50,6 g du chlorure de S-benzyl-is@@@iourée et 13,5 g de méthanolate de sodium dans 640 ml de méthanol est chauffée au reflux et remuée pendant 2 heures. Le mélange de réaction est concentré à siccité dans le vide et le résidu
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est repris dans .220 ml d'eau. On obtient ainsi une solution trouble, que l'on rend alcaline à la phénolphthaléine par l'addition de 12 ml de soude caustique 2 N et que l'on extrait , ensuite trois fois avec,60 ml d'éther La couche aqueuse est acidifiée avec 16 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et refroidie avec de la glace.
Les cristaux qui se séparent sont séparés par filtration et lavés successivement avec de l'eau et de l'éther jusqu'à élimination complète d'halogène.
Le S-benzyl-ether de 2-thio-5-fluoro-uracile obtenu fond à 180-189 C. Après deux recristallisations dans de l'éthanol, le point de fusion monte à 216-218 C.
Exemple 8 Une solution de 5 g du S-méthyl-éther de 2-thio-5- fluoro-uracile obtenu suivant l'exemple 4 dans 128 ml d'acide acétique et 32 ml d'anhydride acétique est remuée et chauffée au reflux. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution de 8 ml d'acide iodhydrique aqueux à 55% dans 120 ml d'acide acétique et 40 ml d'anhydride acétique. Lorsque tout a été ajouté, on chauffe pendant encore 1 heure au reflux. Ensuite, on concentre le mélange de réaction dans le vide ju@pu'à un volume de 20 ml et on refroidit le résidu à 0 C. Les cristaux formés sont sépa.rés par filtration, puis lavés d'abord avec un mélange d'acide acétique et d'éther de pétrole, ensuite avec de l'éther de pétrole. On obtient,le 2-thio-5-fluoro-
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uracile'fondant à 219-221 C.
Après deux recristallisations dans de l'eau., le-point de fusion monte à 225-226 C.
3 ml de perhydrol à 30% sont ajoutés à une solution de 0,614 g de 2-thio-5-fluoro-uracile dans 19 ml d'eau. Le mélange est refroidi avec de la glace et additionné lentement de 3 ml d'hydroxyde de sodium 5 N. Une fois que le mélange de réaction s'est graduellement réchauffé jusqu'à température ambiante, on la chauffe pendant 1 1/2 heures au reflux, on la concentre jusqu'à un volume de 4 ml, on la refroidit, on l'acidifie au moyen de 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on la concentre à siccité. Le résidu cristallisé est extrait 4 fois avec 5 ml de méthanol, les extraits méthanoliques sont concentrés et le résidu est dissous dans 0,5 ml d'eau chaude.
Lors du refroidissement, le 5-fluoro-uracile fondant à 258 C cristallise. Après recristallisation, le point de fusion monte à 2740 C. Lorsqu'on mélange ce produit avec le produit de l'exemple 4, on n'obtient aucune dépression du point de fusion.
Exemple 9
En remuant, on ajoute 3,65 g du S-benzyl-ether de 2-thio-5-fluoro-uracile obtenue suivant l'exemple 7 à une so- lution de'4,3 g de bromure d'aluminium anhydre dans 28 ml de toluène sec. En remuant continuellement, on chauffe le mélange pendant 6 heures à 600 C, et on le refroidit à 25 C. Après
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l'addition de 5 ml d'eau, on obtient une couche huileuse, qui cristallise lorsqu'on remue pendant 30 minutes. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau froide et dissous dans 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N chaud. La solu- tion est refroidie à température ambiante et extraite trois fois avec 16 ml de.butanol. Les extraits réunis sont concen- trés. On obtient ainsi le 2-thio-5-fluoro-uracile fondant à 209-211 C.
Après deux'recristallisations dans de l'eau, le point de fusion monte à 221-223 C. Le 2-thio-5-fluoro-uracile peut être transformé en 5-fluoro.-uracile suivant les données de l'exemple 8.
Exemple 10
Un mélange-de 10 g du S-éthyl-éther de 2-thio-5- fluoro-uracile, obtenu suivant l'exemple 6, et de 12 g de pentachlorure de phosphore est' chauffé sur le bain-marie jusqu'à la formation d'une solution claire. L'oxychlorure de 'phosphore est éliminé par chauffage sur le bain de vapeur dans le vide. On ajoute de la glace au résidu huileux, ce qui pro- voque une cristallisation. Le mélange de réaction est extrait trois fois avec 25 ml d'éther, et lés extraits réunis sont , séchés sur du sulfate de sodium et concentrés à siccité. On obtient la 2-éthylmercapto-4-chloro-5-fluoro-pyrimidine, qui ne cristallise que lorsqu'elle se refroidit à une température in- férieune à la température ambiante.
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Le produit huileux est chauffé pendant 12 heures à 100 C dans un autoclave avec 120 ml d'ammoniac liquide. Le produit de réaction obtenu après élimination de l'ammoniac par distillation est repris dans 100 ml d'eau et traité avec 10 ml d'éthanol. Les cristaux obtenu))sont séparés par filtration et lavés avec de l'eau jusqu'à libération complète d'halogène.
On obtient la 2-éthyl-mercapto-4-amino-5-fluoro-pyrimidine fondant à 90-91 C. Après recristallisation dans de la ligroiné, le point de fusion'monte à 94-95 C. !
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8,53 g de 2-ethylmercapto-4--amino-5-fluoro-pyrimidine brute sont chauffés pendant 4 heures, dans une atmosphère d'azote, avec 85 ml d'acide bromhydrique à 48%. La solution est concentrée dans le vide 'et reprise deux fois dans de l'eau, , puis reconcentrée. Le résidu est dissous dans 25 ml d'eau chaude, la solution est filtrée à travers du charbon et addi- tionnée de 11 ml d'ammoniac concentré. Après refroidissement avec de la glace, on filtre et on lave avec de l'eau et de l'éthanol. On obtient ainsi la 5-fluoro-cytosine fondant à environs 2970 C en se décomposant.
Une solution de 0,26 g de 5-fluoro-cytosine dans 5 ml d'eau et 5 ml d'acide acétique est additionnée,au cours de 1 heure, d'une solution de 0,69 g de nitrate de sodium dans 10 ml d'eau. Après avoir laissé au repos pendant la nuit, on
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concentre la solution sur un bain de vapeur. Le résidu est' dissous dans 10 ml d'eau, la solution est rendue alcaline par l'addition de 3 ml de soude caustique 3 N et passée à travers'une colonne "Dowex 1-X4" mesurant 1,8 cm x 20 cm (résine échangeuse d'anions de la Dow Chemical Co., Midland, Michigan), ayant été lavée au préalable avec de l'acide for- mique aqueux 0,1 N. La colonne est lavée avec 250 ml d'eau, puis éluée avec de l'acide, formique aqueux 0,1 N.
Le 5-fluoro- uracile contenu dans la fraction obtenue est évalué en mesurait de l'absorption dans l'ultraviolet à 265 mu. Après concentra- tion de l'éluat, on obtient le 5-fluoro-uracile; lorsqu'on mélange ce produit avec le produit de l'exemple 1, on n'ob- tient aucune dépression du point de fusion.
Exemple 11 On chauffe'au. reflux, pendant 2 heures, en remuant, une solution de 7,05 g d'hydrochlorure de 2-méthyl-pseudo-urée, 3,78 g de méthanolate de sodium dans 200 ml de méthanol et 11 g u'sel de potassium d'hydroxyméthylène-fluoro-acétate d'éthyle obtenu suivant les .indications de l'exemple 4. La so- lution trouble obtenue est concentrée dans la..'vide à siccité; le résidu est repris dans 18 ml d'eau, libéré des substances non-dissoutes par filtration et acidifié au congo par l'addi- tion de 2,2 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés consécutivement
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avec de l'eau et de l'éther. On obtient le 2-méthyl-éther de
5-flaoro-uracile du point de fusion de 190-192 C. Apres deux recristallisations dans de l'eau, le point de.fusion monte à
206-207 C.
50 g du 2-méthyl-éther de 5-fluoro-uracile sont chauffés pendant 4 heures, sous azote, avec 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré. La solution est concentrée à siccité, le résidu est repris dans de l'eau et reconcentré. On obtient ainsi le 5-fluoro-uracile du point de fusion 282-283 C.