Procédé pour préparer la 1-chloro-4-méthylthiaxanthone. Ainsi qu'il est bien connu, la 1.-fi-diéthyl- aminoétliyiamino-4-méthylthiaxantlione, dont la formule structurale est donnée sous (I), de même que ses sels, est active contre les infec tions schistosomales.
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Dans la méthode connue de synthèse de cette substance, on condense de l'acide thio- salicylique (II) et du p-chlorotoluène <B>(</B> III) pour obtenir un mélange des deux composés isomères 1-méthyl-4-chlorothiaxanthone (IV)
et 1-chloro-4-méthylthiaxanthone (V). On fait alors réagir le mélange avec de la fl-di- éthylaminoéthylamine, et le composé (V) réagit pour former le dérivé cherché théra- peutiquement actif (I), tandis que le composé (IV) ne réagit pas.
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Le désavantage de cette méthode est que les deux isomères (IV) et (V) sont produits en quantités approximativement égales en un mé lange non séparable, et que la séparation est possible seulement après la. réaction avec la fl-diéthylaminoéthylamine, en laissant le com posé (IV) comme produit de déchet; de cette façon, on a donc un déchet d'environ 50 % sur la matière de départ. La présente invention a pour but de remé dier à cet inconvénient en synthétisant la 1-ehloro-4-méthylthiaxanthone intermédiaire (composé V) par un procédé qui évite la pro duction simultanée de thiaxanthones isomères et non désirables.
Ce procédé, qui forme donc l'objet de l'in vention, est caractérisé en ce qu'on élimine les éléments de l'eau de l'acide 2-(5'-chloro \''- méthylphényl-thio)-benzoïque pour former la l.-ehloro-4-méthylthiaxanthone (V). Cette réaction s'effectue avec un rende ment. élevé en le produit désiré, sans forma tion de quantités importantes de substances inutiles.
L'acide 2-(5'-ehlox-o-2'-méth-,>lphényl-tllio)- benzoïque (VIII) est une nouvelle substance, et peut être préparé synthétiquement de façon convenable par condensation de 5-chloro ?-mé- t.hylthiophénol (V I) avec de l'acide o-chloro- benzoïquë (VII).
Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent élimina- teur d'acide, tel que le carbonate de sodium ou de potassium; comme solvant convenable, on peut mentionner l'alcool benzylique, et dans ce cas on emploie, de préférence, deux équivalents dudit agent..
Des agents qui conviennent pour la con version de l'acide 2-(5'-ehloro-2'-méthylphé- nyl - thio) - benzoïque en 1 - eh] oro - 4-méthyl- thiaxanthone sont ceux déjà connus pour la production de cétones eyeliques à partir d'acides carboxyliques, tels que l'acide sulfu rique fort, ou un halogénure de phosphore et le chlorure d'aluminium.
Ainsi, la préparation du corps de départ, sa transformation en 1-chloro-4-méthy lthiaxan- thone et la fabrication, à partir de cette der nière, de la 1-fl-diéthylaminoéthi-l-amino-4- méthylthiaxanthone, peuvent être représentées par le schéma suivant
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Une autre méthode pour préparer l'acide 2-(5'-chloro-2'-méthylphényl-thio) -benzoïque (VIII) comprend la.
condensation de 5-chloro- 2-méthylthiophénol (IX) avec de l'acide an- thranilique diazoté (X), dans la formule du quel X représente un halogène. La réaction s'effectue comme suit:
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L'invention est décrite de façon plus com plète à l'aide de l'exemple suivant, dans lequel toutes les températures sont données en degrés centigrades.
L'acide 2-(5'-chloro-2'-méthylphényl-thio)- benzoïque de départ a été préparé comme suit 7,9 - (1/2c mole) de 5-chloro-2-méthylthio- phénol, 7,7 g (1/2o mole) d'acide o-chloroben- zoïque, 6,92 g (2 équivalents) de carbonate de potassium anhydre, 79 em3 d'alcool benzyli- que, 0,5 g de cuivre en poudre et 1 g d'iodure de potassium ont été bien mélangés,
agités mé caniquement et chauffés de façon continue sous reflux au bain de sable pendant cinq heures. Le mélange de réaction a été quelque peu refroidi et filtré pour enlever un peu de matière brune, dilué avec environ 300 cm3 d'éther et extrait à plusieurs reprises avec de la soude caustique aqueuse à 10/0.
Les extraits alcalins combinés ont été décolorés au noir animal, filtrés à chaud et acidifiés avec de l'acide sulfurique à 50 %. Le précipité a été filtré sans refroidir; après séchage, il pesait 1.2,28 g (rendement 87,77 /o) ; il avait un point de fusion de 182-1850. Cette substance peut être purifiée, bien que cela. ne soit pas nécessaire, par cristallisation à partir de to luène, et fond alors à 195-1970.
Il est impor tant d'employer la quantité indiquée de carbo nate de potassium pour éviter la formation de l'ester benzylique.
L'acide brut 2-(5'-chloro-2'-méthylphényl- thio)-benzoïque (8,2 g) ainsi préparé a été chauffé au bain-marie pendant 75 minutes avec 25 cms d'acide sulfurique fort (98 0/0) pour former une solution rouge brun clair. Après refroidissement, le produit a été versé en agitant sur environ 250 g de glace pilée. Il s'est formé un précipité jaune qui a été filtré, lavé à l'eau et agité sans l'avoir séché avec 200 cm3 d'eau et assez d'ammoniaque pour rendre la. liqueur alcaline. La 1-chloro-4- méthylthia.xanthone solide a été séparée par filtration, lavée et séchée.
Le rendement a été de 6,92 g, ce qui équivaut à 90,2 Vo du rende ment théorique; le produit fondait à 135 à 1370; il est assez pur pour pouvoir être con verti en le produit (I), mais peut être recris- tallisé à partir d'alcool et fond alors à 143 à 1450.
L'acide 2- (5'-chloro-2'-méthylphényl-thio) benzoïque peut aussi être préparé de la façon suivante: On diazote de l'acide anthranilique par la méthode dite invertie , de la façon sui vante:
2,74 g d'acide anthranilique sont dissous en chauffant dans 8,5 ml d'une solution à 10 % de soude caustique; on ajoute 1,45 g de nitrite de sodium solide, et la. solution est refroidie à environ -f- 50 C. La solution refroi die est alors ajoutée lentement à 22 ml d'acide chlorhydrique 2N refroidi à 00 C, la tempéra ture étant maintenue au-dessous de + 50 C pen dant cette adjonction.
L'excès d'acide nitreux est alors éliminé par addition d'urée et la solution diazo froide est ajoutée à une solu- Lion. de 3,16g de 5-chloro-2-méthylthiophénol dans 9,2 ml d'ammoniaque (P. S. 0,885) diluée avec un égal volume d'eau, la température étant maintenue au-dessous d'environ 20 C pendant cette adjonction.
(Il est avantageux d'exécuter la réaction dans une atmosphère inerte en vue de minimiser l'oxydation du thiophénol.) Il se forme, lorsque la solution diazo est ajoutée, un précipité jaune que l'on pense être le d'iazonium-mercaptide. Le mé lange est. agité durant environ une heure, pen dant laquelle le précipité jaune est décomposé avec dégagement d'azote. Il se forme alors une solution de couleur orange contenant une pe tite quantité d'un solide blanc.
Ce corps so lide, qui est un bis- (5-chloro-2-méthylphényl)- disulfure, est élimine par filtration, et le fil trat clair est extrait à, l'éther pour éliminer des traces d'impuretés, et. est acidifié. Le pré cipité légèrement. brun, qui consiste en l'acide 2-(5'-chloro 2'-méthylphényl-thio) -benzoïque, est. séparé par filtration et cristallisé par exemple à. partir de toluène. L'acide fond à I95-197 C et est identique à la substance dé crite à l'exemple 1.