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Acide [alpha]-méthylthio-cinnamique et dérivés de cet acide*
La présente invention concerne de nouveaux acides intéressants comme intermédiaires pour la synthèse de médi- caments et un procédé de préparation de ces nouveaux acides
L'invention procure de nouveaux acides de formule générale
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où R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacum un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un r-a dical amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieure, alcanoylamino inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, sulfamyle, benzyle, cyclohoxle, phényle'et trifluoro- méthyle, ' L'invention procure également un procédé de préparation .
des nouveaux acides de formule générale I par réaction d'un halogénure de méthyle de formule XCH3, oû X représente un atome d'halogène,avec des composes de formule générale II
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, où R1, R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.
Par condensation des composés de formule I suivant l'invention avec, par exemple, l'acide 6-aminopénicillanique, on. obtient des pénicillines synthétiques qui sont efficaces contre des micro-organismes résistant à la pénicilline G.
Suivant l'invention, le composé de formule '1 peut être obtenu en faisant réagir le composé de formule II avec un halo- génure de méthyle dans un alcali aqueux, par exemple dans une solution de soude caustique,et en acidifiant ensuite la solution.
Le composé de départ de formule II peut étre obteanu, par exemple, en condensant de la rhodanine et un aldéhyde aromatique substi- tué,puis en décomposant le produit de condensation à l'aide d'un alcali.'Les produits de condensation de la rhodanine et des al- déhydes aromatiques sont représentés par la formule générale :
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où Rlt R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. Le composé de formule I peut être obtenu aussi, en décompo- sant un composé de formule III à l'aide d'un alcali et en faisant .
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réagir le mélange de réaction avec un halogénure de méthYle,sans isoler le composé de formule II.
De cette façon, on peut obtenir le mélange des deux isomères géométriques représentés pai les for- mules suivantes
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isomère trans ... isomère cuis
Si on le désire, ces deux isomères géométriques peuvent être dédoublés par cristallisation fractionnée.
L'invention est illustrée en détail par les exemples sui- vants .
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7 EMPT 1",,.; rde améthtvioc1nnam1au.
On ajoute 500 mg d'iodure de méthyle et 5 cm3 de solution de soude caustique IN à 500 mg d'acide a-mercapto-cinnamique de formule 1
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' et on chauffe le mélange au reflux entre 90 et 100 C pendant 1 heure au bain-Marie. Apres refroidissement, la solution de réaction est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique de façon
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à faire précipiter des cristaux d'acide a-mèthylthio-cinnamique ; de formule
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Après filtration, les cristaux sont recristallisés dans .un .. mélange de méthanol et d'eau.
Rendement! 400 mg, F.F. 94 - 96 Ce
Analyse: (pour C10H10SO2)
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<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 62,2 <SEP> 5,2 <SEP> 16,7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 61,8 <SEP> 5,2 <SEP> 16,5
<tb>
EXEMPLE 2.-
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Agid2-a-méthylthio-o-chloiro-cinnami2a±¯,, On ajoute 1g d'iodure de méthyle et 10cm"'de solution de . soude caustique IN a 1 g dgacide .a-mercapto-o-chlorc-ainnamique, de formule
EMI4.6
et on chauffe le mélange au reflux entre 90 et 100 C pendant
1 heure au bain-marie. Après refroidissement, on acidifie la solution pour obtenir un produit de réaction huileux* Le produit
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est mis à reposer pendant un certain temps, aucours duquel il
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cristallise.
On obtient ?50 mg d'acide -mdthylthio-o-chloro-eln- namique de formule ! '
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L'aode 1 danx nélange méthanol à'eau fond ,
L'acide recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau tond ,
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à .4-,46QC , Analyses (pour cCa9sa2a1) .. 1
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<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb> Claculé <SEP> (%) <SEP> 52.5 <SEP> $4,0
<tb>
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 52,6 <SEP> 3,8
<tb>
EXEMPLE 3. -
Les acides suivants sont préparés en répétant les opé- rations des exemples 1 et 2. Les points de fusion) les rende- mental et les analyses élémentaires des produits de formule générale
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où Ar représente un radical aryle sont donnés dans le tableau suivant.
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<tb>
Analyse <SEP> élémentaire¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> Rende- <SEP> Calculé <SEP> Trouvé
<tb> P.F. <SEP> C <SEP> ment <SEP> C <SEP> H <SEP> S <SEP> C <SEP> H <SEP> S <SEP> . <SEP>
<tb> p-méthoxy-phényle <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 70 <SEP> 58,9 <SEP> 5,4 <SEP> 14,3 <SEP> 58,7 <SEP> 4,9 <SEP> 13,9
<tb> m-chloro-phényle <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 78 <SEP> 52,5 <SEP> 4,0 <SEP> 52,8 <SEP> 4,1
<tb> p-chloro-phényle <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 80 <SEP> 52,5 <SEP> 4,0 <SEP> 52,7 <SEP> 4,9
<tb>
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p-méthyl-phényle 144 90 63,5 5,8 15,4 64,2 5,8 15,3 o-hydroxy-phényle 141 - 2 80 57,1 4,8 15,3 57,4 4,6 15,1 3,-4-méthylène- i,' - 8 9.
55,5 4,2 13,5 55,9 4 5 13,' dioxy-phényle -'-' g-brozno-phény3.e 124 - .5 86 44,0 3,3 43,8 3,3
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<tb> o-carboxy-phényle <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> 55,5 <SEP> 4,2 <SEP> 13,5 <SEP> 55,6 <SEP> 4,2 <SEP> 13,3
<tb> 2-hydroxy-3-méthoxy- <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 86 <SEP> 55,0 <SEP> 5,0 <SEP> 13,3 <SEP> 55,3 <SEP> 4,9 <SEP> 12,9
<tb> phényle
<tb> 4-hydroxy-3,5-dibromo- <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 91 <SEP> 32,6 <SEP> 2,2 <SEP> - <SEP> 32,9 <SEP> 2,0
<tb> phényle,:1
<tb>
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3-éthoxy-4-hydroxy-. 89 - 90 'b 56,7 5,6 12,6 ¯ 56,4 5,9 12,U
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<tb> phényle
<tb>
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EXEMPLE 4.-
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Acide a-mthy.thio-o-ch7.oro-cinnar. ue formes cis et trans).
Le produit de condensation de la rhodanine avec 1' o-chlor< benzalddhydey à savoir la 5-(o-ohlorophènylméthyléne)rhodanine de formule
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(llg) est dissous dans une solution de soude caustique à 15% et chauffé entre 85 et 95 C pendant 30 minutes. La solution est additionnée,en 5 fractions de 15 g d'ioduro de méthyle et le mélange est chauffé au reflux pendant 20 à 30 minutes, puis l'excès d'iodure de méthyle est chassé sous pression réduite.
La solution obtenue est versée dans un mélange d'acide chlor- hydrique concentre et d'eau glacée. Le produit huileux qui se sépare devient progressivement une matière cristalline,qui est recueillie par filtration,puis lavée soigneusement avec de l'eau. Rendement 8,2 g soit 84%. Cette substance est un mélange des formes cis et trans de l'acide répondant aux formules:
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acide trans acide cis La masse cristalline est alors dissoute dans le méthanol et ' mélangée avec une petite quantité d'eau pour faire cristalliser
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l'acide a-méthylthio-o-chloro-tran&o1nnamique. La liqueur mère séparée de l'acide de formetrans est concentrée 'sous pression
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réduite. Le résidu est recristallisé dans l'acide acétique pour
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donner l'acide améthylthiowochloro-cis-c1nnamique.
Rendement 1,2 g. L'acide de forme trans recristallisé dans l'éthanol a un point de fusion de 146 C, tandis que l'acide de forme ois a un point de fusion de 109 C. Le rendement de l'acide de forme trans est de 4,9 g.
Analyse élémentaire: (pour C10H9SO2Cl0
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<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb> Calcule <SEP> (%) <SEP> 52,52 <SEP> 3,97
<tb>
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> acide <SEP> trans <SEP> 52,37 <SEP> 3,91
<tb>
<tb> acide <SEP> ci$ <SEP> 52,50 <SEP> . <SEP> 4,03
<tb>
REVENDICATIONS.
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wrswwrwmrrrwwwwwwrwwwwwwwwW wrw 1.- Nouveaux acides de formule générale
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où. R1, R2 et R3 ,identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un radical.
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amino, alkßlamino inférieur, d1alkylamino inférieur, alcanoylaminc inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, sulfamyle, benzyle, oyclohexyle, phényle ou trifluorométhyle,
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2.- L'acide K-méthylthio-oinnamique.
3.- L'acide a-méthyl thio-o-chloro-trans-c1nnntn1qu..
49- L'acide "-méthylthio-0-ohloro-o1s-c1nnamiquf.