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Acide [alpha]-méthylthio-cinnamique et dérivés de cet acide*
La présente invention concerne de nouveaux acides intéressants comme intermédiaires pour la synthèse de médi- caments et un procédé de préparation de ces nouveaux acides
L'invention procure de nouveaux acides de formule générale
EMI1.1
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où R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacum un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un r-a dical amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieure, alcanoylamino inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, sulfamyle, benzyle, cyclohoxle, phényle'et trifluoro- méthyle, ' L'invention procure également un procédé de préparation .
des nouveaux acides de formule générale I par réaction d'un halogénure de méthyle de formule XCH3, oû X représente un atome d'halogène,avec des composes de formule générale II
EMI2.1
, où R1, R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.
Par condensation des composés de formule I suivant l'invention avec, par exemple, l'acide 6-aminopénicillanique, on. obtient des pénicillines synthétiques qui sont efficaces contre des micro-organismes résistant à la pénicilline G.
Suivant l'invention, le composé de formule '1 peut être obtenu en faisant réagir le composé de formule II avec un halo- génure de méthyle dans un alcali aqueux, par exemple dans une solution de soude caustique,et en acidifiant ensuite la solution.
Le composé de départ de formule II peut étre obteanu, par exemple, en condensant de la rhodanine et un aldéhyde aromatique substi- tué,puis en décomposant le produit de condensation à l'aide d'un alcali.'Les produits de condensation de la rhodanine et des al- déhydes aromatiques sont représentés par la formule générale :
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EMI3.1
où Rlt R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. Le composé de formule I peut être obtenu aussi, en décompo- sant un composé de formule III à l'aide d'un alcali et en faisant .
EMI3.2
réagir le mélange de réaction avec un halogénure de méthYle,sans isoler le composé de formule II.
De cette façon, on peut obtenir le mélange des deux isomères géométriques représentés pai les for- mules suivantes
EMI3.3
isomère trans ... isomère cuis
Si on le désire, ces deux isomères géométriques peuvent être dédoublés par cristallisation fractionnée.
L'invention est illustrée en détail par les exemples sui- vants .
EMI3.4
7 EMPT 1",,.; rde améthtvioc1nnam1au.
On ajoute 500 mg d'iodure de méthyle et 5 cm3 de solution de soude caustique IN à 500 mg d'acide a-mercapto-cinnamique de formule 1
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
' et on chauffe le mélange au reflux entre 90 et 100 C pendant 1 heure au bain-Marie. Apres refroidissement, la solution de réaction est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique de façon
EMI4.2
à faire précipiter des cristaux d'acide a-mèthylthio-cinnamique ; de formule
EMI4.3
Après filtration, les cristaux sont recristallisés dans .un .. mélange de méthanol et d'eau.
Rendement! 400 mg, F.F. 94 - 96 Ce
Analyse: (pour C10H10SO2)
EMI4.4
<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 62,2 <SEP> 5,2 <SEP> 16,7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 61,8 <SEP> 5,2 <SEP> 16,5
<tb>
EXEMPLE 2.-
EMI4.5
Agid2-a-méthylthio-o-chloiro-cinnami2a±¯,, On ajoute 1g d'iodure de méthyle et 10cm"'de solution de . soude caustique IN a 1 g dgacide .a-mercapto-o-chlorc-ainnamique, de formule
EMI4.6
et on chauffe le mélange au reflux entre 90 et 100 C pendant
1 heure au bain-marie. Après refroidissement, on acidifie la solution pour obtenir un produit de réaction huileux* Le produit
<Desc/Clms Page number 5>
est mis à reposer pendant un certain temps, aucours duquel il
EMI5.1
cristallise.
On obtient ?50 mg d'acide -mdthylthio-o-chloro-eln- namique de formule ! '
EMI5.2
EMI5.3
L'aode 1 danx nélange méthanol à'eau fond ,
L'acide recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau tond ,
EMI5.4
à .4-,46QC , Analyses (pour cCa9sa2a1) .. 1
EMI5.5
<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb> Claculé <SEP> (%) <SEP> 52.5 <SEP> $4,0
<tb>
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 52,6 <SEP> 3,8
<tb>
EXEMPLE 3. -
Les acides suivants sont préparés en répétant les opé- rations des exemples 1 et 2. Les points de fusion) les rende- mental et les analyses élémentaires des produits de formule générale
EMI5.6
où Ar représente un radical aryle sont donnés dans le tableau suivant.
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<tb>
Analyse <SEP> élémentaire¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> Rende- <SEP> Calculé <SEP> Trouvé
<tb> P.F. <SEP> C <SEP> ment <SEP> C <SEP> H <SEP> S <SEP> C <SEP> H <SEP> S <SEP> . <SEP>
<tb> p-méthoxy-phényle <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 70 <SEP> 58,9 <SEP> 5,4 <SEP> 14,3 <SEP> 58,7 <SEP> 4,9 <SEP> 13,9
<tb> m-chloro-phényle <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 78 <SEP> 52,5 <SEP> 4,0 <SEP> 52,8 <SEP> 4,1
<tb> p-chloro-phényle <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 80 <SEP> 52,5 <SEP> 4,0 <SEP> 52,7 <SEP> 4,9
<tb>
EMI6.2
p-méthyl-phényle 144 90 63,5 5,8 15,4 64,2 5,8 15,3 o-hydroxy-phényle 141 - 2 80 57,1 4,8 15,3 57,4 4,6 15,1 3,-4-méthylène- i,' - 8 9.
55,5 4,2 13,5 55,9 4 5 13,' dioxy-phényle -'-' g-brozno-phény3.e 124 - .5 86 44,0 3,3 43,8 3,3
EMI6.3
<tb> o-carboxy-phényle <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> 55,5 <SEP> 4,2 <SEP> 13,5 <SEP> 55,6 <SEP> 4,2 <SEP> 13,3
<tb> 2-hydroxy-3-méthoxy- <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 86 <SEP> 55,0 <SEP> 5,0 <SEP> 13,3 <SEP> 55,3 <SEP> 4,9 <SEP> 12,9
<tb> phényle
<tb> 4-hydroxy-3,5-dibromo- <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 91 <SEP> 32,6 <SEP> 2,2 <SEP> - <SEP> 32,9 <SEP> 2,0
<tb> phényle,:1
<tb>
EMI6.4
3-éthoxy-4-hydroxy-. 89 - 90 'b 56,7 5,6 12,6 ¯ 56,4 5,9 12,U
EMI6.5
<tb> phényle
<tb>
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EXEMPLE 4.-
EMI7.1
Acide a-mthy.thio-o-ch7.oro-cinnar. ue formes cis et trans).
Le produit de condensation de la rhodanine avec 1' o-chlor< benzalddhydey à savoir la 5-(o-ohlorophènylméthyléne)rhodanine de formule
EMI7.2
(llg) est dissous dans une solution de soude caustique à 15% et chauffé entre 85 et 95 C pendant 30 minutes. La solution est additionnée,en 5 fractions de 15 g d'ioduro de méthyle et le mélange est chauffé au reflux pendant 20 à 30 minutes, puis l'excès d'iodure de méthyle est chassé sous pression réduite.
La solution obtenue est versée dans un mélange d'acide chlor- hydrique concentre et d'eau glacée. Le produit huileux qui se sépare devient progressivement une matière cristalline,qui est recueillie par filtration,puis lavée soigneusement avec de l'eau. Rendement 8,2 g soit 84%. Cette substance est un mélange des formes cis et trans de l'acide répondant aux formules:
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acide trans acide cis La masse cristalline est alors dissoute dans le méthanol et ' mélangée avec une petite quantité d'eau pour faire cristalliser
EMI7.4
l'acide a-méthylthio-o-chloro-tran&o1nnamique. La liqueur mère séparée de l'acide de formetrans est concentrée 'sous pression
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réduite. Le résidu est recristallisé dans l'acide acétique pour
EMI8.1
donner l'acide améthylthiowochloro-cis-c1nnamique.
Rendement 1,2 g. L'acide de forme trans recristallisé dans l'éthanol a un point de fusion de 146 C, tandis que l'acide de forme ois a un point de fusion de 109 C. Le rendement de l'acide de forme trans est de 4,9 g.
Analyse élémentaire: (pour C10H9SO2Cl0
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<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb> Calcule <SEP> (%) <SEP> 52,52 <SEP> 3,97
<tb>
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> acide <SEP> trans <SEP> 52,37 <SEP> 3,91
<tb>
<tb> acide <SEP> ci$ <SEP> 52,50 <SEP> . <SEP> 4,03
<tb>
REVENDICATIONS.
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wrswwrwmrrrwwwwwwrwwwwwwwwW wrw 1.- Nouveaux acides de formule générale
EMI8.4
où. R1, R2 et R3 ,identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un radical.
EMI8.5
amino, alkßlamino inférieur, d1alkylamino inférieur, alcanoylaminc inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, sulfamyle, benzyle, oyclohexyle, phényle ou trifluorométhyle,
EMI8.6
2.- L'acide K-méthylthio-oinnamique.
3.- L'acide a-méthyl thio-o-chloro-trans-c1nnntn1qu..
49- L'acide "-méthylthio-0-ohloro-o1s-c1nnamiquf.
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[Alpha] -methylthio-cinnamic acid and derivatives of this acid *
The present invention relates to novel acids useful as intermediates for the synthesis of drugs and to a process for the preparation of these novel acids.
The invention provides novel acids of general formula
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where R1, R2 and R3, identical or different, each represent a hydrogen, chlorine, bromine or iodine atom or an amino radical, lower alkylamino, lower dialkylamino, lower alkanoylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy , sulfamyl, benzyl, cyclohoxyl, phenyl and trifluoromethyl. The invention also provides a method of preparation.
new acids of general formula I by reaction of a methyl halide of formula XCH3, where X represents a halogen atom, with compounds of general formula II
EMI2.1
, where R1, R2 and R3 have the meanings given to them above.
By condensation of the compounds of formula I according to the invention with, for example, 6-aminopenicillanic acid, one. obtains synthetic penicillins which are effective against microorganisms resistant to penicillin G.
According to the invention, the compound of formula 1 can be obtained by reacting the compound of formula II with a methyl halide in an aqueous alkali, for example in a solution of caustic soda, and then acidifying the solution.
The starting compound of formula II can be obtained, for example, by condensing rhodanine and a substituted aromatic aldehyde, followed by decomposing the condensation product with an alkali. rhodanine and aromatic aldehydes are represented by the general formula:
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where Rlt R2 and R3 have the meanings given to them above. The compound of formula I can also be obtained by decomposing a compound of formula III with the aid of an alkali and making.
EMI3.2
reacting the reaction mixture with a methyl halide, without isolating the compound of formula II.
In this way, we can obtain the mixture of the two geometric isomers represented by the following formulas
EMI3.3
trans isomer ... cook isomer
If desired, these two geometric isomers can be resolved by fractional crystallization.
The invention is illustrated in detail by the following examples.
EMI3.4
7 EMPT 1 ",,.; Rde améthtvioc1nnam1au.
500 mg of methyl iodide and 5 cm3 of IN caustic soda solution are added to 500 mg of α-mercapto-cinnamic acid of formula 1
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
'and the mixture is heated at reflux between 90 and 100 C for 1 hour in a water bath. After cooling, the reaction solution is acidified with hydrochloric acid so
EMI4.2
precipitating α-methylthio-cinnamic acid crystals; formula
EMI4.3
After filtration, the crystals are recrystallized from a mixture of methanol and water.
Yield! 400 mg, F.F. 94 - 96 Ce
Analysis: (for C10H10SO2)
EMI4.4
<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 62.2 <SEP> 5.2 <SEP> 16.7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 61.8 <SEP> 5.2 <SEP> 16.5
<tb>
EXAMPLE 2.-
EMI4.5
Agid2-a-methylthio-o-chloiro-cinnami2a ± ¯ ,, We add 1g of methyl iodide and 10cm "'of IN caustic soda solution to 1 g of .a-mercapto-o-chlorc-ainnamic acid, of formula
EMI4.6
and the mixture is heated to reflux between 90 and 100 C for
1 hour in a bain-marie. After cooling, the solution is acidified to obtain an oily reaction product * The product
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is put to rest for a certain time, during which it
EMI5.1
crystallizes.
50 mg of -mdthylthio-o-chloro-elnamic acid of formula! '
EMI5.2
EMI5.3
The aode 1 danx mixes methanol with melting water,
The acid recrystallized from a mixture of methanol and water shears,
EMI5.4
at .4-, 46QC, Analyzes (for cCa9sa2a1) .. 1
EMI5.5
<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb> Claculé <SEP> (%) <SEP> 52.5 <SEP> $ 4.0
<tb>
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 52.6 <SEP> 3.8
<tb>
EXAMPLE 3. -
The following acids are prepared by repeating the operations of Examples 1 and 2. The melting points) yields them and the elemental analyzes of the products of general formula
EMI5.6
where Ar represents an aryl radical are given in the following table.
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EMI6.1
<tb>
Elementary <SEP> Analysisē¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> Yield- <SEP> Calculated <SEP> Found
<tb> P.F. <SEP> C <SEP> ment <SEP> C <SEP> H <SEP> S <SEP> C <SEP> H <SEP> S <SEP>. <SEP>
<tb> p-methoxy-phenyl <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 70 <SEP> 58.9 <SEP> 5.4 <SEP> 14.3 <SEP> 58.7 <SEP > 4.9 <SEP> 13.9
<tb> m-chloro-phenyl <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 78 <SEP> 52.5 <SEP> 4.0 <SEP> 52.8 <SEP> 4.1
<tb> p-chloro-phenyl <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 80 <SEP> 52.5 <SEP> 4.0 <SEP> 52.7 <SEP> 4.9
<tb>
EMI6.2
p-methyl-phenyl 144 90 63.5 5.8 15.4 64.2 5.8 15.3 o-hydroxy-phenyl 141 - 2 80 57.1 4.8 15.3 57.4 4.6 15 , 1 3, -4-methylene-i, '- 8 9.
55.5 4.2 13.5 55.9 4 5 13, 'dioxy-phenyl -'-' g-brozno-pheny3.e 124 - .5 86 44.0 3.3 43.8 3.3
EMI6.3
<tb> o-carboxy-phenyl <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> 55.5 <SEP> 4.2 <SEP> 13.5 <SEP> 55.6 <SEP > 4.2 <SEP> 13.3
<tb> 2-hydroxy-3-methoxy- <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 86 <SEP> 55.0 <SEP> 5.0 <SEP> 13.3 <SEP> 55, 3 <SEP> 4.9 <SEP> 12.9
<tb> phenyl
<tb> 4-hydroxy-3,5-dibromo- <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 91 <SEP> 32.6 <SEP> 2.2 <SEP> - <SEP> 32, 9 <SEP> 2.0
<tb> phenyl,: 1
<tb>
EMI6.4
3-ethoxy-4-hydroxy-. 89 - 90 'b 56.7 5.6 12.6 ¯ 56.4 5.9 12, U
EMI6.5
<tb> phenyl
<tb>
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EXAMPLE 4.-
EMI7.1
A-mthy.thio-o-ch7.oro-cinnar acid. (cis and trans forms).
The condensation product of rhodanine with 1 'o-chlor <benzalddhydey namely 5- (o-ohlorophenylmethylene) rhodanine of formula
EMI7.2
(llg) is dissolved in a 15% caustic soda solution and heated between 85 and 95 C for 30 minutes. The solution is added in 5 fractions of 15 g of methyl iodide and the mixture is heated under reflux for 20 to 30 minutes, then the excess of methyl iodide is driven off under reduced pressure.
The solution obtained is poured into a mixture of concentrated hydrochloric acid and ice water. The oily product which separates gradually becomes a crystalline material, which is collected by filtration, then washed thoroughly with water. Yield 8.2 g or 84%. This substance is a mixture of the cis and trans forms of acid corresponding to the formulas:
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trans acid cis acid The crystalline mass is then dissolved in methanol and 'mixed with a small amount of water to crystallize
EMI7.4
a-methylthio-o-chloro-tran-o1nnamic acid. The mother liquor separated from the acid of formetrans is concentrated under pressure.
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scaled down. The residue is recrystallized from acetic acid to
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give amethylthiowochloro-cis-c1nnamic acid.
Yield 1.2 g. The acid of the trans form recrystallized from ethanol has a melting point of 146 C, while the acid of the ois form has a melting point of 109 C. The yield of the acid of the trans form is 4. 9 g.
Elemental analysis: (for C10H9SO2Cl0
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<tb> C <SEP> H
<tb>
<tb> Calculate <SEP> (%) <SEP> 52.52 <SEP> 3.97
<tb>
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> acid <SEP> trans <SEP> 52.37 <SEP> 3.91
<tb>
<tb> acid <SEP> ci $ <SEP> 52.50 <SEP>. <SEP> 4.03
<tb>
CLAIMS.
EMI8.3
wrswwrwmrrrwwwwwwrwwwwwwwwW wrw 1.- New acids of general formula
EMI8.4
or. R1, R2 and R3, identical or different, each represent a hydrogen, chlorine, bromine or iodine atom or a radical.
EMI8.5
amino, lower alkβlamino, lower alkylamino, lower alkanoylamin, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, sulfamyl, benzyl, oyclohexyl, phenyl or trifluoromethyl,
EMI8.6
2.- K-methylthio-innamic acid.
3.- α-methyl thio-o-chloro-trans-c1nnntn1qu acid ..
49- "-methylthio-0-ohloro-o1s-c1nnamiquf acid.