<Desc/Clms Page number 1>
" Préparation de nitriles diaryliquès basiquement substi- tués "
La présente invention est relative à la préparation d'alcoyles nitriles diaryliques basiquement substitués et plus particulièrement de substances de formule générale :
EMI1.1
dans laquelle Ar = groupe aryle
R1 = hydrogène , radical méthyle ou éthyle
R2= noyau hétérocyclique basique pouvant comporter ou non un ou plusieurs substi- tuants nucléaires 'un noyau de morpholine étant préféré.
<Desc/Clms Page number 2>
Certaines substances de cette formule générale peuvent être transformées en cétones à propriétés analgésiques remarquables par une réaction de Grignard, comme indiqué dans la demande de brevet belge n 373 462 déposée le 21 février 1948 au nom de la demanderesse .
On a constaté que les nitriles susmentionnés peuvent avantageusement être préparés par un procédé en deux stades , qui peut être représenté comme suit :
EMI2.1
Dans ces schémas de réaction , Ar, R1 et R2ont les significations indiquées ci-dessus et X1 de même que X2 représentent du chlore ,du brome ou de l'iode et peuvent être identiques ou différents.
La présente invention fournit un procédé pour préparer des nitriles de formule générale:
EMI2.2
En faisant réagir un acétonitrile diarylique avec une paraffine dihalogénée de formule X1 CH2 CH.X2, en présence R1 d'amide sodique, au sein d'un solvant inerte et en faisant réagir ensuite le nitrile halogéné résultant avec une base hétérocyclique (HR) , Ar,R-, R2, X1 et X2 ayant les signifi- cations indiquées ci-dessus.
<Desc/Clms Page number 3>
@
Les solvants utilisés au cours du premier stade de la réaction doivent être inertes vis-à-vis des réactifs et des produits de la réaction, le solvant préféré étant du benzène.
La réaction peut avantageusement être réalisée aux pressions normales et à la température d'ébullition du solvant. Dans certains cas, le second stade de la réaction peut également être réalisé au sein d'un solvant inerte vis-à-vis des réac- tifs et des produits de la réaction. Parmi les solvants préfé- rés on peut citer , à titre d'exemple, l'éthanol, le benzène, le xylène , etc.. Il est cependant à noter que souvent la réaction désirée s'effectue facilement sans solvant et que, dans les cas où une température de réaction élevée est requise , l'emploi d'un solvant est évidemment indésirable.
La demanderesse préfère utiliser des paraffines dihalo- génées , dans lesquelles X1 et X2 sont différents l'un de l'autre, étant donné quelle a constaté que la tendance à la formation d'isomères mélangés mentionnés ci-dessous est ainsi réduite.
Lorsque R1 désigne un groupe éthyle ou méthyle, le premier stade du procédé peut parfois donner lieu à l'obtention de deux nitriles monohalogénés différents , ayant même formule empirique et ne différant l'un de l'autre que par la position relative du groupe R1. Ces deux types de nitriles monohalogénés sont , d'une part, les nitriles de formule générale :
EMI3.1
(appelés ci-après nitriles du type "B") et, d'autre part, les nitriles de formule générale
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
(appelés ci-après nitriles du type "A")
Dans les formules indiquées ci-avant, Ar, R1R2,X1 et X2 ont les significations indiquées ci-dessus.
Ces deux types de composés donnent , par réaction avec le composé basique, des nitriles différents désignés ci-après respectivement par nitriles du type "B1"et nitrile du type "A1" Les nitriles du type "B1"peuvent être facilement transformés en cétones , comme décrits dans la demande de brevet belge n 373. 462 mais les nitriles du type 'A1"sont moins faciles à transformer en cétones de cette manière.
Une séparation des deux types de composés peut être réalisée de toute manière connue ,notamment par distillation, cristallisation ou traitement analogue pendant l'un ou l'autre stade du procédé, si on désire obtenir un type de nitrile à l'exclusion de l'autre.
L'invention apparaîtra plus clairement dans les exemples suivants, qui ne sont donnés qu'à titre illustratif.
Exemple 1
EMI4.1
Stade 1 212-di hényl-L.-bromobut r onitile
On traite du diphénylacétonitrile (96,5 gr.) dans du benzène anhydre (750cc.) à l'aide d'amide sodique (20 gr.) et le mélange est chauffé au reflux et agité jusqu'à fin de précipitation.
Le mélange est refroidi jusqu'à température ambiante et additionné de dibromure d'éthylène(75 cc.). L'agitation et le chauffage au reflux sont poursuivis pendant 7/2 heures et le mélange est ensuite refroidi et lavé à l'eau. La solution benzénique est séchée, le benzène est chassé par distillation et le résidu est chauffé au bain-marie sous une pression de 15 mm pour chasser l'excès de dibromure d'éthylène . Par trituration au moyen d'une fraction de pétrole légère ( point d'ébullition 40-60 C) le résidu huileux se,
<Desc/Clms Page number 5>
solidifie . Après avoir séjourné pendant un certain tempdans la glacière, le produit solide est séparé par filtration et séché . Le rendement atteint 111-120 gr. (74-80 %) - point de fusion 60-63 C.
Le 2,2-diphényl-4-bromobutyronitrile cristallisé fond à 68-69 C, L'analyse donne les résultats suivants C = 64,0 % ; H = 4,9 % ; N = 4,8 % ; Br = 26,5 %.
Le composé de formule c16h14NBr possède la composition centésimale suivante : C = 64,0 %; H = 4,7 %; N = 4,7 % ; Br = 26,6 %.
EMI5.1
Stade 2 2 ,2-diphényl-%-morpholinobutyrbnitrile On chauffe du 2,2-diphényl-l.3rflmobutyronitxile (75 gr.) et de la morpholine (45 gr. ) au bain-marie pendant 16 heures environ . On ajoute de l'éther et on sépare du bromhydrate de morpholine par filtration . La solution-éthérée est extraite au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique 2N, l'extrait acide est rendu fortement alcalin au moyen d'hydroxyde sodique è 40 % et l'huile est extraite au moyen d'éther. La solution éthérée est séchée sur du carbonate potassique et l'éther est chassé . On obtient du 2,2-diphényl-4-morpholinobutyronitrile (39 gr. ) fondant à 77-79 C.
Le nitrile cristallisé à partir d'une fraction de pétrole
EMI5.2
légère ( point d'ébullition 40-60C.) fond à 81-82 C .
L'analyse donne les résultats suivants : C = 78,7 %; H = 7,2 %; N = 9,1 % . Le composé de formule C20H220N2 possède la composition centésimale suivante : C = 78,4 %; H = 7,2 %; N = 9,15 %.
Exemple 2
Stade 1 2.2-diphényl-4-chlorovaléronitrile
On transforme du diphénylacétonitrile (9,7 gr. ) en son dérivé sodique par.traitement à l'aide d'amide sodique (2,0 gr. ) au sein de benzène (75 cc.), comme dans l'exemple 1, Du 1-bromo-2-chloropropane (7,9 gr.) est ajouté à la suspension ,qui est alors chauffée au reflux
<Desc/Clms Page number 6>
et agitée pendant 2 heures. Le mélange refroidi est lavé au moyen d'acide chlorhydrique dilué , puis au moyen de bicar- bonate sodique en solution et enfin séché sur chlorure de calcium. Lebenzène est chassé et le résidu est distillé .
On obtient du 2,2-diphényl-4-chlorovaléronitrile (6,4 gr.) bouillant à 115-120 C. sous une pression de 0,0003 mm .Après cristallisation au départ d'une fraction de pétrole (point d'ébullition 40-60 C), la substance fond à 60 C .L'analyse donne les résultats suivants :C = 7 ,9 %; H = 5,95 %;
N = 5,1 %; Cl = 12,5 %. Le composé de formule C17H16 NCI possède la composition centésimale suivante : C = 75,5 %;
H = 6,0 %; N = 5,2 %; Ci= 13,1 % .
EMI6.1
Stade 2 2 -di hén. l-.-mor holinovalêronitrile On chauffe du 2,2-diphényl-4-chlorovaléronitrile (2,0 gr. et de la morpholine (1- cc.) dans un tube scellé à 150 C pendant 6 heures .Le produit est traité comme dans l'exemple 1, pour donner du 2,2-diphényl-4-morpholinovaléronitrile (0,5 gr.) fondant à 108-109 C après cristallisation au départ d'une fraction de pétrole (point d'ébullition 60- 80 C) L'analyse donne les résultats suivants C = 78,9 %; H = 7,5 %; N = 9,05 % . Le composé de formule C21H24 ON2 possède la composition centésimale suivante C = 78,7 %;H= 7,55 %; N = 8,75 % .
Exemple 3
EMI6.2
2 ,2-diphén=r1-%-(2 '-méthylmorpholino)but=rronitrile
Du 2,2-diphényl-4-bromobutyronitrile (15 gr.; pour la préparation voir exemple 1 , stade 1 ) et de la 2-méthylmorpholine ( 10 gr.) sont chauffés ensemble au bain-marie pendant 16 heures environ. On ajoute de l'éther , on sépare
EMI6.3
du bromhydrate de 2-méthyhnbrpholine par filtration et on lave à l'éther. Le produit est isolé des solutions éthérées de combinées par la méthode T'exemple 1. La base libre
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
(11 gr.) 4istille à 160'C. sous une pression de 0,025 mm.
L'analyse donne une teneur en azote de 8,7 % . Le,composé de formule C21H24ON2 possède une teneur en azote de 8,75 %.
Le chlorhydrate de la base considérée fond à 128-133 c., après cristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. L'analyse donne les résultats suivants :
EMI7.2
N = 0,4 %; Cl = 9,8 %; . Le composé de formule C2lH25 ON2ci contient 7,85% d'azote et 9,9 % de chlore . Exe-mple 4 ----------
EMI7.3
Stade 1 2.2-diphénvl-4-chlorobutvronitrile
On transforme du diphénylacétonitrile (19;3 gr. ) en son dérivé sodique par traitement au moyen d'amide sodique (4 gr. ) au sein de benzène bouillant (140 cc.) . Le mélange est refroidi jusqu'à température ambiante, additionné de bichlorure d'éthylène (17,2 gr. ) et chauffé au reflux sous agitation pendant 4 heures.
Là solution benzénique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de calcium et débarrassée du benzène . La distillation du résidu donne du 2,2-diphényl-4-chlorobutyronitrile (18 gr. ) bouillant à 130-155 C. sous une pression de 0,4-0,8 mm et fondant à 51 C après cristallisation à partir d'une fraction de pétrole (point d'ébullition 40-60 C) . L'analyse donne les résultats suivants : C = 75,7 %; H = 5,5 %; N = 5,6 %; Cl = 14,3 %.
Le composé de formule C16H14NCI possède la composition centésimale suivante : c- 75)1 % ; H = 5,5 %; N = 5,5%; Cl = 13,9 %
EMI7.4
Stade 2 2,2-diphén=rle%-pipéridinobutyronitrile
On dissout du 2,2-diphényl-4-chlorobutyronitrile (2,6 gr. ) dans de lëthanol (20 cc.) et on ajoute de l'eau à la solution chaude jusqu'au moment précis où une huile commence à se séparer . On ajoute du bicarbonate sodique (0,7 gr. ) et de la pipéridine (lcc) et le mélange
<Desc/Clms Page number 8>
est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 20 heuresm Le mélange est dilué à l'eau et extrait à l'éther.
La solution éthérée est extraite au moyen d'acide chlorhydrique 2N, la solution acide est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde sodique et enfin extraite au moyen d'éther. par évaporation de l'extrait éthéré sec, on obtient du 2,2-diphényl-4-pipéridinobutyronitrile, fondant à 70-71 C après cristallisation au départd'une fraction de pétrole (point d'ébullition 60-80 C). L'analyse donne les résultats suivants . C = 82,8 %; H = 8,2 %; N = 9.2 %. Le composé de formule G21H24N2 possède la composition centésimale suivante :c =82,8%; H = 7.95%; N = 9.2%.
Exemple 5
2. 2-diphényl-4-gammapipécolinobutyronitrile
Du 2,2-diphényl-4-bromobutyronitrile (28,5 gr.; pour la préparation voir exemple 1, stade 1), de la gamma-pipécoline (19,0 gr.) et du xylène (200 ce). sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 21 heures. Le mélange refroidi est filtré et le filtrat est extrait à l'aide de 3 portions de 50 cc. d'acide chlorhydrique 2N. La couche aqueuse est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde sodique et extraite à l'éther. L'extrait est séché sur carbonate potassique, l'éther est éliminé et le résidu est distillé. on obtient du 2,2-diphényl-4-gammapipécoli- nobutyronitrile (18,0 gr.) distillant à 184-185 C sous une pression de 0,025-0,03 mm et se solidifiant par repos.
Après cristallisation au départ d'alcool aqueux, le composé fond à 63-64 C. L'analyse donne les résultats suivants . C = 82,2 %; E=8, c%; N = 8,2%, Le composde formule C22H26Npossède la composition centésimale suivante: C = 83,0 % H = 8,2%; ,: = 8,8%, Le chlorhydrate fond à 190-192 C après cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'éther. L'analyse donne les résultats suivants . C = 73,95%; H = 7,7 %; N = 7,6 %.
La composé C22H27N2CI contient 74,5 % de carbone, 7,7 % d'hydrogène et 7,9 % d'azote.
<Desc/Clms Page number 9>
Exemple 6
EMI9.1
2,2-diphényl-4-(2',6'-lupetidino)butyronitrile Du 2le2-diphényi-4kbromob'utyronitrile ( 23,8 gr.; prépa- ré comme dans l'exemple 1 , stade 1 ) et de la 2,6-lupetidi- ne (18 gr. ) sont chauffés ensemble au bain d'huile à 180-'
200 C. pendant 22 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther,et on sépare le précipité de bromhydrate de lupe- tidine par filtration. L'éther est chassé et le résidu est chauffé pendant 6 heures supplémentaires . Le traitement à l'éther est répété et la solution éthérée est extraite au moyen d'acide chlorhydrique . La solution acide est rendue alcaline et extraite à l'éther .
L'extrait séché est évaporé, en sorte qu'on obtient 11,5 gr. de 2,2-diphényl-4-(2'-6'lupetidino ) butyronitrile, bouillant à 170-172 C sous une pression de 0,04 mm . Le chlorhydrate fond à 242-244 C après cristallisation au départi d'acétate d'éthyle . L'analyse donne les résultats suivants C = 74,3 %; H = 7,9 %
EMI9.2
N = 8,0 %; Cl = 9,4 %. Le composé de formule C23H29N2Cl possède la composition centésimale suivante : C = 75,0 %; H- 7,8 %; N = 7,6 % ; cl = 9,6 Exemple 7
EMI9.3
Stade 1 2-phényl-2-p-tolyle4- broi2b .."butvronitrile
On dissout du phényl-p-tolylacétonitrile (10,35 gr. ) dans du benzène (80 cc) .La solution est additionnée d'amide sodique (2 gr. ) et le mélange est chauffé à ltébulli- tion sous reflux , tout en étant agité .
Après 45 minutes environ, il se sépare un solide et on continue l'agitation et le chauffage pendant 30 minutes supplémentaires. La suspension est refroidie jusqu'à température ambiante et additionnée graduellement de dibromure d'éthylène (16,45 gr. ).
Le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 3 heures, toutùen étant agité. La solution benzénique est lavée
<Desc/Clms Page number 10>
à l'eau , séchée et évaporée . Bar distillation du résidu, on obtient du 2-phényl-2-p-tolyl-4-bromobutyronitrile (la,6 gr.)bouillant à 126-136 C sous une pression de 0,02 mm. La teneur en brome du composé s'avère , à l'analyse, de 25,75 %. Le composé de formule C17H16NBr contient 25,4 % de brome .
EMI10.1
Stade 2 2- hén 1--2- -tol 1- -mor holinobut ronitrile
Du 2-phényl-2-p-tolyl-4-bromobutyronitrile (6,7 gr.) et de la morpholine (3,7 gr. ) sont chauffés ensemble au bain-marie pendant 16 heures . On ajoute de l'éther et on sépare le bromhydrate de morpholine formé par filtra- tion. Le filtrat éthéré est extrait à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et la solution acide est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde sodique . L'huile est extraite à l'éther, l'extrait est séché sur carbonate potassique et l'éther est chassé . On obtient 5,2 gr. de 2-phényl-2-p-tolyl- 4-morpholinobutyronitrile , distillant entre 160 et 180 C de sous une pression/0,02 mm . La teneur en azote du composé obtenu s'avère , à l'analyse, de 8,8 % .
Le composé de
EMI10.2
formule C2lH240N2 contient $D75 /o d'azote . REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de nitriles de formule générale
EMI10.3
en faisant réagir un acétonitrile diarylique avec une paraffine dihalogénée de formule générale X1CH2 CH.X2.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
"Preparation of Basically Substituted Diaryl Nitriles"
The present invention relates to the preparation of basic substituted diaryl nitrile alkyls and more particularly of substances of general formula:
EMI1.1
where Ar = aryl group
R1 = hydrogen, methyl or ethyl radical
R 2 = basic heterocyclic ring which may or may not contain one or more nuclear substituents, a morpholine ring being preferred.
<Desc / Clms Page number 2>
Certain substances of this general formula can be transformed into ketones with remarkable analgesic properties by a Grignard reaction, as indicated in Belgian patent application No. 373,462 filed February 21, 1948 in the name of the applicant.
It has been found that the aforementioned nitriles can advantageously be prepared by a two-stage process, which can be represented as follows:
EMI2.1
In these reaction schemes, Ar, R1 and R2 have the meanings given above and X1 as well as X2 represent chlorine, bromine or iodine and may be the same or different.
The present invention provides a process for preparing nitriles of general formula:
EMI2.2
By reacting a diaryl acetonitrile with a dihalogenated paraffin of formula X1 CH2 CH.X2, in the presence of sodium amide R1, in an inert solvent and then reacting the resulting halogenated nitrile with a heterocyclic base (HR), Ar, R-, R2, X1 and X2 having the meanings given above.
<Desc / Clms Page number 3>
@
The solvents used during the first stage of the reaction should be inert to the reactants and products of the reaction, the preferred solvent being benzene.
The reaction can advantageously be carried out at normal pressures and at the boiling point of the solvent. In some cases, the second stage of the reaction can also be carried out in a solvent inert to the reagents and the products of the reaction. Among the preferred solvents there may be mentioned, by way of example, ethanol, benzene, xylene, etc. It should be noted, however, that often the desired reaction is carried out easily without solvent and that, in Where a high reaction temperature is required, the use of a solvent is obviously undesirable.
Applicants prefer to use dihalogenated paraffins, in which X1 and X2 are different from each other, since they have found that the tendency to form mixed isomers mentioned below is thus reduced.
When R1 denotes an ethyl or methyl group, the first stage of the process can sometimes give rise to the production of two different monohalogenated nitriles, having the same empirical formula and differing from each other only by the relative position of the group R1 . These two types of monohalogenated nitriles are, on the one hand, nitriles of general formula:
EMI3.1
(hereinafter called nitriles of type "B") and, on the other hand, nitriles of general formula
EMI3.2
<Desc / Clms Page number 4>
(hereinafter referred to as "A" type nitriles)
In the formulas indicated above, Ar, R1R2, X1 and X2 have the meanings indicated above.
These two types of compounds give, by reaction with the basic compound, different nitriles designated hereinafter respectively by nitriles of the “B1” type and nitrile of the “A1” type. The nitriles of the “B1” type can be easily converted into ketones, as described in Belgian Patent Application No. 373.462, but nitriles of the 'A1' type are less easy to convert into ketones in this way.
A separation of the two types of compounds can be carried out in any known manner, in particular by distillation, crystallization or the like during either stage of the process, if it is desired to obtain a type of nitrile excluding the nitrile. other.
The invention will appear more clearly in the following examples, which are given only by way of illustration.
Example 1
EMI4.1
Stage 1 212-dihenyl-L.-bromobut r onitile
Diphenylacetonitrile (96.5 gr.) In anhydrous benzene (750cc.) Is treated with sodium amide (20 gr.) And the mixture is heated to reflux and stirred until precipitation is complete.
The mixture is cooled to room temperature and added with ethylene dibromide (75 cc.). Stirring and heating under reflux are continued for 7/2 hours and the mixture is then cooled and washed with water. The benzene solution is dried, the benzene is removed by distillation and the residue is heated in a water bath under a pressure of 15 mm to remove the excess of ethylene dibromide. By trituration with a light petroleum fraction (boiling point 40-60 C) the oily residue is,
<Desc / Clms Page number 5>
solidifies. After staying for a while in the cooler, the solid product is filtered off and dried. The yield reaches 111-120 gr. (74-80%) - melting point 60-63 C.
Crystallized 2,2-diphenyl-4-bromobutyronitrile melts at 68-69 C. Analysis gives the following results C = 64.0%; H = 4.9%; N = 4.8%; Br, 26.5%.
The compound of formula c16h14NBr has the following percentage composition: C = 64.0%; H = 4.7%; N = 4.7%; Br, 26.6%.
EMI5.1
Stage 2 2, 2-diphenyl -% - morpholinobutyrbnitrile 2,2-diphenyl-l.3rflmobutyronitxile (75 gr.) And morpholine (45 gr.) Are heated in a water bath for approximately 16 hours. Ether is added and morpholine hydrobromide is separated by filtration. The ethereal solution is extracted with excess 2N hydrochloric acid, the acid extract is made strongly alkaline with 40% sodium hydroxide and the oil is extracted with ether. The ethereal solution is dried over potassium carbonate and the ether is driven off. 2,2-diphenyl-4-morpholinobutyronitrile (39 gr.) Is obtained, melting at 77-79 C.
Nitrile crystallized from a petroleum fraction
EMI5.2
light (boiling point 40-60C.) melts at 81-82C.
The analysis gives the following results: C = 78.7%; H = 7.2%; N, 9.1%. The compound of formula C20H220N2 has the following percentage composition: C = 78.4%; H = 7.2%; N, 9.15%.
Example 2
Stage 1 2.2-diphenyl-4-chlorovaleronitrile
Diphenylacetonitrile (9.7 gr.) Is converted into its sodium derivative by treatment with sodium amide (2.0 gr.) In benzene (75 cc.), As in Example 1, 1-Bromo-2-chloropropane (7.9 gr.) Is added to the suspension, which is then heated to reflux.
<Desc / Clms Page number 6>
and stirred for 2 hours. The cooled mixture is washed with dilute hydrochloric acid, then with sodium bicarbonate in solution and finally dried over calcium chloride. The benzene is removed and the residue is distilled.
2,2-Diphenyl-4-chlorovaleronitrile (6.4 gr.) Is obtained boiling at 115-120 C. under a pressure of 0.0003 mm. After crystallization from a petroleum fraction (boiling point 40-60 C), the substance melts at 60 C. Analysis gives the following results: C = 7.9%; H = 5.95%;
N = 5.1%; Cl = 12.5%. The compound of formula C17H16 NCI has the following percentage composition: C = 75.5%;
H = 6.0%; N = 5.2%; Ci = 13.1%.
EMI6.1
Stage 2 2 -di hén. 1- Mor holinovaleronitrile 2,2-diphenyl-4-chlorovaleronitrile (2.0 gr. and morpholine (1 cc.) are heated in a sealed tube at 150 ° C. for 6 hours. The product is treated as in Example 1, to give 2,2-diphenyl-4-morpholinovaleronitrile (0.5 gr.) melting at 108-109 C after crystallization from a petroleum fraction (boiling point 60-80 C ) The analysis gives the following results C = 78.9%; H = 7.5%; N = 9.05%. The compound of formula C21H24 ON2 has the following percentage composition C = 78.7%; H = 7 , 55%; N, 8.75%.
Example 3
EMI6.2
2, 2-diphen = r1 -% - (2 '-methylmorpholino) but = rronitrile
2,2-Diphenyl-4-bromobutyronitrile (15 gr .; for the preparation see example 1, stage 1) and 2-methylmorpholine (10 gr.) Are heated together in a water bath for approximately 16 hours. We add ether, we separate
EMI6.3
2-methyhnbrpholine hydrobromide by filtration and washed with ether. The product is isolated from ethereal solutions of combined by the method Example 1. The free base
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
(11 gr.) 4istille at 160 ° C. under a pressure of 0.025 mm.
Analysis gives a nitrogen content of 8.7%. The compound of formula C21H24ON2 has a nitrogen content of 8.75%.
The hydrochloride of the base considered melts at 128-133 c., After crystallization from a mixture of ethyl acetate and ether. The analysis gives the following results:
EMI7.2
N = 0.4%; Cl = 9.8%; . The compound of formula C2lH25 ON2ci contains 7.85% nitrogen and 9.9% chlorine. Example 4 ----------
EMI7.3
Stage 1 2.2-diphenvl-4-chlorobutvronitrile
Diphenylacetonitrile (19; 3 gr.) Is converted into its sodium derivative by treatment with sodium amide (4 gr.) In boiling benzene (140 cc.). The mixture is cooled to room temperature, added with ethylene dichloride (17.2 g.) And heated to reflux with stirring for 4 hours.
The benzene solution is washed with water, dried over calcium sulfate and freed from benzene. Distillation of the residue gives 2,2-diphenyl-4-chlorobutyronitrile (18 gr.) Boiling at 130-155 C. under a pressure of 0.4-0.8 mm and melting at 51 C after crystallization from a petroleum fraction (boiling point 40-60 C). The analysis gives the following results: C = 75.7%; H = 5.5%; N, 5.6%; Cl = 14.3%.
The compound of formula C16H14NCI has the following percentage composition: c-75) 1%; H = 5.5%; N, 5.5%; Cl = 13.9%
EMI7.4
Stage 2 2,2-diphen = rle% -piperidinobutyronitrile
2,2-Diphenyl-4-chlorobutyronitrile (2.6 gr.) Is dissolved in ethanol (20 cc.) And water is added to the hot solution until the precise moment when an oil begins to separate. . Sodium bicarbonate (0.7 gr.) And piperidine (lcc) are added and the mixture
<Desc / Clms Page number 8>
is heated to boiling under reflux for 20 hours. The mixture is diluted with water and extracted with ether.
The ethereal solution is extracted with 2N hydrochloric acid, the acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide and finally extracted with ether. by evaporation of the dry ethereal extract, 2,2-diphenyl-4-piperidinobutyronitrile is obtained, melting at 70-71 C after crystallization from a petroleum fraction (boiling point 60-80 C). The analysis gives the following results. C, 82.8%; H = 8.2%; N, 9.2%. The compound of formula G21H24N2 has the following percentage composition: c = 82.8%; H = 7.95%; N, 9.2%.
Example 5
2. 2-diphenyl-4-gammapipecolinobutyronitrile
2,2-diphenyl-4-bromobutyronitrile (28.5 gr .; for the preparation see example 1, stage 1), gamma-pipecoline (19.0 gr.) And xylene (200 cc). are heated to boiling under reflux for 21 hours. The cooled mixture is filtered and the filtrate is extracted with 3 portions of 50 cc. 2N hydrochloric acid. The aqueous layer is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. The extract is dried over potassium carbonate, the ether is removed and the residue is distilled. 2,2-diphenyl-4-gammapipecolinobutyronitrile (18.0 gr.) is obtained, distilling at 184-185 C under a pressure of 0.025-0.03 mm and solidifying on standing.
After crystallization from aqueous alcohol, the compound melts at 63-64 ° C. Analysis gives the following results. C, 82.2%; E = 8, c%; N = 8.2%, The compound of formula C22H26N has the following percentage composition: C = 83.0% H = 8.2%; ,: = 8.8%, The hydrochloride melts at 190-192 C after crystallization from a mixture of acetone and ether. The analysis gives the following results. C, 73.95%; H = 7.7%; N, 7.6%.
The compound C22H27N2CI contains 74.5% carbon, 7.7% hydrogen and 7.9% nitrogen.
<Desc / Clms Page number 9>
Example 6
EMI9.1
2,2-diphenyl-4- (2 ', 6'-lupetidino) butyronitrile 2le2-diphenyl-4kbromob'utyronitrile (23.8 gr .; prepared as in example 1, step 1) and 2 , 6-lupetidi- ne (18 gr.) Are heated together in an oil bath at 180- '
200 C. for 22 hours. After cooling, ether is added, and the precipitate of lupetidine hydrobromide is filtered off. The ether is removed and the residue is heated for an additional 6 hours. The ether treatment is repeated and the ethereal solution is extracted with hydrochloric acid. The acidic solution is made alkaline and extracted with ether.
The dried extract is evaporated, so that 11.5 gr is obtained. 2,2-diphenyl-4- (2'-6'lupetidino) butyronitrile, boiling at 170-172 C under a pressure of 0.04 mm. The hydrochloride melts at 242-244 C after crystallization from ethyl acetate. The analysis gives the following results C = 74.3%; H = 7.9%
EMI9.2
N, 8.0%; Cl = 9.4%. The compound of formula C23H29N2Cl has the following percentage composition: C = 75.0%; H- 7.8%; N, 7.6%; cl = 9.6 Example 7
EMI9.3
Stage 1 2-phenyl-2-p-tolyle4-broi2b .. "butvronitrile
Phenyl-p-tolylacetonitrile (10.35 gr.) Is dissolved in benzene (80 cc). The solution is added to sodium amide (2 gr.) And the mixture is heated to boiling under reflux, while the solution is added. being restless.
After about 45 minutes a solid separates and stirring and heating is continued for a further 30 minutes. The suspension is cooled to room temperature and gradually added with ethylene dibromide (16.45 gr.).
The mixture is heated to boiling under reflux for 3 hours, while being stirred. The benzene solution is washed
<Desc / Clms Page number 10>
with water, dried and evaporated. Bar distillation of the residue gives 2-phenyl-2-p-tolyl-4-bromobutyronitrile (1a, 6 gr.) Boiling at 126-136 C under a pressure of 0.02 mm. The bromine content of the compound turns out, on analysis, to be 25.75%. The compound of formula C17H16NBr contains 25.4% bromine.
EMI10.1
Stage 2 2- hen 1--2- -tol 1- -mor holinobut ronitrile
2-Phenyl-2-p-tolyl-4-bromobutyronitrile (6.7 gr.) And morpholine (3.7 gr.) Are heated together in a water bath for 16 hours. Ether is added and the morpholine hydrobromide formed is separated by filtration. The ethereal filtrate is extracted with 2N hydrochloric acid and the acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide. The oil is extracted with ether, the extract is dried over potassium carbonate and the ether is driven off. We obtain 5.2 g. of 2-phenyl-2-p-tolyl-4-morpholinobutyronitrile, distilling between 160 and 180 C under a pressure / 0.02 mm. The nitrogen content of the compound obtained turns out, on analysis, to be 8.8%.
The compound of
EMI10.2
formula C2lH240N2 contains $ D75 / o nitrogen. CLAIMS
1. Process for the preparation of nitriles of general formula
EMI10.3
by reacting a diaryl acetonitrile with a dihalogenated paraffin of general formula X1CH2 CH.X2.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.