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PROCEDE DE PREPARATION D. ALCAMINESTERS -DES ACIDES AMINOOXYBENZOIQUES.
La présente invention concerne la préparation d'alcaminesters des acides aminooxybenzoiques N-monoalcoylés et N-monoalcoyloxyalcoylés. On connaît les alcaminesters des acides p-aminobenzoiques, de l'acide salicyli- que, ainsi que des acides p-aminobenzoiques monoalcoyloxyalcoylés. Par contre, les esters des acides aminooxybenzoiques et des amino-alcools, mono-, alcoylés ou monoalcoyloxyalcoylés sur l'atome d'azote et qui sont substitués sur l'atome d'azote, n'ont pas encore été décrits.
Or, il a été découvert selon l'invention que ces esters se dis- tinguent notamment par des propriétés extrêmement remarquables d'anesthésie locale et qu'ils surpassent de beaucoup à ce sujet l'efficacité de la cocai- ne. De même, l'invention permet de préparer des produits plus efficaces que les anesthésiques synthétiques connus actuellement, tels par exemple que le diméthylaminoéthyl ester de l'acide p-n-butylamino-benzoique, et qui sont en même temps dans certains cas beaucoup moins toxiques que les anesthési- ques connus.
On peut préparer les nouveaux esters en transformant les acides aminooxybenzoiques N-monoalcoylés ou N-monoalcoyl-oxyalcoylés en esters cor- respondants des aminoalcools substitués sur l'atome d'azote, notamment en procédant à cette estérification en présence d'un acide minéral fort ou d'un acide arylsulfonique. A titre d'acides minéraux forts, on peut citer par exemple l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, ainsi que l'acide chlorhydrique, et à titre d'acides arylsulfoniques, l'acide p- toluolsulfoné et l'acide benzolsulfoné.
A titre d'acides aminooxy benzoiques N-monoalcoylés ou N-monalcoyloxyalcoylés, on peut citer par exemple 'l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique monométhylé, monoéthylé, monopropylé ou monobutylé sur l'atome d'azote, ainsi que l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique méthyloxyméthy- lé, méthyloxyéthylé, éthyloxyméthylé ou éthyloxyéthylé. En outre, on peut utiliser les homologues de l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique monosubstitués sur
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l'atome d'azote au moyen d'un reste supérieur alcoylé ou alcoyloxyalcoyle, de même que les dérivés analogues de l'acide 2-oxy-3-aminobenzoique, de l'a- cide 2-cxy-5-aminobenzoique,
d'autres acides aminooxybenzoiques comme l'aci- de 3-oxy-4-aminobenzoique et l'acide 3-oxy-6-aminobenzoique. Le groupe amino du noyau benzénique peut être placé en position 3, 4, 5 ou 6, ainsi que men- tionné ci-dessus. On a constaté toutefois qu'il était avantageux d'utiliser l'acide 4-aminoxalicylique.
A titre d'amino-alcools, on peut utiliser n'importe quel alcool de formule générale :
HO - A - N (R1R2) dans laquelle R1 et R2 peuvent être des atomes d'hydrogène ou un radical al- coyle, aryle, arylalcoyle ou alcoylaryle quelconque ayant jusqu'à 10 atomes de carbone. Les groupes N (R1) (R2) peuvent être également un noyau hétéro- cyclique azoié, tel par exemple qu'un noyau pipéridine, A désigne dans la formule une chaîne droite ou ramifiée ou substituée, ayant de 2 à 12 atomes de carbone.
Le choix des groupes alcoyle, aryle, arylalcoyle ou alcoylaryle qui sont représentés par R1 ou R2 n'a pas d'influence déterminante sur le produit obtenu. Il importe cependant que le nombre des atomes de carbone de ces restes hydrocarbures, y compris l'atome de carbone du noyau, n'excède pas 10. Les groupes alcoyles peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. A titre de groupes alcoyle convenables, on peut citer les groupes méthyle, éthy- le, propyle, isopropyle, n-butyle, hexyle ou décyle; les groupes aryle peu- vent selon l'invention être par exemple un groupe phénylé.
Comme exemples de groupes arylalcoyle, on peut citer le groupe benzyle, ainsi que le groupe p-phényléthyle. Les groupes tolyle et xylyle constituent des groupes alcoylaryle convenables. Dans la formule générale, A signifie un radical hydrocarbure aliphatique, ayant une chaîne droite, ramifiée ou substituée de 2 à 12 atomes de carbone. Les atomes de carbone de cette chaîne peuvent être par exemple substitués par un reste hydrocarbure aliphatique ou aromatique tel que le groupe méthyle ou phényle, ou par un atome d'halogène comme le brome. Bien que la longueur de cette chaîne n'ait pas une influence importante sur les propriétés pharmacologiques du produit final préparé, on a constaté qu'il était avantageux en pratique d'utiliser un radical n'ayant pas plus de 0; atomes de carbone.
On a constaté qu'il était particulièrement commode de partir d'un amino-alcool dans lequel le groupe A était constitué par le groupe oiméthylène -CH2-CH2-. A titre d'ami- no-alcools convenables, on peut citer le diméthylaminoéthanol,le diéthylaminoéthanol, le diispropylaminoéthanol, le méthyléthylaminoéthanol, léthylisopropylaminoéthanol, le méthylaminoéthanol, léthylaminoéthanol.
l'hexylaminoéthanol, le diphénylaminoéthanol, le benzylaminoéthanol,le di-(phényléthyl)-aminoéthanol, le o-Nitrophényl-aminoéthanol le di-(p-tolyl)-aminoéthanol, le di-(p-éthylphényl)-aminoéthanol,le pipéridi- noéthanol, le pyrrolidinoéthanol, et le thiazolidinoéthanol, ainsi que les aminopropanols, aminobutanols, aminopentanols, aminohexanols analogues sub- stitués et les dérivés correspondants des amino-alcools supérieurs, ainsi que leurs isomères avec des chaînés ramifiées ou substituées, comme le 1-méthyl-2-
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diméthylamino-ét,hanol-(l) de formule : HO - CH - 1 CH 2 - N (C2H5)2 cH3 le 2-phényl-3-isopropylamino-propanol-(1), de formule : HOCH 2 -CH - CH 2 -N - CH - CH3 f c6H5 H cH3 ou le 2-bromo-3-diéthylamino-propanol- (1)5 de formule :
HOCH2 - 9H - CH2 - N (C2H5)2 Br
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La réaction a lieu de préférence à des températures comprises en- tre 0 et 200 C environ. Ces réactions d'estérification ne sont accompagnées de façon surprenante que par des réactions secondaires insignifiantes, et il
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convient de remarquer notamment que le groupe oxy des acides aminoor=ybenzoi- ques utilisés dans ces réactions n'entre pas dans la réaction.
On peut en outre éliminer de façon connue l'eau formée par la réaction en ajoutant des liquides appropriés, comme par exemple du benzol, du toluol, du xylol, du té- trachlorure de carbone, de l'hexane ou autre liquide non miscible avec l'eau et qui forme avec elle un mélange azéotrope à partir duquel on peut l'éliminer par distillation, ce qui permet d'obtenir un accroissement du rendement en' ester.
EXEMPLE 1.
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Diéthyaminoéthyleser de l'cide 4n-buylamino-2-0enzoi..
On chauffe au bain-marie pendant 10 heures 'un mélange formé de 20 gr. d'acide .-n-butylamirao-2-o%-benzoialue, 50 cc. d'acide sulfurique con- centré et 50 g. de diéthylamino-éthanol et préparé par refroidissement avec de la glace. Après refroidissement, on verse le mélange sur de la glace.
L'addition de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'il se produise une réaction
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fortement alcaline provoque la séparation sous forke d'huile du dié-h,-,îla-minoé- thylester à partir de l'acide utilisé. On isole l'ester par épuisement au moyen de chlorure d'isopropyle, et il reste sous forme dhuile après évapora- tion du solvant sous vide. Le chlorhydrate de l'ester forme, aprs cristal- lisation au sein d'eau, des prismes incolores et qui fondent à 13 C en éli- minant leur eau.
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.J . ¯k.4¯1 pL.tJ1Y.:laminoét.hY1:r..JJ&.J, ' cide et .oJÇ;C:-.12 en z oï¯g:g.
On mélange 21 g. d'acide 4"bêta"méthoxy"éthylamino--2-oxo--benzol- que (produit â partir d'acide 2-ov--4--anina-benzoïque et d'iodure de métho'syé" thyle dans de l'alcool à 50%, en présence d'un excès de bicarbonate de potas- sium -point de fusion 143 C) et 10 g, de diméthylaminoéthanol avec 200 cc. de toluol . On chauffe le mélange à 130-135 C et on le sature progressivement avec du gaz chlorhydrique. Le toluol distille lentement en formant un azéo- trope avec l'eau.
Après la fin de la réaction, qui dure de 6 à 7 heures en- viron, on dissout dans l'eau le produit de la. réaction après l'avoir refroidi et on sépare la solution aqueuse du toluol¯, Le diméthylaminoéthylester de
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l'acide .-béta méthoxvêthylamïno-2-oxy-benzoique formé s'obtient sous la forme d'une huile après addition de carbonate de sodium % la solution aqueuse acide et on l'isole par épuisement au moyen de chloroforme. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, agitation et évaporation du solvant, on obtient l'ester pur sous forme de base, présentant l'aspect d'une huile claire. Pi- crate : point de fusion : 140 C; aiguilles obtenues par cristallisation au sein d'alcool isopropylique étendu.
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EXEI'ifPL]¯.2¯.
Di.i.thv laminoé.t.hYlê..ter de¯1:.9.cide ¯4=J.9.9l?r:.9.re:.l.t.J19¯-2;:-q)':y:::benz Qi- çue .
On ajoute 19,5 g. d'acide 4-isopropylamino-2-oxy--benzolque à un mélange formé de 100 g. d'acide p-toluolsulfonique et 50 g. de diéthylaminoé- thanol préparé sous refroidissement.
On chauffe ce mélange pendant 12 heures au bain de vapeur et verse le produit de la réaction sur de la glace. Après avoir alcalinisé la solution au moyen de carbonate de potassium, on isole le diéthylaminoGthylester de l'a-
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cide l;.- isopropylamino-2-oxy-benzoque huileux par épuisement l'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et évapore sous vide. On obtient l'éther sous forme huileuse. Picrate aiguilles fondant
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8. 136 C obtenues par cristallisation au sein d'éthanol aqueux.
On a trouvé en outre qu'au lieu de procéderl'estérification directe de l'acide amino-
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oxy-benzoique N-monoalcoylé ou NonoalcoTjl é oxyalcoyl é au moyen d'un amino- alcool, on peut tout d'abord estérifier ces acides aminooxybenzdiques au moyen d'un alcool halogéné, comme l'éthylène chlorydrine, le 3-bromopropanol ou le 3-chloro-2-phénylpropanol, en présence d'un acide minéral ou d'un acide aryl- sulfonique sous l'action de la chaleur, puis faire réagir l'alcoylester halo- géné ainsi obtenu, éventuellement avec l'emploi de la pression, avec une amine primaire ou secondaire. Les amines primaires ou secondaires peuvent être ali- phatiques, aromatiques ou aliphatiques -aromatiques. A titre d'amines, on peut en outre utiliser des composés hétérocycliques azotés hydrogénés.
Comme amines appropriées, on peut citer la diéthylamine, la phényléthylamine, la benzylamine, la di-(p-tolyl)-amine, la pipéridine et la thiazolidine. L'es-
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térification des acides aminooxybenzoiques N-monoalcoylé et N-monoalcoyioxyal- coylés par des alcools halogénés s'effectue commodément è des températures comprises entre 50 et 200 C environ. De façon surprenante, il ne se produit au cours de cette estérification aucme réaction accessoire notable, bien que l'on dû s'attendre à ce que le groupe amino monosubstitué ou le groupe oxy de l'acide carbcxylique aromatique entre en réaction avec l'atome halogéné, de l'alcool halogéné.
On a constaté cependant que ces réactions accessoires n'existent pratiquement pas et qu'il ne se produit en principe qu'une estéri- fication de l'acide carboxylique aromatique. La réaction ultérieure de l'al- coylester halogéné avec une aminé peut se produire en présence d'un agent solvant ou dispersant. On procède également à cette réaction, qui se poursuit par une réaction plus facile, en général à des températures maxima de 200 C environ, conduite avantageusement sous pression.
EXEMPLE 4.
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Pipéridinoéthylester de l'acide -n'-hutvlam3no-2Tox;-berzo. a) On chauffe pendant 8 heures un mélange de 50 g. d'acide L-n- butylaminn.-2-oxy-benzoique, 250 cc. d'éthylène chlorhydrine et 50 cc. d'acide sulfurique concentré. On évapore ensuite par distillation sous vide l'éthy- lènechlorhydrine en excès, verse le produit huileux restant dans de l'eau gla- cée, alcalinise la solution au moyen de carbonate de sodium et sépare le bê-
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ta-chloréthylester de l'acide A-n-butyl-amino-2-oxy-benzolque formé par épui- sement au moyen d'ester acétique. Après évaporation de ce dernier, il reste une huile qui se prend en une masse blanche cristalline que l'on fait cris- talliser au sein de l'isopropanol.
Le chloréthylester de l'acide 4-n-butyla- mino-2-oxy-benzoique fond à 65 C. b) On chauffe à la température d'ébullition pendant 12 heures 20 g. du chloréthylester obtenu sous (a) et 15 g. de pipéridine dans 50 cc. de benzol.
On reprend à l'eau le produit de la réaction, on l'acidifie et sépare les cou- ches obtenues. On épuise au moyen de benzol la solution acide en vue de récu- pérer la partie de l'ester qui n'est pas entrée en réaction, puis on alcali- nise la solution aqueuse au moyen de sodium et isole par épuisement au benzol
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le pipéridinoéthylester de l'acide .-n---butyla.¯nino-2-ov;r-henzoig,ue. Après é- vaporation du benzol; on obtient l'ester sous forme huileuse. Son chlorhydra- te forme, après cristallisation au sein de l'isopropanol, des cristaux inco- lores fondant 135 C.
EXEMPLE 5.
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benzol Diéthylaminoethy lester de 1 ' acide 4::.bêta-mé..thox:!.::.th;rl±.mino-zy- bezoique. a) On chauffe pendant 12 heures au bain de vapeur un mélange de
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10,5 g. d'acide l-bé ta-méthoréthy:ianai.no-2-orbenzo que, 100 g. d'éthylène chlcrhydrine et 50 cc. d'acide sulfurique concentré et l'on verse le produit refroidi de la réaction dans de l'eau glacée. Après alcalinisation par du
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carbonate de sodium, on isole le chloréthylester de l'acide 4-bêta-métho!- êthyla..ino-2-o-benzoique qui s'est formé en secouant avec du chloroforme, en séchant la solution de chloroforme par contact avec du sulfate de sodium anhydre et évaporation du solvant. On obtient l'ester par cristallisation au sein d'alcool isopropylique absolu, sous forme pure.
Point de fusion : 36 C.
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b) On porte . l'ébullition sous reflux pendant 24 heures 5 g. du
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chloréthylester obtenu sous (a) avec 20 g. de diéthylarnine. Apres 1'évapora- tion, on reprend le résidu Dar de l'acide chlorhydrique dilué et extrait la partie du chloréthylester n'ayant pas réagi au moyen d'ester acétique. On alcalinise ensuite la solution acide par du carbonate de potassium et extrait
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le dièthylaminoéthylester huileux de l'acide ;.--:héta-¯é thcé thylano-2--0:.=- benzoïque par agitation avec de l'ester acétique. Apres séchage et évapora- tion du solvant, on obtient le composé sous la forme d'une huile claire. Pi- crate : point de fusion 150 C.
EXEMPLE 6.
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D;anéthylainoéthlester de ;1acide -butyl t se .arino-2-o.ren- zoique. a) On chauffe au bain de vapeur pendant 10 heures un mélange de
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150 g. d'éthylne-ch1 o-rhydrine, 100 cc d'acide sulfurique concentré et 40 g. d'acide L-'outyl(sec ja.?îno-2-oT-benzoique. On distille ensuite sous vide -',-le- thylènechlorhydrine en excès et verse le produit huileux de la réaction dans l'eau glacée, alcalinise par du carbonate de sodium et isole le chloréthyles-
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ter de l'acide 4-butyl (sec) amino-2-ox=y-benzoique forme par épuisement au moyen de chlorure d' .sopropyle.
Apres séchage de la solution sur du sulfate de sodium. anhydre et évaporation sous vide, *on obtient l'ester sous forme d'huile. b) On dissout l'ester, sans le purifier, dans 200 cc de benzol et on le chauffe à 120-130 C pendant 10 heures dans un autoclave avec 20 g.
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de dipiétaylairiine. On agite le produit de la réaction avec de l'eau et on l'acidifie jusque ce qu'il présente une réaction acide au rouge Congo.
Après séparation de la couche de benzol, on alcalinise la solution acide au moyen de carbonate de potassium et isole le diméthylaminoéthylester de l'acide
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1..-butyl(sec) smino-2-oxy-benzolque formé par épuisement au moyen de chlorure d'isopropyle. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre et éva- pore sous vide. On obtient l'ester sous la forme d'une huile.
Picrate : aiguilles cristallisant au sein d'éthanol à 90%; point de fusion : 154 C.
On a trouvé en outre qu'afin d'obtenir les nouveaux esters des
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acides aminooxy-benzoïques N monoaleoylés et N-monoalco7llomjalcoylés avec des amino-alcoolsà atome d'azote substituée on peut utiliser au lieu des acides
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libres leurs sels métalliques et au lieu des amino-alcools N-substitués leurs esters halogénés. Comme sels, on peut utiliser avantageusement les sels al- calins, éventuellement aussi les sels alcalino-terreux.
A titre d'esters ha- logénés des amino-alcools substitués sur l'atome d'azote, on peut citer par
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exemple le 1-chloro-2-diéthyl a?inoéthane, le l-chloro-3-benzylaminopropane ou le 1-bromo-2-phényl-3-(Phényrl-éthyl-amino)-propane, de formule
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La réaction des sels des acides carboxyliques aromatiques avec l'ester halogé-
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ne a lieu avantageusement en présence d'un solvant anhydre, éventuellement sous pression. Comme solvants, on peut citer entre autres l'acétate d'éthyle, l'isopropanol, le butanol et le nitrobenzol.
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E.ci 7.
Diéthylaminqethylester, de 1'acde !,-rz-nrorlninô-?--ç.r-?eoi ue.
On dissout 19r g. de sodium dans 300 oc d'alcool isopropylique absolu et on ajoute au mélange porté & la température d'ébullition et en agi- tant, 12 g. d'acide .-n-proprlamino--2--or.-.benoïq¯ue. On ajoute goutte a gout- te, en agitant, dans l'espace de 2 à. 3 heures et à 0 C, z,!. g. de 1-chloro- 2-diéthylaminoéthane, puis on évapore la solution sous vide. On reprend le résidu huileux à 1 ' éther et lave la solution éthérée au moyen d'une solution
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de carbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore la solution. On transforme en sel de l'acide chlorhydri- que le diéthylaminoéthylester huileux restant de l'acide de départ en le dis- solvant dans une faible quantité d'éthanol, puis on ajoute la quantité calcu- lée d'acide chlorhydrique éthylalcoolique.
Le sel, qui cristallise au sein de l'alcool isopropylique, fond à 116 G.
Exemple 8.
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Diéthylaminoéthylester de l'acide -n-but lamino-2-o -benzoï ue,
On dissout à 60-70 C, 2,3 g de sodium dans 250 cc. de butanol secondaire absolu et ajoute en agitant 21 g. d'acide 5-n-butylamino-2-oxy-ben- zoique. A la température d'ébullition et en agitant, on ajoute ensuite goutte goutte dans l'espace de 4 heures 14 g. de l-chloro-2-diéthylaminoéthane et laisse réagir le mélange dans les mêmes conditions pendant encore 2 heures.
On reprend avec de l'ester acétique après avoir évaporésous vide et épuise à deux reprises la solution éthérée au moyen de deux portions de 50 cc d'acide chlorhydrique 2 n. Après avoir alcalinisé la solution acide au moyen de carbonate de potassium, le diéthylaminoéthylester de l'acide 5-n- butylamino-2-oxy-benzoique se sépare sous forme huileuse que l'on isole par agitation avec de l'ester acétique. Après avoir séché la solution sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé le solvant, on obtient l'ester sous forme d'huile. Le chlorhydrate cristallise au sein d'alcool isopropylique absolu sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 126 C.
Exemple 9.
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Diméthylaminoéthylester de l'acide - t:lamino-2-o¯ -benzoi ue, On met en suspension dans 500 cc d'alcool butylique secondaire absolu 23,1 g du sel de sodium de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoîque et on verse goutte à goutte à 80 C en l'espace de 2 heures, en agitant, 10,7 g. de 1-chloro-2-diméthylaminoéthane. Après avoir continuité à chauffer pendant 2 heures encore, on filtre du produit obtenu le chlorure de sodium formé et on évapore la solution sous vide. On dissout dans le chlorure d'isopropyle
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le diméthylaminoéthylester huileux de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoque qui s'est formé, on lave la solution avec une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau, et l'on sèche.
Après évaporation du solvant, on dissout l'ester huileux obtenu dans un peu d'éthanol et on y ajoute en refroidissant la quan- tité calculée d'acide chlorhydrique éthyl-alcoolique. Le sel qui cristallise
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au sein de l'eau fond s 157 C. L'ester forme un.hydrate (1/2 mol. d'eau de cristallisation) qui fond à 48 C.
Exemple 10.
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Dimêthvlaminoéthyl¯ester de l'acide Lk-i,opr-o,pvlamino-2-or-benzoi- que.
On dissout 2,3 g. de sodium dans 300 cc d'alcool éthylique absolu
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et l'on ajoute à cette solution alcoolique 19,5 g. d'acide 4-'isopropylamino-2"- oxsr-benzoique. On chauffe à l'ébullition et verse goutte à goutte dans l'es- pace de 2 heures, en agitant, une solution de 12 g. de l-chloro-2-dimé"Ghyla- mino-éthane dans 50 cc. de benzol. Après agitation pendant une heure, on fil- tre et évapore la solution sous vide. On dissout le diméthylaminoéthylester de l'acide 4-isopropylamino-2-oxy-benzoique obtenu dans du chlorure butylique secondaire et lave la solution d'abord au moyen d'une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre et évaporation, on obtient l'ester sous la forme d'une huile de couleur rouge clair.
Le picrate de ce composé cristallise au sein d'alcool isopropylique aqueux sous la forme d'aiguilles fondant à 151 C.
Exemple 11.
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pipéridinoéthylester de 1 açide t.-(béta-méthoxv éthylamino)-2- oxy-benzoique.
On chauffe à 100 C, en agitant, dans un autoclave rotatif pendant
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6 heures, 12,5 g. du sel anhydre de potassium de l'acide L-(béta-mêtho.yêthy- lamino)-2-ox,v-benzoique et 10 g. de N-(bêta-chloréthyl)-pipéridine dissous dans 300 ce. d'acétate d'éthyle absolu. On filtre après avoir refroidi et lave la solution au moyen d'une solution diluée de carbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre et évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient le pipéridinoéthylester de l'acide 4-(bêta-mé- thoxyéthylamino)-2- oxy-benzoique sous la forme d'une huile rouge brunâtre,
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Picrate : aiguilles au sein d'éthanol à 0; , point de fusion'14-OOC.
On a trouvé en outre qu'on peut aussi préparer les nouveaux esters par une réaction de transformation d'esters. C'est ainsi qu'on peut par exem-
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ple utiliser comme matière première, au lieu des acides aminooxybenzoique N- mono-a-coylés ou N monoalcozlloxyalcoylés libres, leurs esters de poids molé- culaire inférieur, comme par exemple le méthyl- ou l'éthylester, qui, par con- version avec l'un des amino-alcools substitués sur leur molécule d'azote, pro- duisent l'ester désiré. On effectue la conversion en chauffant longuement les corps entrant en réaction à une température de 80 è 150 C environ.
Pour augmenter le rendement, il convient d'ajouter au mélange qui subit la conver- sion une petite quantité d'un alcoolat, tel que l'éthylate de sodium, puis de séparer par distillation continue l'alcool de poids moléculaire inférieur qui s'est formé pendant la réaction de conversion des esters.
Exemple 12.
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]iéthyliét1cr.lester de l'acide rovlanino-2obenzo'.
On chauffe au bain de vapeur pendant 20 heures à 110-120 C. 3 g. d'éthylester de l'acide 4-n-propylamino-2-oxy-benzoique avec 20 g. d'alcool
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diéthylaminoéthylique, avec addition de 0,1 g d'éthylate de sodium. L'alcool éthylique s'élimine par distillation et il se forme le diéthylamino éthylester de l'acide L.-n-prop.Tl a¯aino-2-o-benzoique. On verse le mélange réactionnel refroidi au bain de glace dans de l'acide chlorhydrique étendu et épuise la solution acide avec de l'ester acétique en vue d'éliminer l'ester éthylique non transformé. Apres alcalinisation de la solution acide au moyen de car- bonate de sodium, on sépare le diéthylamino-éthylester formé au moyen d'ester acétique.
Après séchage de la solution et évaporation du solvant, on obtient l'ester sous la forme d'une huile rouge clair. Son chlorhydrate fondà 115 C.
Exemple 1;1.
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i't ¯ylester de l'acide 4-butyl (smino-29xy-benzoi- que.
On chauffe au bain de vapeur pendant 24 heures à 120-125 un mé-
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lange de 10 g. de l'ester méthylique de l'acide 4-butyl(sec ) amino-2-oxy-ben- zoique, 100 g. d'alcool bêta-diéthylamino-éthylique et 1 g. de méthylate de sodium, tandis qu'on procède dé façon continue à l'élimination par distilla- .tion de l'alcool méthylique qui se forme au cours de la réaction de conversion.
On verse ensuite le produit de la réaction sur de la glace, aci- difie faiblement en agitant avec de l'acide sulfurique dilué et épuisé à plu- sieurs reprises au moyen de chloroforme pour éliminer l'ester méthylique de l'acide 4-butyl (sec)amino-2-oxy-benzoïque non transformé au cours da la réac- tion. On ajoute à la solution auqueuse acide du carbonate de potassium jusqu'à
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ce qu'elle demeure fortement alcaline, sur quoi le diéthylaminoéthylester de l'acide 4-butyl(sec.)amino-2-oxy-benzolque formé se sépare sous forme d'huile qu'on isole par épuisement au moyen du chloroforme.
Picrate : cristallise au sein d'éthanol, point de fusion ;143 C.
EXEMPLE 14.
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2iét,h 1. i:ngethyles-ùer e l'acide 2-n-prop:rlam.i.D -2-oxv-bengJJlu.@..
On chauffe au bain de vapeur à 110-120 C pendant 20 heures 3 g. de l'ester éthylique de l'acide 5-n-propylamino-2-ox,y-benzoique avec 20 g. d'alcool diéthylamino-éthylique et 0,1 g. d'éthylate de sodium. L'élimination par distillation de l'alcool éthylique laisse le diéthylamino-éthylester de
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l'acide 5-n-propylamino-2-oxy-benzoique. On verse le mélange réactionnel, après l'avoir refroidi par de la glace, dans de l'acide chlorhydrique étendu, puis on épuise la solution acide à l'ester acétique afin d'éliminer l'ester éthylique de l'acide propylaminooxybenzoique n'ayant pas réagi. On alcalinise au moyen de carbonate de sodium la solution acide'et épuise le diethylaminoé- thylester formé à l'ester acétique.
Après séchage de la solution et évapora- tion du solvant, on obtient le diéthylaminoéthylester sous la forme d'une huile.
Son chlorhydrate forme, par cristallisation au sein d'isopropanol absolu, des aiguilles jaunes fondant è 150 C.
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PROCESS FOR THE PREPARATION D. ALCAMINESTERS -AMINOOXYBENZOIC ACIDS.
The present invention relates to the preparation of alkaminesters of N-monoalkylated and N-monoalkyloxyalkylated aminooxybenzoic acids. The alkaminesters of p-aminobenzoic acids, salicylic acid, as well as monoalkyloxyalkylated p-aminobenzoic acids are known. On the other hand, the esters of aminooxybenzoic acids and of aminoalcohols, mono-, alkylated or monoalkyloxyalkylated on the nitrogen atom and which are substituted on the nitrogen atom, have not yet been described.
Now, according to the invention, it has been discovered that these esters are distinguished in particular by extremely remarkable properties of local anesthesia and that they far surpass the efficacy of cocaine in this respect. Likewise, the invention makes it possible to prepare products which are more effective than the synthetic anesthetics currently known, such as for example the dimethylaminoethyl ester of pn-butylamino-benzoic acid, and which are at the same time in certain cases much less toxic than known anesthetics.
The new esters can be prepared by converting the N-monoalkylated or N-monoalkyloxyalkylated aminooxybenzoic acids into the corresponding esters of the aminoalcohols substituted on the nitrogen atom, in particular by carrying out this esterification in the presence of a strong mineral acid. or an arylsulfonic acid. Mention may be made, as strong mineral acids, for example, of concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, as well as hydrochloric acid, and as arylsulfonic acids, p-toluolsulfonated acid and acid. benzolsulfonated.
As N-monoalkylated or N-monalkyloxyalkylated aminooxy benzoic acids, mention may be made, for example, of monomethylated, monoethylated, monopropylated or monobutylated 2-oxy-4-aminobenzoic acid on the nitrogen atom, as well as 2-oxy-4-aminobenzoic acid, methyloxymethyl, methyloxyethyl, ethyloxymethyl or ethyloxyethyl. In addition, the monosubstituted 2-oxy-4-aminobenzoic acid homologs can be used on
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the nitrogen atom by means of a higher alkyl or alkyloxyalkyl residue, as well as analogous derivatives of 2-oxy-3-aminobenzoic acid, 2-cxy-5-aminobenzoic acid,
other aminooxybenzoic acids such as 3-oxy-4-aminobenzoic acid and 3-oxy-6-aminobenzoic acid. The amino group of the benzene ring can be placed in the 3, 4, 5 or 6 position, as mentioned above. However, it has been found to be advantageous to use 4-aminoxalicylic acid.
As amino alcohols, any alcohol of general formula can be used:
HO - A - N (R1R2) wherein R1 and R2 may be hydrogen atoms or any alkyl, aryl, arylalkyl or alkylaryl radical having up to 10 carbon atoms. The N (R1) (R2) groups can also be an azole heterocyclic ring, such as for example a piperidine ring, A denotes in the formula a straight or branched or substituted chain having from 2 to 12 carbon atoms.
The choice of the alkyl, aryl, arylalkyl or alkylaryl groups which are represented by R1 or R2 does not have a decisive influence on the product obtained. It is important, however, that the number of carbon atoms of these hydrocarbon residues, including the ring carbon atom, does not exceed 10. The alkyl groups can be straight chain or branched. As suitable alkyl groups, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, hexyl or decyl groups; the aryl groups can according to the invention be, for example, a phenyl group.
As examples of arylalkyl groups, mention may be made of the benzyl group, as well as the p-phenylethyl group. Tolyl and xylyl groups are suitable alkylaryl groups. In the general formula, A signifies an aliphatic hydrocarbon radical, having a straight, branched or substituted chain of 2 to 12 carbon atoms. The carbon atoms of this chain can, for example, be substituted by an aliphatic or aromatic hydrocarbon residue such as a methyl or phenyl group, or by a halogen atom such as bromine. Although the length of this chain does not have a significant influence on the pharmacological properties of the final product prepared, it has been found to be advantageous in practice to use a radical having no more than 0; carbon atoms.
It has been found that it is particularly convenient to start from an amino alcohol in which the group A consists of the group oimethylene -CH2-CH2-. As suitable amino alcohols, mention may be made of dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, diispropylaminoethanol, methylethylaminoethanol, ethylisopropylaminoethanol, methylaminoethanol, ethylaminoethanol.
hexylaminoethanol, diphenylaminoethanol, benzylaminoethanol, di- (phenylethyl) -aminoethanol, o-Nitrophenyl-aminoethanol di- (p-tolyl) -aminoethanol, di- (p-ethylphenyl) -aminoethanol, piperidi- noethanol, pyrrolidinoethanol, and thiazolidinoethanol, as well as aminopropanols, aminobutanols, aminopentanols, substituted aminohexanols and the corresponding derivatives of higher amino alcohols, as well as their isomers with branched or substituted chains, such as 1-methyl- 2-
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dimethylamino-et, hanol- (l) of formula: HO - CH - 1 CH 2 - N (C2H5) 2 cH3 2-phenyl-3-isopropylamino-propanol- (1), of formula: HOCH 2 -CH - CH 2 -N - CH - CH3 f c6H5 H cH3 or 2-bromo-3-diethylamino-propanol- (1) 5 of the formula:
HOCH2 - 9H - CH2 - N (C2H5) 2 Br
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The reaction preferably takes place at temperatures between about 0 and 200 C. These esterification reactions are surprisingly accompanied only by insignificant side reactions, and it
EMI3.1
It should be noted in particular that the oxy group of aminoor = ybenzoiic acids used in these reactions does not enter into the reaction.
The water formed by the reaction can also be removed in a known manner by adding suitable liquids, such as, for example, benzol, toluol, xylol, carbon tetachloride, hexane or other liquid immiscible with it. water and which forms with it an azeotropic mixture from which it can be removed by distillation, thereby increasing the yield of ester.
EXAMPLE 1.
EMI3.2
4n-buylamino-2-0enzoi acid diethyaminoethyler.
A mixture of 20 g is heated in a water bath for 10 hours. .-n-Butylamirao-2-o% -benzoialue acid, 50 cc. concentrated sulfuric acid and 50 g. of diethylaminoethanol and prepared by cooling with ice. After cooling, the mixture is poured onto ice.
The addition of sodium carbonate until a reaction occurs
EMI3.3
Strongly alkaline causes the oil-free separation of the di-h, -, il-minoethyl ester from the acid used. The ester is isolated by stripping with isopropyl chloride, and it remains as an oil after evaporation of the solvent in vacuo. The ester hydrochloride forms, after crystallization in water, colorless prisms which melt at 13 ° C., removing their water.
EMI3.4
.J. ¯k.4¯1 pL.tJ1Y.:laminoét.hY1:r..JJ&.J, 'cide and .oJÇ; C: -. 12 in z oï¯g: g.
21 g are mixed. 4 "beta" methoxy "ethylamino - 2-oxo - benzole acid (produced from 2-ov - 4 - anina-benzoic acid and methoxy" thyl iodide in 50% alcohol, in the presence of excess of potassium bicarbonate (melting point 143 C) and 10 g, of dimethylaminoethanol with 200 cc. toluol. The mixture is heated to 130-135 C and gradually saturated with hydrochloric gas. Toluol slowly distils off forming an azeotope with water.
After the end of the reaction, which lasts about 6 to 7 hours, the product of Ia is dissolved in water. reaction after having cooled it and the aqueous solution is separated from the toluol¯, The dimethylaminoethyl ester of
EMI3.5
-beta-methoxvethylamino-2-oxy-benzoic acid formed is obtained in the form of an oil after addition of sodium carbonate% to the acidic aqueous solution and is isolated by exhaustion with chloroform. After drying over anhydrous sodium sulfate, stirring and evaporating the solvent, the pure ester is obtained in the form of a base, having the appearance of a clear oil. Picrate: melting point: 140 C; needles obtained by crystallization from extended isopropyl alcohol.
EMI3.6
EXEI'ifPL] ¯.2¯.
Di.i.thv laminoé.t.hYlê..ter dē1: .9.cide ¯4 = J.9.9l? R: .9.re: .ltJ19¯-2;: - q) ': y ::: benz Qi- çue.
19.5 g are added. of 4-isopropylamino-2-oxy-benzolque acid to a mixture of 100 g. p-toluolsulfonic acid and 50 g. of diethylaminoethanol prepared under cooling.
This mixture is heated for 12 hours in a steam bath and the reaction product is poured onto ice. After having basified the solution with potassium carbonate, the diethylaminoGthyl ester is isolated from the a-
EMI3.7
oily l; .- Isopropylamino-2-oxy-benzoic acid by depleting ether. The ethereal solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The ether is obtained in oily form. Picrate fondant needles
EMI3.8
8. 136 C obtained by crystallization from aqueous ethanol.
It has further been found that instead of proceeding with the direct esterification of the amino acid
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N-monoalkylated oxy-benzoic or NonoalcoTjléoxyalkylé by means of an aminoalcohol, one can first of all esterify these aminooxybenzdic acids by means of a halogenated alcohol, such as ethylene chlorydrin, 3-bromopropanol or 3-chloro-2-phenylpropanol, in the presence of a mineral acid or of an arylsulfonic acid under the action of heat, then reacting the halogenated alkyl ester thus obtained, optionally with the use of pressure, with a primary or secondary amine. Primary or secondary amines can be aliphatic, aromatic, or aliphatic-aromatic. As amines, it is also possible to use hydrogenated nitrogenous heterocyclic compounds.
As suitable amines, mention may be made of diethylamine, phenylethylamine, benzylamine, di- (p-tolyl) -amine, piperidine and thiazolidine. The-
EMI4.2
The terification of the N-monoalkylated and N-monoalkylioxyalkylated aminooxybenzoic acids with halogenated alcohols is conveniently carried out at temperatures between about 50 and 200 ° C. Surprisingly, during this esterification no noticeable incidental reaction occurs, although the monosubstituted amino group or the oxy group of the aromatic carboxylic acid should be expected to react with the. halogenated atom, halogenated alcohol.
It has been found, however, that these accessory reactions practically do not exist and that in principle only esterification of the aromatic carboxylic acid occurs. Subsequent reaction of the halogenated alkyl ester with an amine can occur in the presence of a solvent or dispersant. This reaction is also carried out, which continues with an easier reaction, generally at maximum temperatures of about 200 ° C., advantageously carried out under pressure.
EXAMPLE 4.
EMI4.3
-N'-Hutvlam3no-2Tox; -berzo acid piperidinoethyl ester. a) A mixture of 50 g is heated for 8 hours. L-n-Butylaminn.-2-oxy-benzoic acid, 250 cc. of ethylene chlorohydrin and 50 cc. concentrated sulfuric acid. The excess ethylene chlorohydrin is then evaporated off by vacuum distillation, the oily product remaining is poured into ice-water, the solution alkalinizes with sodium carbonate and the bê- separated.
EMI4.4
A-n-Butyl-amino-2-oxy-benzol acid ta-chlorethyl ester formed by stripping with acetic ester. After evaporation of the latter, an oil remains which sets in a crystalline white mass which is crystallized in isopropanol.
The 4-n-butylamino-2-oxy-benzoic acid chlorethyl ester melts at 65 ° C. b) 20 g are heated at the boiling temperature for 12 hours. of the chlorethyl ester obtained under (a) and 15 g. of piperidine in 50 cc. of benzol.
The reaction product is taken up in water, acidified and the layers obtained are separated. The acid solution is exhausted with benzol in order to recover the part of the ester which has not reacted, then the aqueous solution is alkalized with sodium and isolated by benzol exhaustion.
EMI4.5
.-n -butyla.¯nino-2-ov; r-henzoig acid piperidinoethyl ester, ue. After evaporation of the benzol; the ester is obtained in oily form. Its hydrochloride forms, after crystallization from isopropanol, colorless crystals melting at 135 C.
EXAMPLE 5.
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benzol Diethylaminoethyl ester of 4 ::. beta-methox:!. ::. th; rl ± .mino-zy-bezoic acid. a) Heated for 12 hours in a steam bath a mixture of
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10.5 g. l-Bé ta-méthoréthy acid: ianai.no-2-orbenzo que, 100 g. of ethylene hydrochloride and 50 cc. of concentrated sulfuric acid and the cooled reaction product is poured into ice water. After alkalinization with
EMI4.8
sodium carbonate, isolating the chlorethyl ester of 4-beta-metho! - ethyla..ino-2-o-benzoic acid which formed by shaking with chloroform, drying the chloroform solution by contact with anhydrous sodium sulfate and evaporation of the solvent. The ester is obtained by crystallization from absolute isopropyl alcohol, in pure form.
Melting point: 36 C.
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b) We carry. boiling under reflux for 24 hours 5 g. of
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chlorethyl ester obtained under (a) with 20 g. of diethylamine. After evaporation, the Dar residue is taken up in dilute hydrochloric acid and the unreacted part of the chlorethyl ester is extracted with acetic ester. The acidic solution is then made alkaline with potassium carbonate and extracted
EMI5.2
oily diethylaminoethyl ester of the acid; .--: héta-¯é thcé thylano-2--0:. = - benzoique by stirring with acet ester. After drying and evaporation of the solvent, the compound is obtained as a clear oil. Pi- crate: melting point 150 C.
EXAMPLE 6.
EMI5.3
-Butyl t se .arino-2-o.renzoic acid anethylainoetholester. a) A mixture of
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150 g. of ethylne-ch1 o-rhydrine, 100 cc of concentrated sulfuric acid and 40 g. L-'utyl acid (sec ja.?îno-2-oT-benzoique. Excess distillation is then carried out under vacuum - ', - le-thylenechlorhydrin and the oily product of the reaction is poured into ice-cold water, made alkaline by sodium carbonate and isolates chlorethyl-
EMI5.5
ter 4-butyl (sec) amino-2-ox = y-benzoic acid formed by exhaustion with .sopropyl chloride.
After drying the solution over sodium sulfate. anhydrous and evaporated in vacuo, * the ester is obtained in the form of an oil. b) The ester is dissolved, without purifying it, in 200 cc of benzol and heated at 120-130 C for 10 hours in an autoclave with 20 g.
EMI5.6
dipietaylairiine. The reaction product is stirred with water and acidified until it exhibits an acidic reaction to Congo red.
After separation of the benzol layer, the acidic solution is made alkaline with potassium carbonate and the dimethylaminoethyl ester is isolated from the acid.
EMI5.7
1 ..- Butyl (dry) smino-2-oxy-benzolque formed by exhaustion with isopropyl chloride. The solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The ester is obtained in the form of an oil.
Picrate: needles crystallizing in 90% ethanol; melting point: 154 C.
It has further been found that in order to obtain the new esters of
EMI5.8
N monoaleoylated and N-monoalkylated aminooxy-benzoic acids with nitrogen-substituted amino alcohols can be used instead of the acids
EMI5.9
free their metal salts and instead of N-substituted aminoalcohols their halogenated esters. As salts, alkali salts can advantageously be used, and optionally also alkaline earth salts.
As halogenated esters of amino alcohols substituted on the nitrogen atom, mention may be made of
EMI5.10
example 1-chloro-2-diethyl a-inoethane, 1-chloro-3-benzylaminopropane or 1-bromo-2-phenyl-3- (Phenyrl-ethyl-amino) -propane, of formula
EMI5.11
The reaction of salts of aromatic carboxylic acids with the halogen ester
EMI5.12
advantageously takes place in the presence of an anhydrous solvent, optionally under pressure. Mention may be made, as solvents, inter alia, of ethyl acetate, isopropanol, butanol and nitrobenzol.
EMI5.13
E.ci 7.
Diethylaminqethyl ester, acde!, - rz-nrorlnino -? - ç.r-? Eoi ue.
19r g is dissolved. of sodium in 300% of absolute isopropyl alcohol and to the mixture, brought to the boiling temperature and with stirring, 12 g. .-n-Proprlamino - 2 - or .-. benoic acid. Add dropwise, with stirring, over the space of 2 to. 3 hours and at 0 C, z,!. g. 1-chloro-2-diethylaminoethane, then the solution is evaporated in vacuo. The oily residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed with a solution.
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of sodium carbonate, then with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solution is evaporated. The remaining oily diethylaminoethyl ester of the starting acid is converted to the hydrochloric acid salt in dissolving it in a small amount of ethanol, and then the calculated amount of ethyl alcoholic hydrochloric acid is added.
The salt, which crystallizes in isopropyl alcohol, melts at 116 G.
Example 8.
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-N-but-lamino-2-o -benzoic acid diethylaminoethyl ester,
2.3 g of sodium are dissolved at 60-70 C in 250 cc. of absolute secondary butanol and add with stirring 21 g. 5-n-Butylamino-2-oxy-benzoic acid. At the boiling temperature and with stirring, 14 g is then added dropwise over 4 hours. 1-chloro-2-diethylaminoethane and allow the mixture to react under the same conditions for a further 2 hours.
The residue is taken up in acetic ester after having evaporated in vacuo and the ethereal solution is twice exhausted with two portions of 50 cc of 2 n hydrochloric acid. After basifying the acidic solution by means of potassium carbonate, the diethylaminoethyl ester of 5-n-butylamino-2-oxy-benzoic acid separates out in an oily form which is isolated by stirring with acetic ester. After drying the solution over anhydrous sodium sulfate and evaporating the solvent, the ester is obtained as an oil. The hydrochloride crystallizes from absolute isopropyl alcohol in the form of yellow needles, melting at 126 C.
Example 9.
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Acid dimethylaminoethyl ester - t: lamino-2-ō -benzoi ue, Is suspended in 500 cc of absolute secondary butyl alcohol 23.1 g of the sodium salt of 4-n-butylamino-2 acid -oxy-benzoic and poured dropwise at 80 ° C. over 2 hours, with stirring, 10.7 g. of 1-chloro-2-dimethylaminoethane. After continuing to heat for a further 2 hours, the sodium chloride formed is filtered from the product obtained and the solution evaporated in vacuo. It is dissolved in isopropyl chloride
EMI6.3
the oily 4-n-butylamino-2-oxy-benzoque acid dimethylaminoethyl ester which has formed, the solution is washed with sodium carbonate solution, then with water, and dried.
After evaporation of the solvent, the oily ester obtained is dissolved in a little ethanol and the calculated amount of ethyl alcoholic hydrochloric acid is added thereto while cooling. The salt that crystallizes
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in water melts 157 C. The ester forms a hydrate (1/2 mol. of water of crystallization) which melts at 48 C.
Example 10.
EMI6.5
Lk-i, opr-o, pvlamino-2-or-benzoiic acid dimethvlaminoethyl ester.
2.3 g are dissolved. sodium in 300 cc of absolute ethyl alcohol
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and to this alcoholic solution is added 19.5 g. 4-Isopropylamino-2 "-oxsr-benzoic acid is heated to boiling and poured dropwise over 2 hours with stirring a solution of 12 g of 1-chloro. 2-dimé "Gethylaminoethane in 50 cc. of benzol. After stirring for one hour, the solution is filtered and evaporated in vacuo. The obtained 4-isopropylamino-2-oxy-benzoic acid dimethylaminoethyl ester is dissolved in secondary butyl chloride and the solution washed first with sodium carbonate solution and then with water. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation, the ester is obtained in the form of a light red oil.
The picrate of this compound crystallizes in aqueous isopropyl alcohol in the form of needles melting at 151 C.
Example 11.
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t .- (beta-methoxvethylamino) -2-oxy-benzoic acid piperidinoethyl ester.
Heated to 100 ° C., with stirring, in a rotary autoclave for
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6 hours, 12.5 g. anhydrous potassium salt of L- (beta-metho.yethylamino) -2-ox, v-benzoic acid and 10 g. of N- (beta-chlorethyl) -piperidine dissolved in 300 cc. absolute ethyl acetate. After cooling, the solution is filtered and the solution is washed with dilute sodium carbonate solution, then with water. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation of ethyl acetate, the piperidinoethyl ester of 4- (beta-methoxyethylamino) -2-oxy-benzoic acid is obtained in the form of a brownish-red oil. ,
EMI7.2
Picrate: needles in ethanol at 0; , melting point 14-OOC.
It has further been found that the novel esters can also be prepared by an ester conversion reaction. This is how we can, for example
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Instead of free N-mono-α-coylated aminooxybenzoic acids or N monoalkyloxyalkylated aminooxybenzoic acids, their lower molecular weight esters, such as for example methyl- or ethyl ester, which, by conversion with one of the amino alcohols substituted on their nitrogen molecule produces the desired ester. The conversion is carried out by heating the reactants for a long time to a temperature of about 80 to 150 ° C.
To increase the yield, a small amount of an alcoholate such as sodium ethoxide, such as sodium ethoxide, should be added to the mixture which is being converted, followed by continuous distillation of the lower molecular weight alcohol which s' is formed during the ester conversion reaction.
Example 12.
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] iethyliet1cr.lester of rovlanino-2obenzo 'acid.
Heated in a steam bath for 20 hours at 110-120 C. 3 g. of 4-n-propylamino-2-oxy-benzoic acid ethyl ester with 20 g. alcohol
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diethylaminoethyl, with the addition of 0.1 g of sodium ethoxide. Ethyl alcohol is removed by distillation and the diethylamino ethyl ester of L.-n-prop.Tl āaino-2-o-benzoic acid is formed. The ice bath-cooled reaction mixture is poured into extended hydrochloric acid and the acidic solution is stripped with acetic ester to remove unconverted ethyl ester. After basifying the acid solution by means of sodium carbonate, the diethylamino-ethyl ester formed is separated off by means of acetic ester.
After drying the solution and evaporating off the solvent, the ester is obtained in the form of a light red oil. Its hydrochloride melts at 115 C.
Example 1; 1.
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4-Butyl (smino-29xy-benzoiic acid.
Heat in a steam bath for 24 hours at 120-125 am.
EMI7.7
swaddle of 10 g. 4-Butyl (dry) amino-2-oxy-benzoic acid methyl ester, 100 g. beta-diethylamino-ethyl alcohol and 1 g. of sodium methylate, while the continuous distillation of the methyl alcohol which forms during the conversion reaction is carried out.
The reaction product is then poured onto ice, weakly acidified with stirring with dilute sulfuric acid and exhausted several times with chloroform to remove the methyl ester of 4-butyl acid. (dry) amino-2-oxy-benzoic not transformed during the reaction. Potassium carbonate is added to the acidic aqueous solution until
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which remains strongly alkaline, whereupon the 4-butyl (sec.) amino-2-oxy-benzol acid diethylaminoethyl ester formed separates out as an oil which is isolated by exhaustion with chloroform.
Picrate: crystallizes from ethanol, melting point; 143 C.
EXAMPLE 14.
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2iet, h 1.i: ngethyles-ùer e 2-n-prop acid: rlam.i.D -2-oxv-bengJJlu. @ ..
3 g is heated in a steam bath at 110-120 C for 20 hours. 5-n-propylamino-2-ox, y-benzoic acid ethyl ester with 20 g. diethylamino-ethyl alcohol and 0.1 g. sodium ethoxide. Removal by distillation of the ethyl alcohol leaves the diethylamino-ethyl ester of
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5-n-propylamino-2-oxy-benzoic acid. The reaction mixture is poured, after cooling it with ice, into extended hydrochloric acid, then the acidic solution is exhausted with acetic ester in order to remove the ethyl ester of the propylaminooxybenzoic acid n ' having not reacted. The acidic solution is made alkaline with sodium carbonate and the diethylaminoethyl ester formed is exhausted with the acetic ester.
After drying the solution and evaporating off the solvent, the diethylaminoethyl ester is obtained in the form of an oil.
Its hydrochloride forms, by crystallization in absolute isopropanol, yellow needles melting at 150 C.