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La présente invention est relative à de nou- @@aux esters de l'acide carbamique et plus particulière-
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...;t aux mono- et de di-carbamates de 22md.cYil.orol o:.i3mpropaned,o.,sa
Les composés suivant la présente invention peu- vent être représentés par la formule :
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dans laquelle un des symboles R désigne un groupe car- bamyle, tandis que l'autre symbôle R désigne de l'hydro- @ gène ou un groupe carbamyle, R' désignant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy infé- rieur, un halogène ou un groupe trifluorométhyle et n éant un nombre entier positif inférieur à 3.
Ces compo- sés possèdent une activité dépressive unique sur le cor- don médullaire et peuvent dès lors être utilisés comme agents de relaxation des muscles dans les états spasmodi, ques. A cette fin, ils sont formulés en tablettes, cap- sules ou élixirs, et sont administrés par la bouche.
Les composés suivant la présente invention se préparent par le procédé suivant la présente invention,, qui comporte une série de stades. Pour préparer lés
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2.2-dichloro-1-aryl-1,3-propanediols, dont la méthode de fabrication n'a jamais été décrite jusqu'ici, un ester d'un acide aroyl-acétique de formule :
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dans laquelle Y est un radical organique, tel qu'un radi- cal alcoyle inférieur (tel que méthyle ou éthyle) et R' ainsi que n ont la signification indiquée plus haut, est traité à l'aide d'un agent de chloruration, tel qu'un chlorure de sulfuryle, de façon à produire l'ester corres- pondant d'un acide aroyldichloracétique.
Cette réaction est le plus avantageusement exécutée dans des conditions anhydres 4 une température élevée (par exemple, à une température comprise entre environ 80 C et environ 90 C), en utilisant une quantité équimoléculaire de chlorure de sulfuryle. Le cétoester ainsi formé est alors réduit en un alcool dihydrique par réaction avec un agent d'hydrogé- nation, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium.
Cette seconde réaction est, de préférence, exécutée à une température élevée (par exemple à la température de re- flux) dans un solvant organique anhydre (tel que l'éther.) .
Parmi les matières de départ appropriées pour cette sérië de réactions, on peut citer les esters (par exemple, les esters éthyliques) de l'acide benzoylacéti- que; des acides (alcoyl inférieur) benzoylacétiques (tels que l'acide m-toloylacétique, l'acide o, p-xyloylacéti-
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que, l'acide ±7tert.-butyl-benzoylacétique et l'acide p,-éthylbenzoylacétique); des acides (alcoxy inférieur) benzoylacétiques (tels que l'acide p-anisoylacétique, l'acide p-éthoxybenzoylacétique et l'acide o, Q+dimétho- xybenzoylacétique; des acides halobenzoylacétiques (tels
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que.l'acide R7chlorobenzoylacétique, l'acide o-chloroben- zoylacétique et l'acide ±7bromobenzoylacétique); et aras acides trifluorométhylbenzoyl-acétiques.
Dans la plupart
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des cas, ces matières de départ sont connues. Dans le cas où elles sont nouvelles,elles peuvent être préparées par condensation de l'ester d'acide benzoïque R'-substi- tué désiré avec un ester d'acide acétique, en employant une substance basique, telle que l'éthoxyde de sodium, , comme catalyseuro Ces composés peuvent aussi être prépa- rés par condensation d'un halogénure de benzoyle R'-sub- stitué avec un ester d'acide acétoacétique et par hydro- lyse alcaline de l'aroxylacétoacétate résultant.
Les 1,3-diols libres peuvent alors être conver-, tis directement -en esters carbamiques correspondants par réaction avec du phosgène, par exemple, en présence d'un accepteur d'acide basique, tel que l'antipyrine, et par traitement avec de l'ammoniaque aqueux ou liquide.
8 procédé préféré comporte cependant deux stades, dans le premier desquels le 1,3-diol libre est d'abord mis en réaction avec du phosgène de manière à former l'ester d'acide carbonique 1,3-cyclique, un composé qui peut être représenté par la formule ;
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dans laquelle R' et n ont la signification indiquée plus haut. Le carbonate est alors traité (2è stade) avec de l'ammoniaque (aqueux ou liquide), de manière à former l'ester d'acide carbamique du diol de départ. La réac- tion est, de préférence, exécutée à froid en utilisant de l'ammoniaque liquide comme réactif. La nature du carba-
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mate formé dépendra de la quantité et du mode d'addition des réactifs.
Ainsi,si une mole de phosgène est ajoutée à une mole du diol, il se forme un carbonate cyclique, qui par traitement avec de l'ammoniaque liquide ou aqueux se fournit un 3-monocarbamate comme produit principal.
Par contre, si une mole de diol est ajoutée à deux moles ou davantage d'une solution de phosgène, le bis-1,3-chlo- ro-carbonate isolé donne par traitement avec de l'ammonia que liquide ou aqueux un 1,3-dicarbamate comme produit principal.
Le procédé suivant la présente invention est illustré par les exemples suivants (dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrade).
EXEMPLE 1
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3-monocarbamate de 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propanediol.
(a) ester éthylique de l'acide benzovldichloracétique.
135 g (1 mole) de chlorure de sulfuryle sont ajoutés goutte à goutte, en agitant, à 96 g (0,5 mole) de benzoylacétate d'éthyle en l'espace de 30 minutes à 25-30 C. Le mélange réactionnel est alors agité à tem- pérature ambiante pendant 1 heure et finalement chauffé à 80-90 jusqu'à fin de dégagement de chlorure d'hydrogè- ne, ce qui requiert ordinairement environ 3 heures. Après repos jusqu'au lendemain, le mélange réactionnel est re- pris dans 300 ml d'éther et la solution éthérée est lavée avec quatre fractions de 100 ml d'eau, puis avec quatre fractions de solutions de bicarbonate de sodium saturées à 2 % et enfin avec une fraction de 2 x 100 ml d'eau. A ce moment, les liqueurs de lavage sont neutres. La cou- che éthérée est séchée et filtrée, après quoi l'éther est distillé.
Le résidu est distillé sous vide, en sort qu'on obtient environ 114 g (87 %) du produit désiré
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bouillant entre 109 et112 C environ sous une pression de 0,3 mm.
DD19-1,5338
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Calculé pour 'll1023 Cl = ' ' Trouvé Cl * 27,05 % (b) ,.dichloroiGph.én5rl-13?r anedolo
Une solution de 104,5 g (0,40 mole) d'ester éthylique de l'acide benzoyldichloracétique dans 600 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à une solution de 18,5 g (0,48 mole d'hydrure de lithiu et d'aluminium dans 1500 ml d'éther anhydre, l'addition se faisant à une vitesse telle qu'un reflux modéré soit maintenu pendant toute l'addition. Le mélange est agité pendant 2 heures, refroidi dans un bain de glace et dé- composé en ajoutant, avec précaution, 100 ml d'éther hu- mide, puis 150 ml d'eau, pour décomposer l'excès d'hydru- re de lithium et d'aluminium. Une solution froide (1500 ml) d'acide sulfurique à 10 % est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 2 heures.
La solution éthérée est séparée et lavée à trois reprises avec 200 ml de solution saturée de NaCl et à deux reprises avec 200 ml d'eau. La couche éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée, après quoi l'éther est chassé par distillation. Le rési- du est purifié par recristallisation dans 300 ml de ben- zène, en sorte qu'on obtient environ 53 g (60%) de la ma- tière désirée fondant entre environ 107 et 1080 C.
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Calculé pour G9HioCl? 2 - G= 48,89; H= 4,56%; Cl= 32,07% Trouvé C= r9,19Ji H= 4,64%; Cl= 31,63% (c) cyclocarbonate de 2.2-dichloro-1-phényl-1,3npr2pane- diol.
Une solution refroidie de 20 g de phisgène dans 200 ml de toluène est ajoutée en agitant à une-solution
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refroidie de 44 g de 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propane- ' diol et de 76 g d'antipyrine dans 300 ml de chloroforme.
Après repos jusqu'au lendemain, le solide qui s'est sépa- ré est recueilli et mis en suspension dans 600 ml d'eau, après quoi on agite et on filtre. Cette matière est re- cristallisée dans un mélange acétoneÇeau, en sorte qu'on obtient.environ 27 g de matière ; environ 163-164 C.
(d) 3-carbamate de 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propanediol.
Un mélange de 27 g du carbonate cyclique obtenu ci-dessus et de 60 ml d'ammoniaque liquide est refroidi dans un bain de glace et d'acétone pendant 6 heures, après quoi on laisse le mélange se réchauffer lentement et s'é- vaporer jusqu'au lendemain. Le résidu est recristallisé dans de l'alcool aqueux à 50 % en sorte qu'on obtient le monocarbamate fondant entre environ 121 et 123 C. Une petite quantité du 1-carbonate isomère (P.F.: environ 101-103 ) est/obtenue par concentration du filtrat.
EXEMPLE 2
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1,3-dicarbamate de 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propanadiol.
Une solution froide de 41,8 g d'antipyrine et de 23 g de 2,2-dichloro-l-phényl-l,3-propanediol dans 120 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte à 21,6 g de phosgène dans 130 ml de toluène à -10 C. Après rpos jusqu'au lendemain, le chlorhydrate d'antipyrine et un peu de carbonate cyclique sont filtrés et le filtrat est concentré pour éliminer le chloroforme et le toluène.
Le résidu est traité avec 25 g d'ammoniaque liquide, à froid, en agitant pendant 5 heures, après quoi on laisse le mélange se réchauffer lentement, pour éliminer l'ammo- niaque en excès. Le résidu est recristallisé dans de l'alcool aqueux, en sorte qu'on obtient environ 9 g d'une matière cristalline blanche fondant entre 136 et 1380 C,
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EXEMPLE 3
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monocarbamate de 2.2-d1chloro-l-p-éthoxyphénYl-l.3-prôpanediol.
(a) ester éthylique de l'acide p-éthoxybenzoyldichloracé- tique.
67 g (0,5 mole) de chlorure de sulfuryle sont ajoutés goutte à goutte, en agitant à 59 g (0,25 mole) de p-éthoxybenzoyl-acétate d'éthyle, en l'espace de 30 minutes, à 25-30 C. Après agitation à température am- biante pendant 1 heure, le mélange réactionnel est ré- chauffé à 80-90 et maintenu 1 cette température pendant , 2 heures. Après repos jusqu'au lendemain, le mélange est extrait avec 2 x 200 ml d'éther et les solutions éthé- rées combinées sont lavées avec de l'eau et une solution à 2 % de NaHCO3 de la manière décrite dans l'exemple 1, paragraphe (a), La couche éthérée est séchée, filtrée et débarrassée de l'éther. Le résidu est distillé, en sorte qu'on obtient environ 61 g de matière.
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(b) 2,2-dichloro-3-P-éthoxyphényl-1,3-Propaneàiol.
Une solution de 47,2 g (0,20 mole) d'ester éthylique de l'acide p-éthoxybenzoyldichloracétique dans 300 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à une solution de 9,25 g (0,24 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 700 ml d'éther anhydre à une vitesse telle qu'un reflux modéré soit maintenu pen- dant l'addition. Après agitation pendant 2 heures, le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans l'exemple 1, paragraphe (b), en sorte qu'on obtient environ 30 g de matière
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(c) Cyclocarbonate de 2 2-dichloro-1- -éthax hén 1-1 propanediol.
Une solution refroidie de 9,9 g de phosgène
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dans 150 ml de toluène est ajoutée, en agitant; à une
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solution refroidie-de 26,5 g de 2,2-dichloro-1-p-éthoxy- phényl-l,3-propanediol et de 37 g d'antipyrine dans 150 ml de chloroforme. Après repos jusqu'au lendemain, la matière solide, qui se sépare, est recueillie, mise en @ suspension dans 400 ml d'eau, agitée et filtrée. La ma- tière solide est séchée et recristallisée dans une solu- tion d'acétone et d'eau, en sorte qu'on obtient environ
15 g de matière.
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(d) 3-carbamate de 2,2-dichloro-l-p-éthoxyphényl-1,3-pro panediol.
Un mélange de 14 g du carbonate cyclique obtenu ci-dessus (paragraphe c) et de 30 ml d'ammoniaque liquide est refroidi dans un bain de glace et d'acétone pendant 6 heures, puis admis à se réchauffer lentement, de maniés re à évaporer l'excès d'ammoniac. Le résidu est recris- tallisé dans du benzène, en sorte qu'on obtient environ 10 g d'une matière cristalline blanche.
EXEMPLE 4
EMI8.3
3-carbamate de 2..2-dichloro-p-tert.-butylphényl-1,3-tro- panediol.
(a) p-tert.-butylbenzoylacétate d'éthyle.
Un mélange de 195 g (1,5 mole) d'acétoacétate d'éthyle et de 34,5 g de sodium dans 3 litres de benzène est chauffé au reflux pendant 20 heures. Le mélange est refroidi et 335 g (1,7 moles) de chlorure de p-tert.-bu- tylbenzoyle sont ajoutés en deux heures, après quoi on chauffe au reflux pendant 6 heures, on refroidit par ad- dition de glace et on agite. La couche benzéniqqe est séparée, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et séchée. Le benzène est chassé par distillation et le résidu donne environ 202 g de p-tert.-butylbenzoyl,
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acétoacétate d'éthyle.
62 g (0,25 mole) de cette matière sont ajoutés à une solution de 32 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau à 40 et le mélange est maintenu à cette tempéra- ture pendant 15 minutes et refroidi rapidement. La solu- tion est extraite avec 200 ml d'éther et les extraits sont séchés. Après distillation de l'éther, le résidu est distillé sous vide, en sorte qu'on obtient du p-tert.- butylbenzoylacétate d'éthyle.
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(b) Ester éthylique de l'acide p-tert.-butylbenzoyldichlo acétique.
En suivant le mode opératoire du paragraphe de
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l'exemple 1, mais en utilisant le E-tert.-butylbanzoyl- acétate d'éthyle au lieu du benzoylacétate d'éthyle, on
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obtient l'ester éthylique de l'acide R7tert-butylbenzoyl., dichloracétique.
(c) 2,2-dichloro-14p-tert.-butylphényl)-1,3-Propanediol..
En suivant le mode opératoire du paragraphe (b) de l'exemple 1, mais en utilisant l'ester éthylique
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de l'acide E-tert-butylbenzoyldichloracétique au lieu de l'ester éthylique de l'acide benzoyldichloracétique, on obtient du 2,2-dichloro-l-(±-tert.-butylphényl)-1,3-pro- panediol.
(d) Cyclocarbonate de 2,2-dichloro-l-(p-tert.-butylphé-
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nyl)-l,3-.protaanediol.
En suivant le mode opératoire du paragraphe (c) de l'exemple 1, mais en utilisant le 2,2-dichloro-1-(p-
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tert.-butylphényl)-l.3-propanediol au lieu de 2,2-dichlô- ro-1-phényl-1,3-propanediol, on obtient du cyclocarbona- te de 2,-dichloro-1-(-tert.-butylphényl)l,3-propane- diol.
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(e) 3-carbamate de 2.2-dichloro-l-(p-tert.-butylphényl)-'
1,3-propanediol
En suivant le mode opératoire du paragraphe (d) de l'exemple 1, mais en utilisant le cyclocarbonate de
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2,2-dichloro-1-(B-tert.-butylphényl)-1,3-propanediol au lieu du cyclocarbonate employé dans ledit paragraphe, on obtient, comme produit principal du 3-carbamate de 2,2-
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dichloro-1-(n-butylphényl)-1,3-propanediol. (f) 1.3-dicarbamate de 2 2-diehloro-1-( -tert,-but 1 hé- nyl)-1,3-propanediol.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,
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mais en utilisant du 2,2-dichloro-1-(p-tert.-butylphénylj 1,3-propanediol au lieu de 2,2-dichloro-l-phényl-l,3-pro- panediol, on obtient du 1,3-dicarbamate de 2,2-dichloro-
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1-(p-tert.¯butylphényl)-1,3 -propanediol.
Similairement, en utilisant d'autres chlorures de benzoyle substitués, au lieu du chlorure de p-tert.- butylbenzoyle dans le mode opératoire du paragraphe (a) de l'exemple 4, et en suivant les modes opératoires des paragraphes (b), (c), (d), (e) et (f) de l'exemple 4, on obtient les esters d'acide carbamique correspondants.
Ainsi, les chlorures des acides m-toluique, o,p-xyloïque
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p-méthoxybenzoique, o,o-diméthoxybenzoique, g-ch2oroben- zoique et E7trifluorométhylbenzoique, on obtient les 3-carbamates et 1.3-dicarbamates de 2,2-dichloro-1-m-to- lyl-1,3-propanediol, de 2,2-dichloro-1-o,p-xylyl-î,3- propanediol, de 2,2-dichloro-Eranisyl-1.3-propanediol, de 2,2-dichloro-ojo-diméthoxyphényl-l,3rpropanediol, de 2,2-dichloro-E.-chlorophényl-l,3-propanediol, et 2,2-di- chloro-p-trifluoroniéthylphényl-1,3-propanediol respective- ment.
L'invention peut être mise en'oeuvre autrement dans le cadre des revendications suivantes.
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The present invention relates to further esters of carbamic acid and more particularly.
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...; t to mono- and di-carbamates of 22md.cYil.orol o: .i3mpropaned, o., sa
The compounds according to the present invention can be represented by the formula:
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in which one of the symbols R denotes a carbamyl group, while the other symbol R denotes hydrogen or a carbamyl group, R 'denoting hydrogen or a lower alkyl radical, an inferior alkoxy radical - laughing, a halogen or a trifluoromethyl group and n being a positive integer less than 3.
These compounds have a unique depressive activity on the spinal cord and can therefore be used as muscle relaxants in spasmodic states. To this end, they are formulated in tablets, capsules or elixirs, and are administered by mouth.
Compounds according to the present invention are prepared by the process according to the present invention which involves a series of steps. To prepare the
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2.2-dichloro-1-aryl-1,3-propanediols, the manufacturing method of which has never been described so far, an ester of an aroyl-acetic acid of the formula:
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in which Y is an organic radical, such as a lower alkyl radical (such as methyl or ethyl) and R 'as well as n have the meaning indicated above, is treated with a chlorinating agent, such as sulfuryl chloride, so as to produce the corresponding ester of an aroyldichloroacetic acid.
This reaction is most preferably carried out under anhydrous conditions at elevated temperature (eg, at a temperature between about 80 C and about 90 C), using an equimolecular amount of sulfuryl chloride. The ketoester thus formed is then reduced to a dihydric alcohol by reaction with a hydrogenating agent, such as lithium aluminum hydride.
This second reaction is preferably carried out at an elevated temperature (eg at the reflux temperature) in an anhydrous organic solvent (such as ether).
Among the suitable starting materials for this series of reactions are the esters (eg, ethyl esters) of benzoylacetic acid; benzoylacetic acids (lower alkyl) (such as m-toloylacetic acid, o, p-xyloylacetic acid
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that, ± 7tert.-butyl-benzoylacetic acid and p, -ethylbenzoylacetic acid); (lower alkoxy) benzoylacetic acids (such as p-anisoylacetic acid, p-ethoxybenzoylacetic acid and o, Q + dimethoxybenzoylacetic acid; halobenzoylacetic acids (such
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that.R7chlorobenzoylacetic acid, o-chlorobenzoylacetic acid and ± 7bromobenzoylacetic acid); and aras trifluoromethylbenzoyl acetic acids.
Most of them
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in some instances these starting materials are known. If new, they can be prepared by condensing the desired R'-substituted benzoic acid ester with an acetic acid ester, employing a basic substance, such as sodium ethoxide. These compounds can also be prepared by condensation of an R'-substituted benzoyl halide with an acetoacetic acid ester and by alkaline hydrolysis of the resulting aroxylacetoacetate.
The free 1,3-diols can then be converted directly into the corresponding carbamic esters by reaction with phosgene, for example, in the presence of a basic acid acceptor, such as antipyrine, and by treatment with aqueous or liquid ammonia.
The preferred process, however, has two stages, in the first of which the free 1,3-diol is first reacted with phosgene to form the 1,3-cyclic carbonic acid ester, a compound which can be represented by the formula;
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in which R 'and n have the meaning indicated above. The carbonate is then treated (2nd stage) with ammonia (aqueous or liquid), so as to form the carbamic acid ester of the starting diol. The reaction is preferably carried out in the cold using liquid ammonia as the reactant. The nature of carba-
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mate formed will depend on the amount and method of addition of the reagents.
Thus, if one mole of phosgene is added to one mole of the diol, a cyclic carbonate is formed, which upon treatment with liquid or aqueous ammonia provides a 3-monocarbamate as the main product.
On the other hand, if one mole of diol is added to two or more moles of a phosgene solution, the bis-1,3-chlo-ro-carbonate isolated gives by treatment with ammonia as liquid or aqueous a 1, 3-dicarbamate as the main product.
The process according to the present invention is illustrated by the following examples (in which all temperatures are indicated in degrees Centigrade).
EXAMPLE 1
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2,2-Dichloro-1-phenyl-1,3-propanediol 3-monocarbamate.
(a) ethyl ester of benzovldichloroacetic acid.
135 g (1 mole) of sulfuryl chloride are added dropwise, with stirring, to 96 g (0.5 mole) of ethyl benzoylacetate over 30 minutes at 25-30 C. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 1 hour and finally heated to 80-90 until evolution of hydrogen chloride is complete, which usually takes about 3 hours. After standing overnight, the reaction mixture is taken up in 300 ml of ether and the ethereal solution is washed with four fractions of 100 ml of water, then with four fractions of saturated 2% sodium bicarbonate solutions. and finally with a fraction of 2 x 100 ml of water. At this time, the washing liquors are neutral. The ethereal layer is dried and filtered, after which the ether is distilled off.
The residue is distilled under vacuum to give approximately 114 g (87%) of the desired product.
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boiling between 109 and 112 C approximately under a pressure of 0.3 mm.
DD19-1.5338
EMI5.1
Calculated for 'll1023 Cl =' 'Found Cl * 27.05% (b), .dichloroiGph.én5rl-13? R anedolo
A solution of 104.5 g (0.40 mol) of ethyl ester of benzoyldichloroacetic acid in 600 ml of anhydrous ether is added dropwise, with stirring, to a solution of 18.5 g (0.48 mole of lithium aluminum hydride in 1500 ml of anhydrous ether, the addition taking place at a rate such that moderate reflux is maintained throughout the addition The mixture is stirred for 2 hours, cooled in an ice bath and decomposed by carefully adding 100 ml of wet ether, then 150 ml of water, to decompose the excess lithium and aluminum hydride. (1500 ml) 10% sulfuric acid is added dropwise over 2 hours.
The ethereal solution is separated and washed three times with 200 ml of saturated NaCl solution and twice with 200 ml of water. The ethereal layer is dried over magnesium sulfate and filtered, after which the ether is removed by distillation. The residue is purified by recrystallization from 300 ml of benzene, so that about 53 g (60%) of the desired material is obtained, melting between about 107 and 1080 C.
EMI5.2
Calculated for G9HioCl? 2 - G = 48.89; H = 4.56%; Cl = 32.07% Found C = r9.19Ji H = 4.64%; Cl = 31.63% (c) 2.2-dichloro-1-phenyl-1,3npr2panediol cyclocarbonate.
A cooled solution of 20 g of phisgene in 200 ml of toluene is added with stirring to a solution.
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cooled with 44 g of 2,2-dichloro-1-phenyl-1,3-propanediol and 76 g of antipyrine in 300 ml of chloroform.
After standing overnight, the solid which separated is collected and suspended in 600 ml of water, after which it is stirred and filtered. This material is recrystallized from acetone / water mixture, so that about 27 g of material are obtained; about 163-164 C.
(d) 2,2-Dichloro-1-phenyl-1,3-propanediol 3-carbamate.
A mixture of 27 g of the cyclic carbonate obtained above and 60 ml of liquid ammonia is cooled in an ice-acetone bath for 6 hours, after which the mixture is allowed to warm slowly and evaporate. until the next day. The residue is recrystallized from 50% aqueous alcohol so that the monocarbamate is obtained, melting between about 121 and 123 C. A small quantity of the isomeric 1-carbonate (mp: about 101-103) is obtained by concentration. of the filtrate.
EXAMPLE 2
EMI6.2
2,2-Dichloro-1-phenyl-1,3-propanadiol 1,3-dicarbamate.
A cold solution of 41.8 g of antipyrine and 23 g of 2,2-dichloro-l-phenyl-1,3-propanediol in 120 ml of chloroform is added dropwise to 21.6 g of phosgene in 130 ml of toluene at -10 C. After leaving overnight, the antipyrine hydrochloride and a little cyclic carbonate are filtered off and the filtrate is concentrated in order to remove the chloroform and the toluene.
The residue is treated with 25 g of liquid ammonia, in the cold, with stirring for 5 hours, after which the mixture is allowed to warm up slowly, to remove excess ammonia. The residue is recrystallized from aqueous alcohol, so that approximately 9 g of a white crystalline material is obtained, melting between 136 and 1380 C,
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EXAMPLE 3
EMI7.1
2.2-d1chloro-1-p-ethoxyphenYl-l.3-propanediol monocarbamate.
(a) ethyl ester of p-ethoxybenzoyldichloroacetic acid.
67 g (0.5 mol) of sulfuryl chloride are added dropwise, with stirring to 59 g (0.25 mol) of ethyl p-ethoxybenzoyl-acetate, over 30 minutes, at 25- C. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture is warmed to 80-90 and maintained at that temperature for 2 hours. After standing overnight, the mixture is extracted with 2 x 200 ml of ether and the combined ether solutions are washed with water and 2% NaHCO3 solution as described in Example 1. , paragraph (a), The ethereal layer is dried, filtered and stripped of the ether. The residue is distilled, so that about 61 g of material are obtained.
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(b) 2,2-Dichloro-3-P-ethoxyphenyl-1,3-Propaneiol.
A solution of 47.2 g (0.20 mol) of ethyl ester of p-ethoxybenzoyldichloroacetic acid in 300 ml of anhydrous ether is added dropwise, with stirring, to a solution of 9.25 g (0 , 24 moles) of lithium aluminum hydride in 700 ml of anhydrous ether at a rate such that moderate reflux is maintained during the addition. After stirring for 2 hours, the reaction mixture is worked up as described in Example 1, paragraph (b), so that approximately 30 g of material are obtained.
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(c) 2 2-Dichloro-1--ethax hen 1-1 propanediol cyclocarbonate.
A cooled solution of 9.9 g of phosgene
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in 150 ml of toluene is added, with stirring; to one
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cooled solution of 26.5 g of 2,2-dichloro-1-p-ethoxy-phenyl-1,3-propanediol and 37 g of antipyrine in 150 ml of chloroform. After standing overnight, the solid material, which separates, is collected, suspended in 400 ml of water, stirred and filtered. The solid material is dried and recrystallized from a solution of acetone and water, so that approximately
15 g of material.
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(d) 2,2-Dichloro-1-p-ethoxyphenyl-1,3-pro panediol 3-carbamate.
A mixture of 14 g of the cyclic carbonate obtained above (paragraph c) and of 30 ml of liquid ammonia is cooled in a bath of ice and acetone for 6 hours, then allowed to warm up slowly, in the same manner. evaporate the excess ammonia. The residue is recrystallized from benzene so that about 10 g of a white crystalline material is obtained.
EXAMPLE 4
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2..2-Dichloro-p-tert.-butylphenyl-1,3-tro-panediol 3-carbamate.
(a) ethyl p-tert.-butylbenzoylacetate.
A mixture of 195 g (1.5 mol) of ethyl acetoacetate and 34.5 g of sodium in 3 liters of benzene is heated under reflux for 20 hours. The mixture is cooled and 335 g (1.7 moles) of p-tert.-butylbenzoyl chloride are added over two hours, after which the mixture is refluxed for 6 hours, cooled by adding ice and the mixture is heated. shake. The benzene layer is separated, washed with 5% sodium bicarbonate solution and dried. The benzene is removed by distillation and the residue gives about 202 g of p-tert.-butylbenzoyl,
<Desc / Clms Page number 9>
ethyl acetoacetate.
62 g (0.25 mole) of this material is added to a solution of 32 g of ammonium chloride in 150 ml of 40 ml water and the mixture is kept at this temperature for 15 minutes and cooled rapidly. The solution is extracted with 200 ml of ether and the extracts are dried. After distillation of the ether, the residue is distilled off in vacuo, so that ethyl p-tert-butylbenzoylacetate is obtained.
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(b) P-tert.-Butylbenzoyldichlo acetic acid ethyl ester.
By following the procedure in paragraph of
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Example 1, but using ethyl E-tert.-butylbanzoyl-acetate instead of ethyl benzoylacetate, we
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obtains the ethyl ester of R7tert-butylbenzoyl., dichloroacetic acid.
(c) 2,2-dichloro-14p-tert.-butylphenyl) -1,3-Propanediol ..
Following the procedure of paragraph (b) of Example 1, but using the ethyl ester
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E-tert-butylbenzoyldichloroacetic acid instead of the ethyl ester of benzoyldichloroacetic acid, 2,2-dichloro-1- (± -tert.-butylphenyl) -1,3-propanediol is obtained.
(d) 2,2-Dichloro-1- (p-tert.-butylph- cyclocarbonate)
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nyl) -1, 3-.protaanediol.
By following the procedure of paragraph (c) of Example 1, but using 2,2-dichloro-1- (p-
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tert.-Butylphenyl) -1.3-propanediol instead of 2,2-dichloro-1-phenyl-1,3-propanediol, 2, -dichloro-1 - (- tert. -butylphenyl) 1,3-propanediol.
<Desc / Clms Page number 10>
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(e) 2.2-Dichloro-1- (p-tert.-butylphenyl) 3-carbamate - '
1,3-propanediol
Following the procedure of paragraph (d) of Example 1, but using the cyclocarbonate of
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2,2-dichloro-1- (B-tert.-butylphenyl) -1,3-propanediol instead of the cyclocarbonate employed in said paragraph, as the main product of 2,2- 3-carbamate is obtained.
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dichloro-1- (n-butylphenyl) -1,3-propanediol. (f) 2 2-diehloro-1- (-tert, -but 1 henyl) -1,3-propanediol 1.3-dicarbamate.
By following the procedure of Example 2,
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but by using 2,2-dichloro-1- (p-tert.-butylphenylj 1,3-propanediol instead of 2,2-dichloro-1-phenyl-1,3-pro-panediol, 1, 2,2-Dichloro- 3-dicarbamate
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1- (p-tert.¯butylphenyl) -1.3 -propanediol.
Similarly, using other substituted benzoyl chlorides, instead of p-tert-butylbenzoyl chloride in the procedure of paragraph (a) of Example 4, and following the procedures of paragraphs (b), (c), (d), (e) and (f) of Example 4, the corresponding carbamic acid esters are obtained.
Thus, the chlorides of m-toluic, o, p-xyloic acids
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p-methoxybenzoic, o, o-dimethoxybenzoic, g-ch2orobenzoic and E7trifluoromethylbenzoic, we obtain the 3-carbamates and 1.3-dicarbamates of 2,2-dichloro-1-m-to-lyl-1,3-propanediol, of 2,2-dichloro-1-o, p-xylyl-I, 3- propanediol, 2,2-dichloro-Eranisyl-1.3-propanediol, 2,2-dichloro-ojo-dimethoxyphenyl-1,3rpropanediol, 2 , 2-dichloro-E.-chlorophenyl-1,3-propanediol, and 2,2-dichloro-p-trifluoroniethylphenyl-1,3-propanediol respectively.
The invention can be implemented otherwise within the scope of the following claims.