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PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES OMEGA [ 3-(1.2-ITHIOLANYL)] ALIPHATIQUES
ET DE LEURS INTERMEDIAIRES.
La présente invention concerne la préparation des acides oméga [3-(1,2-dithiolanyl)] aliphatiques et de leurs intermédiaires.
Ces acides aliphatiques constituent un nouveau groupe de composés organiques ayant des propriétés utiles, tels que par exemple les inhibiteurs d'oxydation, et des facteurs de support de croissance pour certains micro-organismes comprenant le ofacelis, le Tétrahvmena geleii et certaines espèces de Corynbacterium,
Les nouveaux composés qui résultent des réactions que l'on décrira ci-après doivent être représentés par la formule générale
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dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical cationique, ou un groupement formant un ester et n est un nombre entier petit. On peut désigner ces composés par acides oméga [ 3-(1,2-dithiolanyl)] aliphatiques, leurs sels et leurs esters.
Dans la mesure où la synthèse de ces nouveaux composés requiert plusieurs phases utilisant des composés qui semblent n'avoir jamais été décrits jusqu'ici, ces procédés et composés rentrent dans le cadre de
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la présente invention et on va d'abord donner un aperçu général de la synthèse, après quoi on l'illustrera par un exemple particulier.
La synthèse utilise comme matière de départ des halogénures-esters d'acides du type RO-CO(CH ) -COX, formule dans laquelle R
2 n représente un alkyle, n est un nombre entier et X représente un halogène, de préférence le chlore. Ces halogénures-esters d'acides sont mis à réagir avec de l'éthylène gazeux en présence d'un catalyseur approprié, de préférence du chlorure d'aluminium anhydre, pour donner des produits du type :
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formule dans laquelle n et X ont les mêmes significations que ci-dessus.
On peut réaliser la réaction en faisant barboter l'éthylène dans une solution de chlorure d'aluminium anhydre dans le chlorure d'acide à la température ambiante ou légèrement au-dessus. On peut également réaliser la réaction en ajoutant le chlorure d'acide à une solution ou suspension du catalyseur dans un solvant approprié, tel que du sulfure de carbone ou du bromure d'éthyle, dans lequel on fait passer un courant d'éthylène. On isole le produit en versant le mélange réactionnel sur de la glace broyée et de l'eau et en extrayant le produit par des solvants convenables tels que le chloroforme et l'éther.
Bien que ce ne soit pas absolument nécessaire, on peut récupérer le chlorure-ester d'acide n'ayant pas réagi sous forme du semi-ester d'acide, par extraction de la couche organique dans une solution de bicarbonate de sodium ou d'autres solutions alcalines non miscibles. On obtient le produit par évaporation du solvant. On distille ensuite les cétones bêta-halogène-substituées sous pression réduite pour obtenir par déshydrohalogénationdes cétones non saturées du type
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où R et n ont les mêmes significations que précédemment.
On fait réagir les cétones non saturées avec de l'acide thioacétique pour obtenir des composés du type
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où R et n ont les mêmes significations que précédemment.
On réduit les oméga-acétyl-céto-esters par du borohydrure de sodium ou autre agent réducteur convenable tel que l'hydrure de lithium-aluminium dans le méthanol, l'éthanol ou autre solvant convenable pour obtenir après hydrolyse les oméga-thiol-hydroxy-acides du type
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où la valeur de n est la même que précédemment.
On transforme ces thiol-hydroxyacides en dithiolacides en les soumettant au reflux avec un excès de thiourée et d'un hydracide halogéné, tel que 48% d'acide bromhydrique ou 50% d'acide iodhydrique. La durée de la période de reflux n'est pas critique, mais une durée de réaction de 8 heures donne des résultats satisfaisants. Il n'est pas nécessaire d'isoler les sels de thiuronium intermédiaires mais on peut les hydrolyser en dithiols dans le mélange réactionnel par des bases telles que la soude ou le carbonate de sodium.
L'acidification de la solution alcaline libère le dithiolacide que l'on recueille par extraction par le chloroforme ou tout autre solvant convenable.
On peut obtenir le produit de cette réaction, un dithiolacide du type
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où la valeur de Il est la même que précédemment, par évaporation du solvant, ou on peut l'oxyder en bisulfure intramoléculaire plus distillable en agitant la solution chloroformique avec une solution aqueuse d'iode dans de l'iodure de potassium pour obtenir des composés du type
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où la valeur de n est la même que précédemmento On peut purifier ces bisulfures intramoléculaires par distillation sous vide, chromatographie ou recristallisation dans des solvants convenables tels que le cyclohexane, ou un mélange de ligroine et de chloroforme.
EXEMPLE .
On fait passer de 1'éthylène gazeux dans une solution agitée de 35,4 g (0,273 molécule) de chlorure d'aluminium anhydre dans 26,3 g (0,136 molécule) de chlorure d'éthyladipyleo La solution s'échauffe légèrement et il se dégage un peu de HC1 Après 6 heures la masse se solidifie.
On agite le contenu du ballon de réaction dans un mélange de glace et d'eau et on extrait le produit par du chloroforme. On lave la solution chloroformique dans une solution de bicarbonate de sodium à demi-saturée et on la sèche sur du sulfate de sodiumo On distille le solvant et on purifie le résidu par distillation sous vide. Tout le produit distille à 116-1180 sous 1,5 mm. Le rendement est de 8,0 g (0,043 molécule) soit 32% du delta 7,6céto-octénoate d'éthyle.
Selon une variante on peut préparer ce produit par réaction d'éthylène avec du chlorure d'éthyladipyle et du bromure d'éthyle comme solvant de la façon suivante.
Dans un ballon de 300 cc à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un condenseur, d'un tube d'entrée de gaz et d'un tube comptegouttes, on place 69,5 g (0,52 molécule) de chlorure d'aluminium anhydre et 100 cc de bromure d'éthyle. On agite rapidement la solution et on y
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fait barboter un courant d'éthylène tout en ajoutant goutte à goutte 50 g de chlorure d'éthyladipyle (0,26 molécule) sur une période d'une heure. On fait barboter l'éthylène gazeux à travers la solution froide pendant 2 heures et on porte lentement le mélange dans une solution agitée de glace et d'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium.
On évapore le solvant et on purifie le résidu par distillation sous vide.
Le produit distille à 112 - 114 sous 0,2 mm. Le rendement est de 12 g (0,065 molécule) soit 17%.
A 8,0 g (0,0435 molécule) de delta 7,6-cétoocténoate d' éthyle contenu dans un ballon de 50 cc muni d'un condenseur on ajoute 3,62 g d'acide thioaeétique (0,048 molécule). La réaction est rapide et exothermique. On distille l'excès d'acide thioacétique sous la pression réduite d'un aspirateur. On reprend le produit dans du méthanol et on y ajoute 4 g (grand excès) de borohydrure de sodium par petites portions. On laisse la réaction au repos jusqu'au lendemain. On rend la solution fortement alcaline par addition de 10 g de KOH dans 15 cc d' eau et on soumet au reflux pendant 3 heures. On distille le méthanol et on le remplace par de l'eau. On acidifie la solution aqueuse et on extrait le produit par deux portions de 25 cc de chloroforme.
On sèche les extraits au chloroforme réunis sur sulfate de sodium et on les distille, ce qui laisse 8,0 g (0,0416 molécule) d'une huile presque incolore.
On soumet approximativement 1 cc de cette huile à une distillation sous vide. Le produit distille à 164 sous 0,05 mm et a un poids équivalent
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de 211, ce qui laisse à penser que l'acide $-thiol-6-hydroxy-octanoï- que s'est partiellement lactonisé à la distillation.
On soumet au reflux pendant 8 heures une solution de 5,8 g
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(0,032 molécule) de l'acide 8-thiol-6-hydroxy-octanoque préparé comme ci-dessus, 5 g (0,066 molécule) de thiourée et 25 cc de Hl à 50%. On rend la solution alcaline par KOH à 40% et on soumet au reflux pendant 30 minutes. On extrait la solution alcaline par du chloroforme que l'on rejette. On acidifie la solution aqueuse avec HCl concentré et on l'extrait par deux portions de 25 cc de chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme, réunis sur sulfate de sodium et on les distille, ce qui laisse 4,3 g d'une huile jaune paille ayant un poids équivalent de 196.
On dissout approximativement 3 g de l'acide 6,8-dithiol-octanoîque dans 30 ce de chloroforme et on les oxyde en ajoutant une solution Kl - 12 à la solution chloroformique agitée jusqu'à ce que la couleur de l'iode ne disparaisse plus. On sépare la couche chloroformique, on la sèche et on la distille, ce qui laisse une huile jaune. On purifie cette matière par distillation sous vide. La matière distille à 130 - 155 sous 0,1 mm. On purifie cette matière et un produit identique provenant d'un autre essai par chromatographie sur acide silicique à l'aide de chloroforme et de méthanol pour obtenir un produit cristallin que l'on purifie par recristallisation dans un mélange chloroforme-ligroine pour obtenir l'acide
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oméga,r3-(1,2-dithionalyl)J -va7.érique, P.F. 57,6 - 58,5 .
L'équivalent de neutralisation et les résultats d'analyse de carbone, d'hydrogène et de soufre s'accordent de très près avec la théorie.
On peut réaliser l'oxydation du dithiol en utilisant de 1' air en présence de fer ferrique et avec d'autres agents oxydants.
Quand on désire obtenir des composés dans lesquels n de la formule générale est égal à 2, la matière de départ peut être le chlorure d'éthyl-succinyle ou un autre halogénure-ester d'acide du type désiré.
Quand on désire que n de la formule générale soit égal à 3, la matière de départ peut être le chlorure d'éthyl-glutaryle ou d'autres esters-halogénures de glutaryle.
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On prépare facilement les sels des acides par simple neutralisation par un alcali, l'ammoniac ou une amine quand on le désire. On prépare facilement les esters par chauffage de l'acide avec un alcool en présence d'un catalyseur estérifiant ou par exemple en faisant réagir l'acide avec du diazométhane ou du diphényldiazométhane pour obtenir les esters méthyliques de benshydriliques respectivement.
On peut facilement oxyder le cycle 1,2-di-thiolanyle. Le traitement des produits par l'hydroperoxyde de tertiobutyle entraîne l'addition d'un atome d'oxygène au cycle bisulfure tandis que le traitement par l'eau oxygénée donne des produits dans lesquels 2 atomes d'oxygène sont fixés sur le cycle ou sur l'un ou les deux des atomes de soufre. Ces produits possèdent de même d'utiles propriétés de soutien de la croissance et rentrent dans le cadre de l'invention.
REVENDICATIONS.
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1. Procédé de préparation d'acides oméga3-(1,2-di-thiolanyl)a -aliphatiquesayant la formule générale
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dans laquelle n est un petit nombre entier, et qui consiste à traiter un dithiolacide de formule
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par un agent oxydant tel que l'iode.
2. Procédé de préparation des sels et esters de l'acide de formule I, et qui consiste à faire réagir ces acides avec des composés contenant des radicaux cationiques ou des groupements formant des esters.
3. Procédé de préparation de dithiolacides ayant la formule générale II et qui consiste à soumettre au reflux un thiolhydroxyacide ayant la formule générale
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avec de la thiourée et un hydracide halogéné, et à hydrolyser le produit.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR PREPARING OMEGA [3- (1.2-ITHIOLANYL)] ALIPHATIC ACIDS
AND THEIR INTERMEDIARIES.
The present invention relates to the preparation of omega [3- (1,2-dithiolanyl)] aliphatic acids and their intermediates.
These aliphatic acids constitute a new group of organic compounds having useful properties, such as, for example, oxidation inhibitors, and growth support factors for certain microorganisms including ofacelis, Tétrahvmena geleii and certain species of Corynbacterium,
The new compounds which result from the reactions which will be described below must be represented by the general formula
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wherein R represents hydrogen, a cationic radical, or an ester-forming group and n is a small integer. These compounds can be designated by omega [3- (1,2-dithiolanyl)] aliphatic acids, their salts and their esters.
Insofar as the synthesis of these new compounds requires several phases using compounds which seem never to have been described so far, these methods and compounds come within the scope of
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the present invention and a general overview of the synthesis will first be given, after which it will be illustrated by a particular example.
The synthesis uses as starting material halide-esters of acids of the type RO-CO (CH) -COX, formula in which R
2 n represents an alkyl, n is an integer and X represents a halogen, preferably chlorine. These acid halide esters are reacted with gaseous ethylene in the presence of a suitable catalyst, preferably anhydrous aluminum chloride, to give products of the type:
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formula in which n and X have the same meanings as above.
The reaction can be carried out by bubbling ethylene through a solution of anhydrous aluminum chloride in acid chloride at room temperature or slightly above. The reaction can also be carried out by adding the acid chloride to a solution or suspension of the catalyst in a suitable solvent, such as carbon disulfide or ethyl bromide, through which a stream of ethylene is passed. The product is isolated by pouring the reaction mixture onto crushed ice and water and extracting the product with suitable solvents such as chloroform and ether.
Although not absolutely necessary, the unreacted acid chloride ester can be recovered as the acid half ester by extracting the organic layer into sodium bicarbonate or sodium bicarbonate solution. other immiscible alkaline solutions. The product is obtained by evaporation of the solvent. The beta-halogen-substituted ketones are then distilled off under reduced pressure to obtain, by dehydrohalogenation, unsaturated ketones of the type
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where R and n have the same meanings as above.
The unsaturated ketones are reacted with thioacetic acid to obtain compounds of the type
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where R and n have the same meanings as above.
The omega-acetyl-keto-esters are reduced by sodium borohydride or other suitable reducing agent such as lithium-aluminum hydride in methanol, ethanol or other suitable solvent to obtain, after hydrolysis, the omega-thiol-hydroxy -acids of the type
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where the value of n is the same as before.
These thiol-hydroxy acids are converted to dithiol acids by subjecting them to reflux with an excess of thiourea and a halogenated hydracid, such as 48% hydrobromic acid or 50% hydriodic acid. The duration of the reflux period is not critical, but a reaction time of 8 hours gives satisfactory results. It is not necessary to isolate the intermediate thiuronium salts but they can be hydrolyzed to dithiols in the reaction mixture with bases such as sodium hydroxide or sodium carbonate.
Acidification of the alkaline solution releases the dithiolacid which is collected by extraction with chloroform or any other suitable solvent.
The product of this reaction can be obtained, a dithiolacid of the type
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where the value of Il is the same as before, by evaporation of the solvent, or it can be oxidized to a more distillable intramolecular disulfide by stirring the chloroform solution with an aqueous solution of iodine in potassium iodide to obtain compounds like
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where the value of n is the same as above. These intramolecular bisulfides can be purified by vacuum distillation, chromatography or recrystallization from suitable solvents such as cyclohexane, or a mixture of ligroin and chloroform.
EXAMPLE.
Ethylene gas is passed through a stirred solution of 35.4 g (0.273 molecules) of anhydrous aluminum chloride in 26.3 g (0.136 molecules) of ethyladipyleo chloride. The solution warms up slightly and it cools down. gives off a little HC1 After 6 hours the mass solidifies.
The contents of the reaction flask are stirred in a mixture of ice and water and the product is extracted with chloroform. The chloroform solution was washed in half-saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified by vacuum distillation. All the product distilled at 116-1180 under 1.5 mm. The yield is 8.0 g (0.043 molecule) or 32% of the ethyl delta 7.6 keto-octenoate.
According to a variant, this product can be prepared by reacting ethylene with ethyladipyl chloride and ethyl bromide as solvent in the following manner.
In a 300 cc three-nozzle flask, fitted with a stirrer, a condenser, a gas inlet tube and a dropper tube, 69.5 g (0.52 molecules) of anhydrous aluminum chloride and 100 cc of ethyl bromide. The solution is stirred quickly and
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bubbled a stream of ethylene while adding 50 g of ethyladipyl chloride (0.26 molecules) dropwise over a period of one hour. Ethylene gas is bubbled through the cold solution for 2 hours and the mixture is slowly brought to a stirred solution of ice and water. The organic layer is separated, washed with sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate.
The solvent is evaporated off and the residue is purified by vacuum distillation.
The product distils at 112 - 114 under 0.2 mm. The yield is 12 g (0.065 molecules) or 17%.
To 8.0 g (0.0435 molecule) of ethyl delta 7,6-ketoctenoate contained in a 50 cc flask fitted with a condenser, 3.62 g of thioaeetic acid (0.048 molecule) are added. The reaction is rapid and exothermic. The excess thioacetic acid is distilled off under reduced pressure in a vacuum cleaner. The product is taken up in methanol and 4 g (large excess) of sodium borohydride are added thereto in small portions. The reaction is left to stand overnight. The solution is made strongly alkaline by adding 10 g of KOH in 15 cc of water and refluxing for 3 hours. The methanol is distilled off and replaced with water. The aqueous solution was acidified and the product extracted with two 25 cc portions of chloroform.
The combined chloroform extracts were dried over sodium sulfate and distilled to leave 8.0 g (0.0416 molecules) of an almost colorless oil.
Approximately 1 cc of this oil is subjected to vacuum distillation. The product distils at 164 under 0.05 mm and has an equivalent weight
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of 211, which suggests that $ -thiol-6-hydroxy-octanoic acid was partially lactonized on distillation.
A solution of 5.8 g is refluxed for 8 hours.
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(0.032 molecules) of 8-thiol-6-hydroxy-octanoic acid prepared as above, 5 g (0.066 molecules) of thiourea and 25 cc of 50% Hl. The solution is made alkaline with 40% KOH and refluxed for 30 minutes. The alkaline solution is extracted with chloroform which is discarded. The aqueous solution was acidified with conc. HCl and extracted with two 25 cc portions of chloroform. The extracts were dried with chloroform, combined over sodium sulfate and distilled, to leave 4.3 g of a straw yellow oil having an equivalent weight of 196.
Approximately 3 g of 6,8-dithiol-octanoic acid is dissolved in 30 cc of chloroform and oxidized by adding K1 - 12 solution to the stirred chloroform solution until the color of the iodine has disappeared. more. The chloroform layer is separated, dried and distilled, leaving a yellow oil. This material is purified by vacuum distillation. The material distils at 130 - 155 under 0.1 mm. This material and an identical product from another test are purified by chromatography on silicic acid using chloroform and methanol to obtain a crystalline product which is purified by recrystallization from chloroform-ligroin to obtain the. acid
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omega, r3- (1,2-dithionalyl) J -va7.eric, m.p. 57.6 - 58.5.
The neutralization equivalent and analysis results for carbon, hydrogen and sulfur agree very closely with theory.
The oxidation of dithiol can be carried out using air in the presence of ferric iron and with other oxidizing agents.
When it is desired to obtain compounds in which n of the general formula is 2, the starting material can be ethyl succinyl chloride or another acid halide ester of the desired type.
When n of the general formula is desired to be 3, the starting material can be ethyl glutaryl chloride or other glutaryl ester-halides.
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The salts of the acids are easily prepared by simple neutralization with an alkali, ammonia or an amine when desired. Esters are readily prepared by heating the acid with an alcohol in the presence of an esterifying catalyst or, for example, by reacting the acid with diazomethane or diphenyldiazomethane to obtain the methyl esters of benshydrilic acid respectively.
The 1,2-di-thiolanyl ring can be easily oxidized. The treatment of products with tert-butyl hydroperoxide results in the addition of one oxygen atom to the disulfide ring while the treatment with hydrogen peroxide gives products in which 2 oxygen atoms are attached to the ring or to the ring. one or both of the sulfur atoms. These products also have useful growth support properties and come within the scope of the invention.
CLAIMS.
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1. Process for the preparation of omega3- (1,2-di-thiolanyl) a -aliphatic acids having the general formula
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in which n is a small integer, and which consists in treating a dithiolacid of formula
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by an oxidizing agent such as iodine.
2. Process for the preparation of salts and esters of the acid of formula I, which consists in reacting these acids with compounds containing cationic radicals or ester-forming groups.
3. Process for the preparation of dithiolacids having the general formula II and which consists in subjecting to reflux a thiolhydroxy acid having the general formula
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with thiourea and a halogenated hydracid, and hydrolyzing the product.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.