Procédé de préparation de dérivés de 1,2-dithiolane-(3)-alcanes La présente invention concerne la prépara tion d'acides carboxyliques dérivés de 1,2-di- thiolane-(3)-alcanes, pouvant être transformés en leurs sels.
Ces acides aliphatiques ainsi que leurs sels constituent un nouveau groupe de composés organiques ayant des propriétés utiles, par exemple comme inhibiteurs d'oxydation et comme facteurs de croissance pour certains micro-organismes comprenant le<I>S.</I> facelis, .le Tetrahymena geleii et certaines espèces de Co- rynbacterium.
Les nouveaux acides répondent à la formule générale
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n étant un nombre entier inférieur à 6.
Le procédé faisant l'objet de l'invention est caractérisé par le fait qu'on traite un acide di- thiolique de formule générale
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dans laquelle n est un nombre entier inférieur à 6, par un agent oxydant; l'acide ainsi obtenu peut être transformé en un de ses sels.
Les acides dithioliques utilisés comme ma tières de départ et répondant à la formule<I>II</I> constituent également de nouvelles substances. Ils peuvent être préparés par la série suivante d'opérations :
mise en réaction d'halogénures d'ester-acides de formule RO-CO-(CH,),,--COX (III) dans laquelle R représente un groupe alcoyle, <I>n</I> est un nombre entier inférieur à 6 et<I>X</I> repré sente un halogène, de préférence le chlore, avec de l'éthylène.
en présence d'un catalyseur appro prié, tel que du chlorure d'aluminium anhydre, pour donner dès produits d'addition de formule
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Par déshydrohalogénation de ces cétones fl-halogénées <I>(IV),</I> on obtient les cétones non saturées de formule
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qui par mise en réaction avec de l'acide thiol- acétique
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donnent des composés de
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formule <SEP> :
<SEP> (VI)
<tb> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <B><U>il</U> <SEP> il <SEP> <U>Il</U></B>
<tb> ROC-(CH2)"-C-CI2-CH2-bu-CH3 Par réduction de ces composés (VI) à l'aide d'un agent réducteur approprié, tel que par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le méthanol ou l'éthanol, on obtient, après hydrolyse des pro duits de réduction, des acides de formule
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qu'on transforme en acides dithioliques de for mule
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(lesquels constituent les matières premières pour le procédé de la présente invention) par traite ment des composés (V11)
avec un excès de thiourée et d'un acide hydrohalogéné à une tem pérature élevée. <I>Exemple 1:</I> Le produit de départ est préparé comme suit On fait passer de l'éthylène gazeux dans une solution agitée de 35,4 g (0,273 mol) de chlorure d'aluminium anhydre dans 26,39 g (0,136 mol) de chlorure du monoester éthylique de l'acide adipique. La solution s'échauffe légè rement et il se dégage un peu de HCl. Après 6 heures,
la masse se solidifie. On agite le contenu du ballon de réaction dans un mélange de glace et d'eau et on extrait le produit par du chloroforme. On lave la solution chlorofor- mique avec une solution de bicarbonate de sodium à demi saturée et. on la sèche sur du sulfate de sodium. On distille le solvant et on purifie le résidu par distillation sous vide. Tout le produit distille à 116-1180 sous 1,5 mm. Le rendement est de 8,0 g (0,043 mol, soit 32 0/0) de /\7-6-cétô-octénoate d'éthyle.
Selon une variante on peut préparer ce pro duit en présence de bromure d'éthyle comme solvant, en opérant de la façon suivante: Dans un ballon de 300 cc à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un condenseur, d'un tube d'en trée de gaz -et d'un tube compte-gouttes, on place 69,5 g (0,52 mol) de chlorure d'aluminium anhydre et 100 cc de bromure d'éthyle. On agite rapidement la solution et on y fait bar boter un courant d'éthylène tout en ajoutant goutte à goutte 50 g de chlorure du monoester éthylique de l'acide adipique (0,26 mol) sur une période d'une heure. On fait barboter l'éthy lène gazeux à travers la solution froide pendant 2 heures et on la verse ensuite lentement sur un mélange agité de glace et d'eau.
On sépare la couche organique, on la lave avec une solu tion de bicarbonate de sodium et on la sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le sol vant et on purifie le résidu par distillation sous vide. Le produit distille à 112-114() sous 0,2 mm. Le rendement est de 12 g (0,065 mol) soit 17 %.
A 8,0 g (0,0435 mol) de @7-6-céto-octénoate d'éthyle contenu dans un ballon de 50 cc muni d'un condenseur, on ajoute 3,62 g d'acide thiol- acétique (0,048 mol). La réaction est rapide et exothermique. On distille l'excès d'acide thiolacétique sous pression réduite. On reprend le produit dans du méthanol et on y ajoute 4 g (grand excès) de borohydrure de sodium par petites portions. On laisse le mélange réaction nel au repos jusqu'au lendemain.
On rend la solution fortement alcaline par addition de 10 g de KOH dans 15 cc d'eau et on soumet au reflux pendant 3 heures. On distille le métha nol et on le remplace par de l'eau. On acidifie la solution aqueuse et on extrait le produit par deux portions de 25 cc de chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme réunis sur du sulfate de sodium et on les distille, ce qui laisse 8,0 g (0,0416 mol) d'une huile presque inco lore. On soumet approximativement 1 cc de cette huile à une distillation sous vide.
Le pro duit distille à 1640 sous 0,05 mm et a un poids équivalent de 211, ce qui laisse à penser que l'acide 8-thiol-6-hydroxy-octanoïque s'est par tiellement lactonisé à la distillation.
On soumet au reflux pendant 8 heures une solution de 5,8 g (0,032 mol) de l'acide 8-thiol- 6-hydroxy-octanoïque ainsi préparé, 5 g (0,066 mol) de thiourée et 25 cc de<I>HI à</I> 50 %. On rend la solution alcaline par addition de KOH à 40 % et on soumet au reflux pendant 30 mi nutes. On extrait la solution alcaline par du chloroforme que l'on rejette. On acidifie la so lution aqueuse avec HCl concentré et on l'ex trait par deux portions de 25 cc de chloro forme. On sèche les extraits au chloroforme réunis sur du sulfate de sodium et on les distille, ce qui laisse 4,3 g d'une huile jaune paille ayant un poids équivalent de 196.
Le produit de départ ainsi obtenu est traité comme suit: on dissout approximativement 3 g de l'acide 6,8-dithiol-octanoïque dans 30 cc de chloroforme et on les oxyde en ajoutant une solution d'iode dans de l'iodure de potassium à la solution chloroformique agitée jusqu'à ce que la couleur de l'iode ne disparaisse plus. On sépare la couche chloroformique, on la sèche et on la distille, ce qui laisse une huile jaune. On purifie cette matière par distillation sous vide. La matière distille à 130-155 sous 0,1 mm.
On purifie cette matière et un produit identique provenant d'un autre essai par chro matographie sur acide silicique à l'aide de chloroforme et de méthanol pour obtenir un produit cristallin que l'on purifie par recristal- lisation dans un mélange chloroforme-ligroïne pour obtenir l'acide oj-[3-(1,2-dithiolanyl)]- valérique, P. F. 57,6-58,50. L'équivalent de neutralisation et les résultats d'analyse de car bone, d'hydrogène et de soufre s'accordent de très près avec la théorie.
On peut aussi réaliser l'oxydation du dithiol en utilisant comme oxydant de l'air en présence de fer trivalent ou d'autres agents oxydants. <I>Exemple 2</I> Pour préparer le produit de départ 18 g d'acide 5-hydroxy-7-thiol-heptanoïque sont dis sous dans 40 cm3 d'acide hydroiodique à 50 0/0, après quoi on ajoute 20 g de thiourée. La solu tion ainsi obtenue est chauffée au reflux pen dant 8 heures.
On refroidit la solution du sel de thiuronium ainsi formé et on y ajoute, en vue d'hydrolyser ce sel et d'obtenir le dithiol, une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium, jusqu'à ce que la solution soit alcaline. La solu tion alcaline est chauffée au reflux pendant une heure.
La solution est ensuite refroidie et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. Le produit hui leux est récupéré par extraction à l'aide de trois portions successives de 50 cm3 de chloroforme. Les extraits combinés sont dilués jusqu'à 500 em3 ; sous agitation énergique, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse d'iode dans de l'iodure de potassium, jusqu'à ce qu'un excès d'iode soit présent, en vue d'achever l'oxydation du dithiol (dont une partie a déjà été oxydée par l'air en dithiolane). L'excès d'iode est détruit à l'aide de quelques cristaux de thiosulfate de sodium.
La couche de chloro forme est séparée et évaporée, après quoi on obtient 10 g d'acide o,)-[3-(1,2-dithiolanyl)]-bu- tyrique sous forme d'une huile jaune, point d'ébullition 152-1600 C sous une pression de 0,1 mm, n2O = 1,5355.
n
Process for the preparation of 1,2-dithiolane- (3) -alkane derivatives The present invention relates to the preparation of carboxylic acids derived from 1,2-thiolane- (3) -alkanes, which can be converted into their salts. .
These aliphatic acids and their salts constitute a new group of organic compounds having useful properties, for example as oxidation inhibitors and as growth factors for certain microorganisms including <I> S. </I> facelis,. Tetrahymena geleii and some species of Corynbacterium.
The new acids meet the general formula
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n being an integer less than 6.
The process forming the subject of the invention is characterized in that a di-thiolic acid of general formula is treated
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wherein n is an integer less than 6, by an oxidizing agent; the acid thus obtained can be converted into one of its salts.
The dithiolic acids used as starting materials and corresponding to the formula <I> II </I> are also new substances. They can be prepared by the following series of operations:
reacting ester-acid halides of the formula RO-CO- (CH 3) ,, - COX (III) in which R represents an alkyl group, <I> n </I> is a lower integer at 6 and <I> X </I> represents halogen, preferably chlorine, with ethylene.
in the presence of a suitable catalyst, such as anhydrous aluminum chloride, to give adducts of formula
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By dehydrohalogenation of these fl-halogenated ketones <I> (IV), </I> one obtains the unsaturated ketones of formula
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which by reaction with thiol-acetic acid
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give compounds of
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formula <SEP>:
<SEP> (VI)
<tb> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <B> <U> he </U> <SEP> he <SEP> <U>Il</U> </B>
<tb> ROC- (CH2) "- C-CI2-CH2-bu-CH3 By reduction of these compounds (VI) using a suitable reducing agent, such as for example sodium borohydride or hydride lithium and aluminum in methanol or ethanol, after hydrolysis of the reduction products, acids of formula
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which is transformed into dithiolic acids of the formula
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(which constitute the starting materials for the process of the present invention) by treatment of the compounds (V11)
with an excess of thiourea and a hydrohalogenated acid at high temperature. <I> Example 1: </I> The starting material is prepared as follows Gaseous ethylene is passed through a stirred solution of 35.4 g (0.273 mol) of anhydrous aluminum chloride in 26.39 g (0.136 mol) chloride of the ethyl monoester of adipic acid. The solution heats up slightly and a little HCl is given off. After 6 hours,
the mass solidifies. The contents of the reaction flask are stirred in a mixture of ice and water and the product is extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with half-saturated sodium bicarbonate solution and. it is dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is purified by vacuum distillation. All the product distilled at 116-1180 under 1.5 mm. The yield is 8.0 g (0.043 mol, or 32%) of ethyl / \ 7-6-keto-octenoate.
According to a variant, this product can be prepared in the presence of ethyl bromide as solvent, by operating as follows: In a 300 cc flask with three pipes, fitted with a stirrer, a condenser, a gas inlet tube -and a dropper tube, 69.5 g (0.52 mol) of anhydrous aluminum chloride and 100 cc of ethyl bromide are placed. The solution was stirred rapidly and a stream of ethylene was bubbled through while adding 50 g of adipic acid ethyl monoester chloride (0.26 mol) dropwise over a period of one hour. The ethylene gas is bubbled through the cold solution for 2 hours and then slowly poured onto a stirred mixture of ice and water.
The organic layer is separated, washed with sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated off and the residue is purified by vacuum distillation. The product distils at 112-114 () under 0.2 mm. The yield is 12 g (0.065 mol) or 17%.
To 8.0 g (0.0435 mol) of ethyl 7-6-keto-octenoate contained in a 50 cc flask fitted with a condenser, is added 3.62 g of thiolacetic acid (0.048 mol). The reaction is rapid and exothermic. The excess thiolacetic acid is distilled off under reduced pressure. The product is taken up in methanol and 4 g (large excess) of sodium borohydride are added thereto in small portions. The reaction mixture is left to stand overnight.
The solution is made strongly alkaline by adding 10 g of KOH in 15 cc of water and refluxing for 3 hours. The methanol is distilled and replaced with water. The aqueous solution was acidified and the product extracted with two 25 cc portions of chloroform. The combined chloroform extracts were dried over sodium sulfate and distilled to leave 8.0 g (0.0416 mol) of an almost colorless oil. Approximately 1 cc of this oil is subjected to vacuum distillation.
The product distils at 1640 under 0.05 mm and has an equivalent weight of 211, which suggests that 8-thiol-6-hydroxy-octanoic acid was partially lactonized during distillation.
A solution of 5.8 g (0.032 mol) of the 8-thiol-6-hydroxy-octanoic acid thus prepared, 5 g (0.066 mol) of thiourea and 25 cc of <I> HI is refluxed for 8 hours. at </I> 50%. The solution is made alkaline by adding 40% KOH and refluxing for 30 minutes. The alkaline solution is extracted with chloroform which is discarded. The aqueous solution is acidified with conc. HCl and treated with two 25 cc portions of chloroform. The combined chloroform extracts were dried over sodium sulfate and distilled to leave 4.3 g of a straw yellow oil having an equivalent weight of 196.
The starting material thus obtained is treated as follows: approximately 3 g of 6,8-dithiol-octanoic acid are dissolved in 30 cc of chloroform and oxidized by adding a solution of iodine in potassium iodide with stirred chloroform solution until the iodine color no longer disappears. The chloroform layer is separated, dried and distilled, leaving a yellow oil. This material is purified by vacuum distillation. The material distils at 130-155 under 0.1 mm.
This material and an identical product from another test were purified by chromatography on silicic acid using chloroform and methanol to obtain a crystalline product which was purified by recrystallization from chloroform-ligroin to obtain a crystalline product. Obtain oj- [3- (1,2-dithiolanyl)] - valeric acid, mp 57.6-58.50. The neutralization equivalent and the analysis results for carbon, hydrogen and sulfur agree very closely with theory.
The oxidation of dithiol can also be carried out using air as oxidant in the presence of trivalent iron or other oxidizing agents. <I> Example 2 </I> To prepare the starting material 18 g of 5-hydroxy-7-thiol-heptanoic acid are dissolved in 40 cm3 of 50% hydroiodic acid, after which 20 is added g of thiourea. The solution thus obtained is heated at reflux for 8 hours.
The solution of the thiuronium salt thus formed is cooled and a 20% solution of sodium hydroxide is added to it, in order to hydrolyze this salt and obtain the dithiol, until the solution is alkaline. The alkaline solution is heated under reflux for one hour.
The solution is then cooled and acidified with hydrochloric acid. The oily product is recovered by extraction using three successive portions of 50 cm3 of chloroform. The combined extracts are diluted up to 500 em3; with vigorous stirring, an aqueous solution of iodine in potassium iodide is added dropwise, until an excess of iodine is present, in order to complete the oxidation of the dithiol (one of which is part has already been oxidized by air to dithiolane). The excess iodine is destroyed with a few crystals of sodium thiosulfate.
The chloro layer formed is separated and evaporated, after which 10 g of o,) - [3- (1,2-dithiolanyl)] - butyric acid are obtained in the form of a yellow oil, boiling point 152-1600 C under 0.1 mm pressure, n2O = 1.5355.
not