Procédé de synthèse de la vitamine A. L'invention concerne un procédé de syn thèse de la vitamine A.
Suivant l'invention, on fait réagir un com posé, dit composé I et représenté par la for mule
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Composé I dans laquelle X désigne -Lui reste qui permet au composé acétylénique de se lier avec le groupe cétone et qui est éliminé par l'hydro lyse suivante, avec un ester, dit composé II et représenté par la formule
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Composé II dans laquelle R-CO- représente le radical d'un acide organique tel que l'acide acétique, benzoïque, palmitique, etc., on hydrolyse le produit de la réaction pour former un com posé, dit, composé III et représenté par la formule
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Composé III on procède a une transformation de la liaison acétylénique en liaison éthylénique,
à une déshydratation et à une saponification du groupe ester.
Le composé I peut être un dérivé halogé- nomagnésien (X -i#lg-Hlg) ou un dérivé de, métal alcalin, par exemple de lithium (X = Li), comme décrit dans le brevet des U. S. A. N 2412465 pour la préparation de composés analogues. Les opérations de déshy dratation et de réduction de la liaison acéty lénique peuvent s'effectuer dans un ordre ou dans l'autre, c'est-à-dire que la réduction peut, être suivie la déshydratation, ou la déshydra tation suivie de la réduction; ces deux modes d'exécution équivalents sont décrits en détail dans le brevet des U. S. A.
N 2412465,à pro pos des composés analogues représentés par la formule
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De plus, la transformation de la liaison acétylénique en liaison éthylénique peut s'ef fectuer soit par hydrogénation catalytique, soit avec de l'hydrogène naissant, pour obtenir respectivement principalement les isomères cis ou trans, ainsi que cela est décrit dans le bre vet précité.
L'hydrogène naissant peut être mis en liberté soit par la réaction d'un métal du pre mier ou du second groupe du système pério dique ou de son amalgame avec l'alcool, l'am moniaque liquide, etc., soit par la réaction du zinc, de l'aluminium, de leurs amalgames ou de certains de leurs alliages avec des bases inorganiques ou organiques ou encore avec des acides organiques.
On remarquera que si la réduction par l'hydrogène naissant ou l'hydrogénation cata lytique s'effectuent en solution alcoolique alca line, on obtient directement la vitamine A au lieu de son ester.
<I>Exemple:</I> La préparation du composé I est décrite dans le brevet des U.S.A. N 2369168 du 13. 2.1945.
On fait réagir les composés I et II de la manière suivante: On ajoute lentement une solution dans l'éther de bêta-acétoxy-éthyl-méthyl-cétone (composé II), à une solution dans l'éther d'une proportion équimolaire du composé I (bromure) maintenue à 0 C environ, puis on chauffe le mélange au reflux pendant envi ron 48 heures. L'hydrolyse s'effectue ensuite en versant le tout sur ii mélange de glace en morceaux et de chlorure d'ammonium. On extrait le produit avec de l'éther, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on éli mine l'éther et on distille le résidu dans le vide poussé, pour éliminer les produits de départ n'ayant pas réagi.
Le composé III ainsi obtenu (R désignant ici un groupe méthyle) est alors hydrogéné partiellement dans l'alcool, en le traitant à la pression atmosphérique en présence de noir de palladium, avec exactement 1 mol d'hydro gène gazeux pour chaque mol du composé<B>111.</B> L'hydrogénation peut aussi s'effectuer en remplaçant le palladium par du fer cataly ti- quement actif, sous taie pression de 20 à 100 atmosphères.
On transforme le composé ainsi obtenu en acétate de vitamine A de la manière suivante On dissout environ 10 g de ce composé dans du toluène contenant environ 0,1 g d'acide p-toluène-sulfonique anhydre et on chauffe le mélange dans une atmosphère d'azote sous tune pression légèrement réduite et à une température suffisante pour faire distiller le toluène avec l'eau formée. Une fois le toluène éliminé, on dissout le mélange dans de l'éther et on agite la solution avec une solution saturée de carbonate de sodium pour éliminer l'acide p-toluène-sulfonique. Enfin, on sèche la solution dans l'éther sur du sul fate de magnésium anhydre, on la filtre et on élimine l'éther sous pression réduite.
Pour obtenir la vitamine A, on saponifie l'acétate de manière connue, par exemple en le traitant avec une solution alcoolique de KOH à une température de 60-70 C dans une atmosphère d'azote, ou avec de l'Ag0I4 en solution alcoolique à une température ne dépassant pas 50 C.
On petit aussi transformer le composé hy drogéné directement en vitamine A de la ma nière suivante: On ajoute à une solution de 75 em3 de benzène anhydre 9 g de trichlorure de phos phore et on refroidit le mélange à 0 C, puis en faisant passer de l'azote dans la solution, on y ajoute lentement en une demi-heure 75 cm3 de benzène anhydre contenant 11,22 g du produit d'hydrogénation. Puis, on chauffe, le mélange au bain-marie jusqu'au point d'ébullition du benzène pendant 1 heure et on élimine le benzène et l'excès de trichlorure de phosphore sous pression réduite.
On traite le résidu avec 30 g de potasse caustique dans 300 em3 d'alcool et on chauffe le mélange ainsi obtenu au bain-marie à 70-80 C sous une pression légèrement réduite pendant 1 heure. Enfin, on élimine la majeure partie de l'alcool sous pression réduite, on dilue le résidu avec de l'eau jusqu'à trois à quatre fois son volume initial et on l'extrait avec de l'éther. On sèche la solution éthérique sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on élimine l'éther sous pression réduite. Le ré sidu, qui est une huile extrêmement visqueuse de couleur orangée jaunâtre, possède toutes les propriétés de la vitamine A.
La solution alcoolique de potasse non seulement élimine un mol d'acide chlorhydrique, mais encore sa ponifie en même temps l'acétate en libérant la vitamine A elle-même.
On obtient de meilleurs rendements en vi tamine A en ajoutant à la solution benzéni que du produit d'hydrogénation une quantité équivalente de pyridine, avant de la faire réagir avec la solution froide de trichlorure de phosphore dans le benzène. On a constaté aussi qu'il est avantageux de remplacer le tri chlorure de phosphore par le tribromure de ; phosphore.
Method for synthesizing vitamin A. The invention relates to a method for synthesizing vitamin A.
According to the invention, a compound, called compound I and represented by the formula
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Compound I in which X denotes -It remains which allows the acetylenic compound to bind with the ketone group and which is removed by the following hydrolysis, with an ester, called compound II and represented by the formula
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Compound II in which R-CO- represents the radical of an organic acid such as acetic, benzoic, palmitic acid, etc., the product of the reaction is hydrolyzed to form a compound, said, compound III and represented by the formula
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Compound III, the acetylene bond is transformed into an ethylenic bond,
to dehydration and saponification of the ester group.
Compound I can be a halogenomagnesium derivative (X -i # lg-Hlg) or an alkali metal derivative, for example lithium (X = Li), as described in US Pat. No. 2412465 for the preparation of analogous compounds. The operations of dehydration and reduction of the acetylenic bond can be carried out in one order or the other, that is to say that the reduction can be followed by dehydration, or dehydration followed by dehydration. reduction; these two equivalent embodiments are described in detail in the U. S. A. patent.
No. 2412465, in respect of analogous compounds represented by the formula
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In addition, the transformation of the acetylenic bond into an ethylenic bond can be carried out either by catalytic hydrogenation or with nascent hydrogen, to obtain respectively mainly the cis or trans isomers, as described in the aforementioned patent. .
The nascent hydrogen can be set free either by the reaction of a metal of the first or of the second group of the periodical system or of its amalgamation with alcohol, liquid ammonia, etc., or by the reaction zinc, aluminum, their amalgams or some of their alloys with inorganic or organic bases or even with organic acids.
It will be noted that if the reduction by nascent hydrogen or the catalytic hydrogenation is carried out in alcoholic alkaline solution, vitamin A is obtained directly instead of its ester.
<I> Example: </I> The preparation of compound I is described in U.S. Patent No. 2369168 of 13. 2.1945.
Compounds I and II are reacted as follows: A solution in ether of beta-acetoxy-ethyl-methyl-ketone (compound II) is slowly added to an ether solution of an equimolar proportion of compound I (bromide) maintained at approximately 0 C, then the mixture is heated under reflux for approximately 48 hours. Hydrolysis is then carried out by pouring everything onto a mixture of chunky ice and ammonium chloride. The product is extracted with ether, dried over anhydrous magnesium sulfate, the ether is removed and the residue is distilled in a high vacuum, to remove unreacted starting materials.
The compound III thus obtained (R denoting here a methyl group) is then partially hydrogenated in alcohol, by treating it at atmospheric pressure in the presence of palladium black, with exactly 1 mol of hydrogen gas for each mol of the compound <B> 111. </B> Hydrogenation can also be effected by replacing the palladium with catalyzed iron at a pressure of 20 to 100 atmospheres.
The compound thus obtained is converted into vitamin A acetate in the following manner. About 10 g of this compound are dissolved in toluene containing about 0.1 g of anhydrous p-toluenesulphonic acid and the mixture is heated in an atmosphere of nitrogen under slightly reduced pressure and at a temperature sufficient to distill the toluene with the water formed. After the toluene is removed, the mixture is dissolved in ether and the solution stirred with saturated sodium carbonate solution to remove p-toluenesulphonic acid. Finally, the ether solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the ether removed under reduced pressure.
To obtain vitamin A, the acetate is saponified in a known manner, for example by treating it with an alcoholic KOH solution at a temperature of 60-70 C in a nitrogen atmosphere, or with AgOI4 in an alcoholic solution. at a temperature not exceeding 50 C.
We can also transform the hydrogen compound directly into vitamin A in the following way: 9 g of phosphorus trichloride are added to a solution of 75 em3 of anhydrous benzene and the mixture is cooled to 0 C, then passing from nitrogen in the solution, is slowly added over half an hour 75 cm3 of anhydrous benzene containing 11.22 g of the hydrogenation product. Then, the mixture is heated in a water bath to the boiling point of benzene for 1 hour and the benzene and the excess of phosphorus trichloride are removed under reduced pressure.
The residue is treated with 30 g of caustic potassium hydroxide in 300 em3 of alcohol and the mixture thus obtained is heated in a water bath at 70-80 C under slightly reduced pressure for 1 hour. Finally, most of the alcohol is removed under reduced pressure, the residue is diluted with water to three to four times its original volume and extracted with ether. The ether solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the ether is removed under reduced pressure. The residue, which is an extremely viscous oil with a yellowish orange color, has all the properties of vitamin A.
The alcoholic solution of potash not only removes one mole of hydrochloric acid, but at the same time also ponifies the acetate, releasing the vitamin A itself.
Better yields of vitamin A are obtained by adding to the benzene solution of the hydrogenation product an equivalent quantity of pyridine, before reacting it with the cold solution of phosphorus trichloride in benzene. It has also been found that it is advantageous to replace the triphosphorus chloride by the tribromide; phosphorus.