Procédé de préparation de la phytol-cétone Dans le brevet principal on a décrit un procédé simple de préparation de la phytol-cé- tone par introduction d'un groupe isopentène dans la pseudo-ionone pour allonger la chaîne de cette dernière.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de la phytol-cétone en partant d'un composé carbonylique autre que la pseudo- ionone, mais en utilisant le même mécanisme de réaction.
Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la géranyl- acétone avec un complexe organo-métallique, obtenu par action d'un métal actif sur un acétal d'une 5-halogéno-pentanone-2, pour former un carbinol tertiaire comprenant le groupement
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dans lequel 1e$ atomes d'oxygène terminaux sont liés à un reste d'hydrocarbure de façon à for mer un acétal simple ou cyclique et en ce que l'on transforme ledit carbinol par déshydratation, hydrogénation des doubles liaisons et hydro lyse du groupe acétal,
en phytol-cétone.
La phytol-cétone ainsi obtenue est une subs tance connue servant de produit intermédiaire pour la synthèse du phytol, de la chlorophylle et de la vitamine E.
La géranyl-acétone de départ peut être pré parée selon un procédé analogue décrit par la brevetée dans un brevet suisse déposé égale ment le 29 décembre 1951.
Les acétals utilisables peuvent être prépa rés en faisant réagir une 5-halogéno-2-penta- none avec un alcoyl-orthoformiate en présence d'un alcool, ou en faisant réagir une 5-halo- géno-2-pentanone avec un 1,2- ou 1,3-glycol.
De tels acétals simples ou cycliques réagis sent par leur atome d'halogène en position 5 avec un métal actif pour former un complexe organo-métallique.
Ce comportement des acétals de 5-halogéno- 2-pentanones ou de leurs dérivés organo-métal- liques est anormal si l'on se rapporte aux tra vaux d'Arens et van Dorp qui ont montré que l'acétal cyclique halogéné
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ne forme pas de composé organo-halogéno-mé- tallique avec un métal actif tel que le magné sium ou autres métaux comparables (Rec. trav. chien. 65, 729 (1946)),
et .aux travaux de Wil- limann et Schinz, Helv. chien. Acta, 32, 2158 (1949) qui indiquent pour l'acétal cyclique
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et ses dérivés organo-métalliques d'autres pro cessus réactionnels.
Dans un mode de réalisation préféré de l'in vention, on fait réagir un métal actif, tel que le Li, Mg, Zn, Cd, Hg, sur un acétal alcoyléno- cyclique (par exemple éthyléno-cyclique) d'une 5-halogéno-pentanone-2, tel que par exemple un 2-(gamma-halogénopropyl)-2-méthyl-1,3- dioxolane pour former un composé organo- halogéno-métallique de formule
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où X est un atome d'halogène, M est le métal actif et R" est un groupe alcoylène (éthylène, propylène,
butylène...).
Ce composé organo-halogéno-métallique réagit ensuite avec la géranyl-acétone pour for mer l'alcool tertiaire (carbinol).
On peut aussi préparer le composé organo- métallique à partir d'un acétal simple d'une 5- halogéno-pentanone-2, du type
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où X peut être un halogène quelconque (le chlore et le brome étant cependant préférables) et où les groupements alcoyle sont avantageu sement des radicaux alcoyle inférieurs, compre nant de un à quatre atomes de carbone.
De préférence, on utilise la 5-chloro-pen- tanone-2 comme halogéno-pentanone de départ. La réaction entre le complexe organo-mé- tallique et la géranyl-acétone conduit à un car binol de chaîne notablement plus longue.
Cette réaction s'effectue facilement en ajou- tarït une solution de ladite géranyl-acétone à une solution du composé organo-métallique dans un solvant tel que l'éther anhydre. Une réaction exothermique se produit aussitôt et se poursuit jusqu'à son terme avec un bon ren dement. Il suffit ensuite de diluer par de l'eau le mélange obtenu pour décomposer le com plexe métallique et obtenir ainsi le carbinol ter tiaire recherché.
Cet alcool tertiaire est ensuite transformé en la cétone qui contient une unité d'isopen- tane de plus que la géranyl-cétone de départ. Dans cette transformation, on soumet l'alcool à une déshydratation de son groupe carbinol, à une hydrogénation des doubles liaisons et à une hydrolyse du groupe acétal pour former la phytol-cétone (cétone saturée), ces réactions pouvant être effectuées dans un ordre quelcon que, du moins en ce qui concerne la déshydra tation et l'hydrolyse.
La déshydratation de l'alcool tertiaire s'ef fectue facilement suivant les méthodes de dés hydratation connues, par exemple en le chauf fant en présence d'un agent déshydratant, tel qu'un acide ou un sel d'acide ou un ,autre agent de déshydratation analogue. Les agents de dés hydratation classiques convenant à l'opération comprennent les acides minéraux, les acides or ganiques tels que l'acide oxalique et l'acide para-toluène-sulfonique, des anhydrides tels que l'anhydride acétique, et des composés acides tels que le chlorure de zinc, le trichlorure de phos phore, le chlorure d'oxalyle et l'oxychlorure de phosphore, etc.
L'hydrogénation du produit de déshydrata tion, pour saturer les doubles liaisons, s'effectue facilement en le traitant par l'hydrogène gazeux sous faible pression (par exemple de 1,5 à 3,5 kg/cm-) en présence d'un catalyseur d'hy drogénation tels que le nickel Raney, la mousse de platine, le palladium, etc.
L'hydrolyse de l'acétal déshydraté et hydro géné pour former la phytol-cétone correspon dante s'effectue simplement par une solution aqueuse acide, ou suivant d'autres méthodes bien connues d'hydrolyse, les solutions aqueuses d'acides minéraux diluées étant particulièrement recommandables.
Dans lie procédé selon l'invention, on fait donc d'abord réagir la géranyl-acétone avec un complexe métallique d'un acétal, par exemple. alcoyléno-cyclique,
d'une 5-halogéno-pentano- ne-2. Ce stade de réaction est représenté par l'équation suivante en utilisant le complexe de magnésium d'un acétal éthyléno-cyclique
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Ce carbinol tertiaire est ensuite déshydraté par un agent déshydratant acide et l'acétal cy clique non saturé ainsi obtenu est soumis à une hydrogénation catalytique de ses doubles liai sons et ensuite à une hydrolyse avec un acide dilué pour donner la phytol-cétone de formule
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De cette manière,
la chaîne de la g6ranyl- acétone de départ est allongée d'un groupe iso- pentane. La phytol-cétone ainsi obtenue con duit facilement au phytol en la soumettant à une réaction de Reformatsky suivie d'une ré duction en phytol de l'ester obtenu.
Le procédé selon l'invention est illustré par l'exemple suivant Dans un ballon de 21 à trois tubulures muni d'un agitateur à joint étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome et contenant 7,8 g de tournure de magnésium et 15 cm,' d'éther anhydre, on ajoute 1 cm3 d'iodure de méthyle.
Quand la réaction s'amorce, on intro duit dans le ballon une solution de 49,4 g de 2- (gamma-chloropropyl) -2-méthyl-1,3 -dioxo- lane dans 200 cm3 d'éther anhydre en réglant l'adjonction de manière à assurer un léger re flux d'environ 30 minutes. On obtient alors une solution du composé de formule.
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A la solution de ce complexe dans 215 cm3 d'éther anhydre, on ajoute lentement une solu- tion de 58 g de géranyl-acétone dans 200 cm3 d'éther anhydre jusqu'à ce que le dégagement de chaleur prenne fin. On décompose 1e mélange réactionnel avec de la glace et avec du chlorure d'ammonium, on élimine l'éther par distillation et on chauffe le résidu à 1000 C sous une pres sion de 1 mm Hg, pour éliminer un produit se condaire volatil.
Le résidu est constitué par le carbinol tertiaire qui est le produit de conden sation entre le géranyl-acétone et 1e complexe organo-métallique.
On ajoute ensuite 18,4 g d'oxychlorure de phosphore à 55 cm3 de pyridine sèche dans un récipient fermé muni d'un agitateur, d'un en tonnoir à robinet et d'un condensateur à reflux équipé d'un dessiccateur rempli de chlorure de. calcium. On ajoute à ce mélange, goutte à goutte, 32,4 g dudit carbinol tertiaire dissous dans du benzène anhydre. Après adjonction, on brasse le mélange pendant 1 h, puis on chauffe à reflux tout en continuant à brasser pendant 1 h. Après refroidissement, on verse sur de la glace contenant de l'acide chlorhydrique con centré et on extrait avec de l'éther.
On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, puis avec une solution de NaHC03 et finalement à nouveau avec de l'eau et l'on sèche. Après évaporation de l'éther, on obtient 23,1 g de produit déshydraté (acétal cyclique non saturé) qui est essentiellement constitué par le composé de formule
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On agite, en présence d'hydrogène, sous pression initiale de 3,5 kg/cm2 et à la tempéra ture de 170 C, une fraction pesant 18,
8 g du- dit acétal non saturé préparé comme décrit ci- dessus avec 125 cm3 d'éthanol et 4 à 5 cm3 de boue déposée de nickel Raney. En 10 minu tes, la pression .tombe à 2,8 km/cm- tandis que la température s'élève à 300 C, après quoi la fixation d'hydrogène gazeux se ralentit brus quement. On chauffe le mélange à 500 C pen dant encore 85 minutes et on recharge en hy drogène gazeux pour ramener la pression à 3,5 kg/cm2 après un nouveau délai de 40 mi nutes. On continue d'agiter toute une nuit à la température ambiante.
On filtre le catalyseur et on élimine l'alcool du filtrat. Il reste 18,8 g d'une huile incolore constituée par l'acétal éthyléno-cyclique de la phytol-cétone. L'ana lyse en lumière infrarouge confirme que le composé est totalement saturé.
On agite pendant 2 h à 500 C, un mélange de 36,6 g dudit acétal éthyléno-cyclique de la phytol-cétone, 220 cm3 de méthanol, 55,5 cm3 d'eau et 8 cm3 'd'acide sulfurique concentré. Après refroidissement, on dilue par de l'eau et on extrait avec de l'éther, ce qui donne 31,6 g de phytol-cétone à l'état d'huile presque inco lore bouillant à 169-1710 C sous 7 mm Hg. L'analyse à l'infra-rouge révèle un groupe car bonyle.
La phytol-cétone fournit une semi-car- bazone fondant à 68-690 C après recristallisa- tion dans de l'éthanol.
Process for the preparation of the phytol-ketone In the main patent a simple process for the preparation of the phytol-ketone has been described by introducing an isopentene group into the pseudo-ionone in order to lengthen the chain of the latter.
The present patent relates to a process for preparing the phytol-ketone starting from a carbonyl compound other than the pseudoionone, but using the same reaction mechanism.
The process according to the present invention is characterized in that the geranyl acetone is reacted with an organometallic complex, obtained by the action of an active metal on an acetal of a 5-halo-pentanone-2, to to form a tertiary carbinol comprising the group
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wherein the terminal oxygen atoms are bonded to a hydrocarbon residue so as to form a single or cyclic acetal and in that said carbinol is converted by dehydration, hydrogenation of double bonds and hydrolysis of the acetal group ,
in phytol-ketone.
The phytol-ketone thus obtained is a known substance serving as an intermediate for the synthesis of phytol, chlorophyll and vitamin E.
The starting geranyl-acetone can be prepared according to a similar process described by the patent holder in a Swiss patent also filed on December 29, 1951.
The acetals which can be used can be prepared by reacting a 5-halogeno-2-pentanone with an alkyl-orthoformate in the presence of an alcohol, or by reacting a 5-halogeno-2-pentanone with a 1, 2- or 1,3-glycol.
Such simple or cyclic acetals react with their halogen atom in position 5 with an active metal to form an organometallic complex.
This behavior of 5-halogeno-2-pentanone acetals or their organometallic derivatives is abnormal if we refer to the work of Arens and van Dorp which showed that the halogenated cyclic acetal
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does not form an organo-halo-metallic compound with an active metal such as magnesium or other comparable metals (Rec. trav. Chien. 65, 729 (1946)),
and the work of Willimann and Schinz, Helv. dog. Acta, 32, 2158 (1949) which indicate for cyclic acetal
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and its organometallic derivatives from other reaction processes.
In a preferred embodiment of the invention, an active metal, such as Li, Mg, Zn, Cd, Hg, is reacted with an alkylenocyclic (eg ethylenocyclic) acetal of a 5- halo-pentanone-2, such as for example a 2- (gamma-halopropyl) -2-methyl-1,3-dioxolane to form an organohalo-metallic compound of formula
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where X is a halogen atom, M is the active metal and R "is an alkylene group (ethylene, propylene,
butylene ...).
This organo-halo-metallic compound then reacts with geranylacetone to form the tertiary alcohol (carbinol).
The organometallic compound can also be prepared from a simple acetal of a 5-halo-pentanone-2, of the type
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where X can be any halogen (chlorine and bromine however being preferable) and where the alkyl groups are advantageously lower alkyl radicals, comprising from one to four carbon atoms.
Preferably, 5-chloro-pentanone-2 is used as the starting halo-pentanone. The reaction between the organometallic complex and the geranylacetone results in a significantly longer chain carbinol.
This reaction is easily carried out by adding a solution of said geranyl acetone to a solution of the organometallic compound in a solvent such as anhydrous ether. An exothermic reaction takes place immediately and continues to completion with good yield. It is then sufficient to dilute the mixture obtained with water in order to decompose the metal complex and thus obtain the desired tertiary carbinol.
This tertiary alcohol is then converted to the ketone which contains one more isopentane unit than the starting geranyl ketone. In this transformation, the alcohol is subjected to dehydration of its carbinol group, hydrogenation of the double bonds and hydrolysis of the acetal group to form the phytol-ketone (saturated ketone), which reactions can be carried out in any order. that, at least with regard to dehydration and hydrolysis.
The dehydration of the tertiary alcohol is easily carried out according to known dehydration methods, for example by heating it in the presence of a dehydrating agent, such as an acid or an acid salt or another agent. dehydration analog. Conventional dehydration agents suitable for the operation include mineral acids, organic acids such as oxalic acid and para-toluenesulfonic acid, anhydrides such as acetic anhydride, and acidic compounds such as. as zinc chloride, phosphorus trichloride, oxalyl chloride and phosphorus oxychloride, etc.
The hydrogenation of the dehydration product, to saturate the double bonds, is easily carried out by treating it with hydrogen gas under low pressure (for example from 1.5 to 3.5 kg / cm 3) in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum foam, palladium, etc.
The hydrolysis of the dehydrated and hydrogenated acetal to form the corresponding phytol-ketone is carried out simply by an acidic aqueous solution, or by other well known methods of hydrolysis, the aqueous solutions of dilute mineral acids being particularly recommendable.
In the process according to the invention, therefore, the geranyl acetone is first reacted with a metal complex of an acetal, for example. alkylenocyclic,
of a 5-halo-pentanoin-2. This reaction stage is represented by the following equation using the magnesium complex of an ethylenocyclic acetal
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This tertiary carbinol is then dehydrated with an acidic dehydrating agent and the unsaturated cyclic acetal thus obtained is subjected to catalytic hydrogenation of its double bonds and then to hydrolysis with dilute acid to give the phytol-ketone of formula
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In this way,
the starting g6ranylacetone chain is extended by an isopentane group. The phytol-ketone thus obtained easily leads to phytol by subjecting it to a Reformatsky reaction followed by reduction to phytol of the ester obtained.
The process according to the invention is illustrated by the following example In a flask of 21 with three tubes fitted with a sealed stirrer, a reflux condenser and a bromine funnel and containing 7.8 g of magnesium turn and 15 cm 3 of anhydrous ether, 1 cm 3 of methyl iodide is added.
When the reaction starts, a solution of 49.4 g of 2- (gamma-chloropropyl) -2-methyl-1,3 -dioxolane in 200 cm3 of anhydrous ether is introduced into the flask by adjusting 'addition so as to ensure a slight re-flow of about 30 minutes. A solution of the compound of formula is then obtained.
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To the solution of this complex in 215 cm3 of anhydrous ether is slowly added a solution of 58 g of geranyl acetone in 200 cm3 of anhydrous ether until the evolution of heat ceases. The reaction mixture is decomposed with ice and with ammonium chloride, the ether is removed by distillation and the residue is heated to 1000 ° C. under a pressure of 1 mm Hg, to remove a volatile condensate.
The residue consists of the tertiary carbinol which is the product of condensation between the geranyl-acetone and the organo-metallic complex.
Then 18.4 g of phosphorus oxychloride are added to 55 cm3 of dry pyridine in a closed container fitted with a stirrer, a tap-type funnel and a reflux condenser fitted with a desiccator filled with chloride. of. calcium. 32.4 g of said tertiary carbinol dissolved in anhydrous benzene are added to this mixture dropwise. After addition, the mixture is stirred for 1 h, then heated to reflux while continuing to stir for 1 h. After cooling, poured onto ice containing concentrated hydrochloric acid and extracted with ether.
The solution was washed with dilute hydrochloric acid, with water, then with NaHCO3 solution and finally again with water and dried. After evaporation of the ether, 23.1 g of dehydrated product (unsaturated cyclic acetal) are obtained which consists essentially of the compound of formula
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A fraction weighing 18 is stirred in the presence of hydrogen under an initial pressure of 3.5 kg / cm2 and at a temperature of 170 ° C.
8 g of said unsaturated acetal prepared as described above with 125 cc of ethanol and 4 to 5 cc of Raney nickel settled slurry. In 10 minutes, the pressure drops to 2.8 km / cm- while the temperature rises to 300 C, after which the uptake of hydrogen gas slows down sharply. The mixture is heated to 500 ° C. for a further 85 minutes and it is recharged with gaseous hydrogen to reduce the pressure to 3.5 kg / cm2 after a further delay of 40 minutes. Stirring is continued overnight at room temperature.
The catalyst is filtered off and the alcohol is removed from the filtrate. There remains 18.8 g of a colorless oil consisting of the ethylenocyclic acetal of phytol ketone. Analysis in infrared light confirms that the compound is fully saturated.
Stirred for 2 h at 500 C, a mixture of 36.6 g of said ethylenocyclic acetal of phytol-ketone, 220 cm3 of methanol, 55.5 cm3 of water and 8 cm3 'of concentrated sulfuric acid. After cooling, diluted with water and extracted with ether, which gives 31.6 g of phytol-ketone in the form of an almost colorless oil boiling at 169-1710 C under 7 mm Hg. The infrared analysis reveals a car bonyle group.
The phytol-ketone provides a semi-carbon, melting at 68-690 ° C. after recrystallization from ethanol.