<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
;.Proc4dé dé* >Priparation de l'aaide trdro:c;-1l ûécbne-2 olque trano*
EMI1.2
La préacnte invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de l'acide hydroxy-10 d6cène-2 olque de for-ne trans fondant a bl,-6. Un fait que cet acide, qui constitua le principe actif, ae It golbo royale poti3ède d'intéressantes pro- priâtes l)fact rici',1es et bactériostatiques.
;;'":#;-;.,. La ayt.thê5e de l'aclcie hydroxy-10 i àécène olque forme trans a déjà été effectuée par aise en oeuvre de procédés copor-
EMI1.3
. tant de nombreuses étapes réactionnelles, au départ de produits
EMI1.4
tels que l'acide undécène-lu olque et le chloro-6 hexanol (brevet .français n' le:
7v.14le déposu le 5 juillet 1b0?. " méthode uti- lisant cocue ratière première le chloro-o hexanol nécessite au ,i- ulx étapes, aont deux synthèses maloniques, et ne fournit qu'un rendement en aciat trama uésiré de quelques pour-cent par
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
rapport au produit de départ*
EMI2.2
z Il a maintenant été trouvé que l'on peut obtenir l'acide hydroxy-10 déoène-t oiqua avec de bons rendement à partir d'un haloéno-6 httxanoi selon un procédé ne nécessitant qu'un petit nombre de phaaet .r6aotionnulles et dun8 lequel les réactions sur- cessives "efrectu1t sans que l'on ait isoler et à purifier à
EMI2.3
chaque fois les produite obtenue*
EMI2.4
Los étapes du procicié de l'invention peuvent b,tre
EMI2.5
schématisées comme suit$
EMI2.6
H4-(CfiZ)
6¯Hal (Bal étant un atone dlialoèn de prêferenot ' chlore ou broat) (1) 1J)'rannylat1on.
'#)'/'# ' "
EMI2.7
EMI2.8
La fonction alcool de ithalogéno6 hexanol (obtenu avec de bons rendements par enauftage reflux de l.'noxane-d101-l,t>- avec une solution aqueuse diluée d'un hydracide en pr4atnce d'un
EMI2.9
diluant organique inerte) est tout d'abora bloquée sous forme de groupement éther par traitement aveo un composé tel que le dhy-
EMI2.10
dropyranne. a réaction -est effectuée par addition du àihldro1- ranne à une quantité équimoléculaire de 1,'halowouduwvl 01 pré-
EMI2.11
sence de traces d'un acide minéral concentre, tel que l'acide
<Desc/Clms Page number 3>
chlorhydrique. La température est de préférence maintenue'entre 0 e +10 .
Après une à plusieurs heures de contact des réactifs, la masse réactionnelle est diluée à l'aide d'un solvant organique iner te, tel que par exemple le benzène, puis neutralisée par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate alcalin* La fraction orgeat- que, après séchage et élimination au solvant, est distillée sous un vide inférieur à 1 mm de mercure, pour séparer le tétrahydropyran-
EMI3.1
nyloxy-1 haiogéno-o hexane obtenu (formule 1) de l'halogénohexanol n'ayant pas l'c6a..t..
'éther pyrannylé est ensuite chauffé à reflux pendant quelques heures sous atmosphère d'azote avec un excès de magnésium (excès de 10 à 30@ par rapport à la quantité théorique) au sein d'un éther cyclique tl que le tétrahydrofuranne on tétrahydropyran-
EMI3.2
ne* Ltamorce de la réaction est facilitée par addition, selon la technique connue, de traces d'iode et d'un halogénure d'alcoyle, comme par exemple le. bromure d'étnyle. En opérant dans ces condi-
EMI3.3
tions, on obtient le dérivé organo:aa6néa1ual mixte (Ir) du tétra hydropyrannyloxyhexane aveo un rendes an t pratiquement quantitatif.
Dans la troisième étape du procédé de l'invention on condense 18orïanomagnimien précédamnent obtenu avec le bromo-4 1 orotonute d'éthyle, lui -môme facilement accessible par bur&t1ou du crotonate d''th'.le à l'aide du a-bromo-auooinliaide, selon les méthodes connues (Glu4rt Ann., vol. 55le p8U '142).
La'conden- station est effectuée de préférence à température voisine de 0* un coulant directement la solution de magnésien dans 1#éther,,cyc.Ique (obtenue comme dit ci-dessus) dans un excès de bromo-4 crotonate d'éthyle dilué également avec le même éther cyclique, l'excès du
EMI3.4
dérivé brome pouvant atteindre jusqu'à lUUß, de la quantité théori- quamant nécessaire, après la fin de la réaction, on verse la masse rédactionnelle sur de la glace et extrait à 1' éther diéthylique, puis concentre cette fraction organique.
L'excès de bromocrotonate qui n'a pas réagi est ensuite éliminé par distillation sous vide en pré- sono* d'un composé dont le point d'ébullition est voisin, tel que
<Desc/Clms Page number 4>
par exemple l'oxyde de phényle. On recueille dans le culot de
EMI4.1
distillation le tétrahydropyrannrioxy-lu décène-2 oate d'éthyle (ili) mêlé à de l'oxyde de phényle. Le mélange est utilisé tel quel pour la suite ces opérations.
Dans la dernière étape du procédé on effectue la dé- pyrannylation du composé (111) par chauffage à reflux du mélange, obtenu ci-dessus, dans l'éthanol en présence de 0,1 à 1% en poids (par rapport au composé 111) d'acide benzène- (ou 9-toluène) sulfo- nique puis, opérant selon les techniques classiques, on saponifie
EMI4.2
¯ l'lydroxy-10 décène-2 oate d'éthyle obtenu. On acidifie enfin pour recueillir l'acide nydroxy-10 décène-2 olque brut (1V) avec un rendement au moins égal à 70% par rapport au tétrahydropyrannyl- oxy-1 chloro-b nexane mis en oeuvre.
Les impuretés contenues dans l'acide brut sont éli- minées par transformation de l'acide en sels solubles ou insolu- bles dans l'eau (tels que par exemple les sels de calcium ou d'argent), ces impuretés étant elles-mêmes respectivement insolu- bles ou solubles en milieu aqueux. Après régénération de l'acide à partir du ou aes sels obtenus, on obtient un produit qui cristal- lise facilement après extraction à l'éther diéthylique puis élimi- nation au solvant, et qui, recristallisé dans un mélange de sol-
EMI4.3
vante organiques tel que l'association oyclohexane-acitate d'éthyle, renferme exclusivement l'isomère trans de l'acide hydroxy-10 décè- ne-2 olque fondant à 64-65 .
EMI4.4
Un peut aussi isoler l'isomore trans de limotdo brut obtenu dans la phase 4 du procédé de l'invention, en maintenant ce dernier en réfrigérateur à température de 0-5*. L'acide trans cristallise à partir du mélange et peut être récupéré en totalité après un à deux jours.
L'exemple suivant montre, à titre non limitatif, comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE :
EMI4.5
1/ PrQ,5,rulgn- du ldtrabx rgu y-MQYÀ2"- çfoi,oro-6 hexanq.
Dans un ballon tricol de 1 Ittre..' on introduit
<Desc/Clms Page number 5>
273 g (2 moles) de chloro-6 hexanol-1 et 0,5 cm3 décide chlorhy- drique concentré de densité 1,17; on refroidit à + 5 et, en main- tenant cette température, on coule en deux heures 168 g (2 moles) de dihydropyranne; on laisse la réaction se poursuivre pendant une heure environ. un ajoute ensuite à la masse réactionnelle
200 cm de benzène et, sous agitation, une solution de 8 g de bi- carbonate de sodium dans 100 cm3 d'eau.
La couche benzénique, la- vée à l' eau et séchée sur sulfate de sodium, est chauffée à 100 sous une pression absolue de 20 mm de mercure pour éliminer le , benzène. La fraction organique résiduelle eat ensuite distillée ..rapidement sous une pression absolue de 0,3 mm de mercure* Après séparation du ohloro-hexanol non transforme' (37,3 g, point d'ébul- lition ' 70 ), on obtient 372 g de tétrahydropyrannyloxy-1 chloro-6 hexane, ce qui correspond à un rendement de 98 % sur le ohlorohexa- nol consommé.
2/ - Magnésien du dérivé pyrannylé-
On introduit dans un ballon de 1 litre, muni d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule de coulée, 6 g de magnésie ! (0,25 moles) puis, sous atmosphère d'azote, 25 cm3 de tétrahydrofu- ranne anhydre, 1 cm3 de bromure d'éthyl@ et un cristal d'iode; on ajoute ensuite lentement et en chauffant à reflux, 45 g (0,205 mole) du dérivé pyrannylé obtenu selon 1/ en solution dans 40 cm3 de té- trahydrofuranne et l'on continue le chauffage sous agitation pen- dant 2 heures. On refroidit alors et sépare par décantation le magn sium non transformé de la solution du magnésien dans le tétrahydro- turanne.
Le dosage au magnésium non transformé indique que la forma- tion du magnésien a consommé 5,087 g ae magnésium ot que le magné- sien s'est formé avec un rendement de 97-98 @.
3/ -Pétrahydropyrannylcxy-10 décène-2 oate d'éthyle-
La condensation du magnésien avec le bromo-4 croto- nate d'éthyle se fait en milieu tétrahydrofuranne anhydre, en main- tenant la température au voisinage do 0 . Dans un ballon de 1 li- tre muni d'une ampoule de coulée et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 77g de bromo-4 crotonate d'éthyle et 80 cm3 de té-
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
trah1droturanne; on ajoute ensuite lentement et sous agitation la solution du magnésien précédemment obtenue (durée de la coulées 1 h 15 min.) et laisse la réaction se poursuivre à température
EMI6.2
ambiante pendant une nuit. On verso ensuite la masse rdactiomelle sur 0 g de glace pilera et ajoute kUO cl d'éther diéthylique.
La couche éthérée est décantée, sèche@ sur sulfate de sodium anhydre, puis concentrée par chauffage sous vide.
Afin d'éliminer du concentrât le bromo-4 crotonate d'éthyle qui n'a pas réagi, on dilue le concentrât par 98,5 @ d'oxy- de de phényle et distille sous 2 mm de mercure. On récupère ainsi , dans la fraction 95-110" un mélange de 66,6 g d'oxyde de phényle et
36,8 g de bromo-4 crotonate d'éthyle, Le culot de distillation ren- ferme un mélange de 31,9 g d'oxyde de phényle et 56,6 g de tétra-
EMI6.3
hydropyrannyloxy-1U clécène-2 oate d'éthyle brut (rendement 93 par rapport au tétrahydropyrannyloxy-chloro-6 hexane mis en oeuvre).
U - Acide hydroxy-10 oécàne-2 0' a e - a) uépYrY8t1on t saponification t On ajoute au maange obtenu comme il est dit sous 3/, iuu0 crr3 d'éthanol absolu et 1 g d'acide benzèncsulfonique, puis l'on chauffe pendant deux heures à reflux. On laisse refroidir jusqu'à température ordinaire puis ajoute 50 cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 36*Bé et chauffe à nouveau à reflux pendant 4 heures. après élimination de l'éthanol, addition de 250 cm d'eau, puis extraction des insapo-
EMI6.4
ni fiable par l'étner di6thylique, on récupère une solution aqueuse renfermant le sel de sodium de l'acide hydroxy-10 décène-2 oïqueAprès addition d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 5@ jusque
EMI6.5
PU 4.5.
puis extraction à l'éther (100 cm3) et évaporation du sol- vant, on obtient 20,7 g d'acide brut. b/ Purification de l'acide: On transforme les 20,7 g d'acide brut en sel d'argent par addition à une solution aqueuse de l'acide préalablement alcalinisée jusqu'à pa 10, d'une solution de 35 g de nitrate d'argent dans 160 eu d'eau, Par traitement du pré-
EMI6.6
ciplté essoré avec de l'acide nitrique dilué (jusqu0à plU), puis
<Desc/Clms Page number 7>
extraction à l'éther et évaporation du solvant, on régénère 13,1 g d'acide prépurifié.
Pour éliminer les dernières impuretés, on met l'acide en solution aqueuse, ajuste le pa à 10 par addition de soudb, puis ajoute 25 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de calcium.
Un filtre le précipité obtenu et traite le filtrat par de 1'acide chlorhydrique concentré (d = 1,17) jusqu'à pH 1. Après extraction à l'éther et évaporation du solvant on obtient 11,5 g d'acide hydro- xy-10 décène-2 oïque purifié, qui cristallise facilement et qui, recristallisé dans un mélange 50/50 cyclohexane-acétate d'éthyle., fournit 4,18 g d'acide pur de forme trans, fondant à 64-65 et donnant par hydrogénation l'acide hydroxy-10 décanoïque pur ton- dant à 75 .
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
; .Proc4dé de *> Preparation of trdro aid: c; -1l ûécbne-2 olque trano *
EMI1.2
The preacnte invention relates to a new process for the preparation of the acid-10-hydroxy-d6cene-2 olque of trans-non-melting a bl, -6. A fact that this acid, which constituted the active principle, has the golbo royale poti3ède interesting l) fact ric ', 1es and bacteriostatic properties.
;; '": #; -;.,. The solution of the 10-hydroxy-acyl to the trans-form has already been carried out by the ease of carrying out similar processes.
EMI1.3
. so many reaction steps, starting from products
EMI1.4
such as acid undecene-luolque and 6-chlorohexanol (French patent n 'le:
7v.14 the filed on July 5 1b0 ?. "method using the first dobby chloro-ohexanol requires in, i- ulx steps, has two malonic syntheses, and provides only a yield of required aciat of a few percent per
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
compared to the starting product *
EMI2.2
z It has now been found that 10-hydroxy-deoene-t oiqua acid can be obtained in good yield from a 6-haloeno httxanoi according to a process requiring only a small number of phaaet .r6aotionnulles and dun8 in which the overactive reactions "take place without having to isolate and purify them.
EMI2.3
each time the products obtained *
EMI2.4
Los steps of the process of the invention can be
EMI2.5
schematized as follows $
EMI2.6
H4- (CfiZ)
6¯Hal (Bal being a dlialoen atone of preferenot 'chlorine or broat) (1) 1J)' rannylat1on.
'#)' / '#' "
EMI2.7
EMI2.8
The alcohol function of ithalohexanol (obtained in good yields by refluxing l.'noxane-d101-l, t> - with a dilute aqueous solution of a hydracid in pr4atnce of a
EMI2.9
inert organic diluent) is immediately blocked in the form of an ether group by treatment with a compound such as dhy-
EMI2.10
dropyranne. the reaction -is carried out by adding alihldro1- ranne to an equimolecular amount of 1.1 'halowouduwvl 01 pre-
EMI2.11
presence of traces of a concentrated mineral acid, such as acid
<Desc / Clms Page number 3>
hydrochloric. The temperature is preferably kept between 0 e +10.
After one to several hours of contact with the reagents, the reaction mass is diluted with an inert organic solvent, such as for example benzene, then neutralized by adding an aqueous solution of alkaline bicarbonate * The orgeat fraction - that, after drying and removal with solvent, is distilled under a vacuum of less than 1 mm of mercury, to separate the tetrahydropyran-
EMI3.1
1-nyloxyhalohexane obtained (formula 1) from halohexanol not having the c6a..t ..
The pyrannylated ether is then heated at reflux for a few hours under a nitrogen atmosphere with an excess of magnesium (excess of 10 to 30% relative to the theoretical amount) in a cyclic ether such as tetrahydrofuran is tetrahydropyran-
EMI3.2
ne * The initiation of the reaction is facilitated by addition, according to the known technique, of traces of iodine and of an alkyl halide, such as for example. ethyl bromide. By operating under these conditions
EMI3.3
tions, the organo: aa6néa1ual mixed derivative (Ir) of tetra hydropyrannyloxyhexane is obtained with a yield of practically quantitative t.
In the third step of the process of the invention, the 18orïanomagnimien previously obtained is condensed with the bromo-4 1 ethyl orotonute, itself easily accessible by bur & t1ou the crotonate of 'th'.le using a-bromo -auooinliaide, according to known methods (Glu4rt Ann., vol. 55le p8U '142).
The condensing station is preferably carried out at a temperature in the region of 0 °, flowing directly the solution of magnesium in 1 # ether ,, cycic (obtained as said above) in an excess of 4-bromo-ethyl crotonate. diluted also with the same cyclic ether, the excess of
EMI3.4
bromine derivative which can reach up to 1Uβ, of the quantity theoretically necessary, after the end of the reaction, the editorial mass is poured onto ice and extracted with diethyl ether, then this organic fraction is concentrated.
The excess of unreacted bromocrotonate is then removed by pre-sono vacuum distillation * of a compound with a similar boiling point, such as
<Desc / Clms Page number 4>
for example phenyl oxide. We collect in the base of
EMI4.1
distillation of ethyl tetrahydropyrannrioxy-lu decene-2 oate (ili) mixed with phenyl oxide. The mixture is used as it is for the rest of these operations.
In the last step of the process, the de-pyrannylation of compound (111) is carried out by refluxing the mixture obtained above in ethanol in the presence of 0.1 to 1% by weight (relative to compound 111 ) of benzene- (or 9-toluene) sulphonic acid then, operating according to conventional techniques, saponified
EMI4.2
¯ the obtained ethyl 10-llydroxy-2-decene oate. Finally, acidification is carried out in order to collect the crude 2-hydroxy-2-decene olque acid (1V) with a yield at least equal to 70% relative to the tetrahydropyranyl-oxy-1-chloro-b-nexane used.
The impurities contained in the crude acid are removed by converting the acid into soluble or insoluble salts in water (such as, for example, calcium or silver salts), these impurities themselves being respectively insoluble or soluble in aqueous medium. After regeneration of the acid from the salt (s) obtained, a product is obtained which readily crystallizes after extraction with diethyl ether and then removal with solvent, and which, recrystallized from a mixture of sol-
EMI4.3
Vents organic such as the oyclohexane-ethyl acitate association, contains exclusively the trans isomer of the acid-10-hydroxy-2-decene olque melting at 64-65.
EMI4.4
One can also isolate the trans isomore of crude limotdo obtained in phase 4 of the process of the invention, keeping the latter in a refrigerator at a temperature of 0-5 *. The trans acid crystallizes from the mixture and can be completely recovered after one to two days.
The following example shows, without limitation, how the invention can be put into practice.
EXAMPLE:
EMI4.5
1 / PrQ, 5, rulgn- du ldtrabx rgu y-MQYÀ2 "- çfoi, oro-6 hexanq.
In a three-necked balloon of 1 Ittre .. 'we introduce
<Desc / Clms Page number 5>
273 g (2 moles) of 6-chlorohexanol-1 and 0.5 cm3 resolves hydrochloric acid concentrate with a density of 1.17; the mixture is cooled to + 5 and, while maintaining this temperature, 168 g (2 mol) of dihydropyran are poured in over two hours; the reaction is allowed to continue for about an hour. a then added to the reaction mass
200 cm 3 of benzene and, with stirring, a solution of 8 g of sodium bicarbonate in 100 cm 3 of water.
The benzene layer, washed with water and dried over sodium sulfate, is heated to 100 under an absolute pressure of 20 mm of mercury to remove benzene. The residual organic fraction is then distilled off rapidly under an absolute pressure of 0.3 mm of mercury. After separation of the unconverted ohlorohexanol (37.3 g, boiling point 70), 372 is obtained. g of 1-tetrahydropyrannyloxy-6-chlorohexane, which corresponds to a yield of 98% on the ohlorohexanol consumed.
2 / - Magnesian of the pyrannyl derivative
6 g of magnesia are introduced into a 1 liter flask, fitted with a reflux condenser and a pouring funnel! (0.25 mol) then, under a nitrogen atmosphere, 25 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, 1 cm3 of ethyl bromide and an iodine crystal; 45 g (0.205 mol) of the pyranyl derivative obtained according to 1 / in solution in 40 cm3 of tetrahydrofuran are then added slowly and while heating under reflux, and heating is continued with stirring for 2 hours. The unconverted magnesium is then cooled and separated by decantation from the solution of magnesium in tetrahydroturan.
The untransformed magnesium assay indicated that the magnesium formation consumed 5.087 g of magnesium and the magnesium formed in a yield of 97-98%.
3 / -Pétrahydropyrannylcxy-10 decene-2 ethyl oate-
The condensation of the magnesium with the 4-bromo-ethyl crotonate takes place in anhydrous tetrahydrofuran medium, while maintaining the temperature in the vicinity of 0. Into a 1 liter flask fitted with a dropping funnel and an ascending condenser, are introduced 77 g of 4-bromo-ethyl crotonate and 80 cm3 of tetra.
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
trah1droturanne; the magnesian solution obtained above is then added slowly and with stirring (duration of the casting 1 h 15 min.) and the reaction is allowed to continue at temperature
EMI6.2
ambient overnight. Then poured the refactiomelle mass on 0 g of crushed ice and added kUO cl of diethyl ether.
The ethereal layer is decanted, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated by heating under vacuum.
In order to remove unreacted ethyl bromo-4 crotonate from the concentrate, the concentrate is diluted with 98.5% of phenyl oxide and distilled under 2 mm of mercury. In this way, in fraction 95-110 ", a mixture of 66.6 g of phenyl oxide and
36.8 g of ethyl 4-bromo crotonate, The distillation pellet contains a mixture of 31.9 g of phenyl ether and 56.6 g of tetra-
EMI6.3
1U-hydropyrannyloxy-2-clecene-ethyl oate (yield 93 relative to the tetrahydropyranyloxy-6-chlorohexane used).
U - Acid-hydroxy-10oécane-2 0 'ae - a) uépYrY8t1on t saponification t One adds to the mixture obtained as it is said under 3 /, iuu0 crr3 of absolute ethanol and 1 g of benzenesulfonic acid, then one heat for two hours at reflux. Allowed to cool to room temperature then added 50 cm3 of aqueous sodium hydroxide solution at 36 ° Bé and again refluxed for 4 hours. after elimination of the ethanol, addition of 250 cm of water, then extraction of the insapo-
EMI6.4
ni reliable by di6ethyl ether, an aqueous solution is recovered containing the sodium salt of 10-hydroxy-2-decene-decene After addition of hydrochloric acid in aqueous solution at 5% to
EMI6.5
PU 4.5.
then extraction with ether (100 cm 3) and evaporation of the solvent, 20.7 g of crude acid are obtained. b / Purification of the acid: The 20.7 g of crude acid are converted into a silver salt by adding to an aqueous solution of the acid previously alkalized to pa 10, a solution of 35 g of silver nitrate in 160 eu of water, By pre-treatment
EMI6.6
ciplté wrung out with dilute nitric acid (up to rU), then
<Desc / Clms Page number 7>
extraction with ether and evaporation of the solvent, 13.1 g of prepurified acid are regenerated.
To remove the last impurities, the acid is placed in aqueous solution, the pa is adjusted to 10 by adding Soudb, then 25 cm3 of saturated aqueous solution of calcium chloride is added.
The precipitate obtained is filtered off and the filtrate is treated with concentrated hydrochloric acid (d = 1.17) up to pH 1. After extraction with ether and evaporation of the solvent, 11.5 g of hydrochloric acid are obtained. xy-10 purified 2-decene oic, which crystallizes easily and which, recrystallized from a 50/50 cyclohexane-ethyl acetate mixture, provides 4.18 g of pure acid in trans form, melting at 64-65 and giving by hydrogenation pure 10-hydroxy-decanoic acid amounting to 75.