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" Procédé de fabrication de dérivés amino-alcoylés de diphényle ".
La présente invention se rapporte aux dérivés amino- alcoylés de diphépyle substitués dans le groupe amino et dans lesquels un ou deux groupes phényles peuvent être partiellement ou entièrement hydrogénés, exception faite, dans ce dernier cas, de dérivés de cyclohexyl-4 benzylamines, tlmns lesquelles l'atome d'azote porte un ou deux groupes hy- drocarbures ne contenant aucun atome hétéro et qui ne sont pas mutuellement liés.
Ltinvention se rapporte, de plus, à un procédé de préparation des dits composés.
Les composés conformes à l'invention étaient inconnus jusqu'à ce jour et l'on a constaté qu'ils ont des propriétés thérapeutiques intéressantes, par exemple, des propriétés
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analgésiques, anesthésiques locales, spasmolytiques, un effet comparable à celui de la benzedrine et des propriétés stimu- lantes pour les organes respiratoires.
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Leur formule générale est : 1 R1 (\ ) - C-N Cnxm 1 \ 2 '-.¯¯// dans laquelle : " '-=#C , représente un groupe diphényle pouvant être partiellement ou entièrement hy- drogéné; R1 représente un groupe hydrocarbure ali- phatique ayant au moins deux atomes de carbone; R2 représente l'hydrogène ou un groupe hydrocarbure aliphatique ; CnXm indique une chaîne carbonique reliant
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le groupe et le groupe 1 ¯N\P,2 Le groupe et les groupes CnX', Ri et R2 peuvent avoir des substituants, tels que des groupes alcoyles, des groupes hydroxyles, qui peuvent être également estérifiés ou éthérifiés, des groupes carboxyles, libres ou estérifiés, des groupes céto, des atomes d'halogène, des groupes amino, des groupes amino alcoyles et des groupes hétérocycliques à l'exception de groupes phényles.
Les groupes R1 et R2 peuvent être également liés mutuellement, par exemple par une liaison directe carbone-carbone ou au moyen d'autres ato- mes, tels que des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Les composés peuvent être obtenus, conformément à l'in- vention, en préparant d'abord des amines de la formule générale :
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et en remplaçant ensuite un ou les deux atomes d'hydrogène du groupe amino par les groupes R1 et/ou R . Un autre procédé ,
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de préparation des composés conformes à l'invention con- siste à faire réagir les composés de la formule générale
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dans laquelle Y représente un groupe actif, tel qu'un halo- gène, sur des amines de la formule générale :
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Un autre procédé de préparation des composés consiste,con- formément à l'invention, à faire réagir des composés de
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la formule générale :
C'Xm - R 1 <==> - CnXm - ,N '" R2 dans laquelle
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représente un groupe phényle pouvant être partiellement ou entièrement hydrogéné et/ou substitué, avec des réactifs aptes à introduire comme substituant dans le groupe un second groupe phényle qui peut être aussi partiellement ou entièrement hydrogéné et/ou substi- tué.
Les composés
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mentionnés plus haut, en tant qu'il s'agit de composés dans lesquels au moins un des noyaux phényliques est partielle- ment ou entièrement hydrogéné et dans lesquels un groupe -CH2 -NH2 est uni à ce noyau phénylique hydrogéné, peuvent être préparés en faisant réagir une phényl, une cyclohexyl- ou une cyclohexpnylcyclohexanone avec de l'acide cyanhydri- que l'eau étant ensuite éliminée de la cyanhydrine ainsi obtenue, après quoi le nitrile non saturé, qui en résulte, est hydrogéné en formant la phényl ou la cyclohexyl-hexahy- drobenzylamine.
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En partant du même nitrile non saturé obtenu comme produit intermédiaire, comme on vient de l'exposer,on peut obtenir des phényl-cyclohexyl-ou des dicyclohexyl- aminoalcanes de la formule générale:
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en faisant réagir le dit nitrile non saturé avec un compo- sé organo-métallique CpH2p+11M (M représente le groupe réactif organo-métallique par exemple -MgBr) , ce qui aboutit à la formation d'une cétone de la formule généra- le :
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qui, par la préparation de l'oxime et par la réduction subséquente, est convertie en amine mentionnée plus haut.
Les composés dont les deux noyaux sont entièrement hydrogènes et dans lesquels le groupe aminoalcoyle est uni à l'un des noyaux cyclohexyles en position 2, peuvent 'être préparés à partir d'une cyclohexanone que l'on transforme, par condensation aldolique et élimination simultanée d'eau, en une cyclohexenyl-2-cyclohexanone.. La réaction de ce produit avec de l'acide cyanhydrique donne une cyanhydrine qui peut être convertie par la suite en une amine primaire ou secondaire, comme on l'a indiqué plus haut . Si les groupes cyclohexyles ne sont pas substitués, le produit qui en résulte, peut être représenté par la formule générale :
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' dans laquelle Q représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle .
Ltinvention va être à présent illustrée par des exemples , mais il est évident qu'elle n'est pas limitée par ces exemples.
EXEMPLE 1 Préparation de la N-monoéthyl-phényl-2 -------------------------------------- benzylamine.
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D'après Schiff, lorsqu'on fait'réagir 65 gr. de benzal- déhyde avec 112 gr. de phényl-2 benzylamine , on conver- tit celle-ci en une base . Après enlèvement de l'eau formée pendant la réaction, on dissout l'huile ainsi obtenue, dans 160 cm3 d'alcool méthylique ; on l'addition- ne ensuite de 87,2 gr. de diéthylsulfate et on fait bouillir le mélange pendant une heure . Après y avoir ajouté quelques gouttes d'acide sulfurique concentré, on fait bouillir le mélange pendant 15 minutes encore et on le verse ensuite dans de l'eau acidifiée . Après l'avoir agité avec de l'éther et après avoir fortement alcalinisé la couche aqueuse, on agite de nouveau le produit avec de l'éther.
De l'extrait éthéré ainsi obtenu et débarrassé de l'éther, par évaporation, on tire une huile fortement alcaline consistant principalement en N-monoéthyle en mélange, dans certains cas, avec une pe- tite)quantité de N-diéthyle . On sépare, de la manière
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connue, l'aminé secondaire de l'aminé tertiaire en passant par l'intermédiaire du composé N-nitroso de l'ami- ne secondaire .
Exemple 2 Préparation de la N-diéthyl-phényl-2 benzylamine.
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On mélange 101,5 gr. de chlorure de phényl-2 benzyle avec une solution de 63,5 gr. de diéthylamine dans 300 cm3 d'alcool méthylique absolu . Le mélange est chauffé,pen- dant une période de temps très courte, jusqu'à 60 , puis abandonné à lui-même pendant 24 heures à la température ambiante . On chasse par distillation la plus grande partie de l'alcool et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué . La solution acide est alors agitée avec de l'éther. On alcalinise ensuite fortement le mélange et on l'agite à nouveau avec de l'éther. L'extrait ainsi obtenu est soumis à évaporation et le résidu est distillé dans le vide .On obtient ainsi 93 gr. d'une fraction bouillant entre134 et 165,5 C sous pression de 12 mm et qui est la N-diéthyl-phényl-2 benzylamine.
Le composé a des propriétés spasmolytiques, anesthésiques locales et, en outre, il a un effet stimulant sur les organes respiratoires.
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EXEMPLE 3. Préparation de la N-di-n-propyl-phényl-2 benzylamine.
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On mélange 54 gr. de phényl-2 benzylamine avec 40,6 gr. de bromure de n-propyle et on chauffe le mélange à reflux dusqu'à ce que le bromure de propyle ne se conden- se plus dans le réfrigérant. Le produit de réaction est dissous dans de l'eau, rendu fortement alcalin et extrait avec de l'éther. La solution éthérée est soumise à évaporation et le résidu ainsi obtenu est de nouveau traité, de la même manière, par addition de 40 gr. de bromure de propyle . On le fait bouillir pendant 2 heures à peu près. Etant donné que le mélange de réaction con- tient encore une certaine quantité d'amine secondaire, celle-ci est éliminée à l'aide d'acide nitreux ou d'anhy- dride acétique . La N-dipropyl-phényl-2 benzylamine se pré- sente sous la forme d'une huile bouillant à 194-195,5 C sous une pression de 20,5 mm.
Le rendement en dipropyle est de 37 gr.; on obtient, en plus, une certaine quantité de monopropyle . Pour obtenir le chlorhydrate de dipropyle on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de la base dans de l'éther anhydre .
Après l'avoir filtré à la trompe, on sèche le produit dans un exsiccateur à vide sur du H2S04 Point de fusion 117 -119 C. Le composé a'unùeffet stimulant sensi- ble sur la respiration.
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EXEMPLE 4. Préparation de la N-(diéthylamino-2'-éthyl)- phényl-2 benzylamine .
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On prépare une solution de Grignard , en dissolvant 23,8 gr. de bromure d'éthyle dans de l'éther en présence de 5,2 gr. de magnésium . Dans la solution ainsi obtenue, on verse goutte à goutte lentement, et tout en agitant, 40 gr. de phényl-2 benzylamine puis une solution éthé- rée de 33 gr. de diéthylamino-2 chloro-1 éthane .Après avoir fait bouillir le mélange pendant 5 heures, en l'a- gitant, on le verse dans une solution de chlorure d'ammo- nium préalablement acidifié par de l'acide chlorhydrique et refroidie avec de petits morceaux de glace. On ajoute de l'ammoniac fort et on agite le mélange avec de l'éther.
Après évaporation de l'éther, le résidu est converti, au moyen de nitrite de sodium, en une solution acide qui est ensuite agitée avec de l'éther. L'amine secondaire est récupérée d'une manière connue de cet extrait éthéré.
Le produit obtenu peut tout aussi bien être séparé direc- tement des produits initiaux, par une distillation frac- tionnée . Le produit obtenu se présente sous la forme d'une huile épaisse bouillant à 205-207 C sous une pres- sion de 14 mm, ayant des propriétés spasmolytiques et produisant un fort effet comparable à celui de la benze- drine.
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EXEMPLE 5. Préparation de la N-(diéthylamino-2' éthyl) - phényl-2 benzylamine (2ème procédé).
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Ce procédé est mis en oeuvre en trois phases qui sont les suivantes : a. Préparation de la N-acétyl-phényl-2 benzylamine.
On mélange soigneusement 50 gr. de phényl-2 benzylami- ne avec 50 gr. d'anhydride acétique . La réaction est fortement exothermique . Le mélange se solidifie ' par refroidissement. On pulvérise leproduit obtenu et on l'agite avec de l'eau; ensuite, on le filtre, on le lave de nouveau à l'eau et on le sèche finale- ment dans le vide . Point de fusion 127 C. b. Préparation de la N-(diéthylamino-2'-éthyl) N-acétyl- phényl-2 benzylamine . On dissout 103 gr. de N-acétyl- phényl-2 benzylamine dans 1100 cm3 de benzène et on y ajoute 12 gr. de sodium finement pulvérisé. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 8 heures. On ajou- te ensuite 7,5 gr. de chloro-1 diéthylamino-2 éthane.
On chasse le benzène par une distillation lente en se servant d'un réfrigérant incliné . Après avoir distillé la totalité du benzène, on chauffe le mé- lange à 120-130 C pendant 2 heures environ.
Le produit obtenu est alors dissous dans un excès d'acide chlorhydrique 2N après quoi la solution est agitée avec de l'éther. La solution aqueuse est car
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la suite alcalinisée et le mélange est de nouveau agité avec de l'éther. La solution éthérée ainsi ob- tenue est séchée et, après avoir chassé l'éther par distillation, on la distille dans le vide ; obtient ainsi 105 gr. de produit dont le point d'ébullition est de 196-200 C. sous une pression de 1 mm.
C. Saponification du composé acétylé.
On dissout 105 gr. de N-(diéthylamino-2' éthyl)N-acétyl- phényl-2 benzylamine dans 18 cm3 d'acide chlorhydrique fort et 12 cm3 d'eau . La solution est chauffée à reflux à une température voisine de son point d'ébullition.
Après refroidissement le produit est dilué avec de l'eau; la solution est ensuite fortement alcalinisée et il s'en sépare une huile; le mélange est épuisé avec de l'éther et la couche éthérée est séchée . inalement,on évapore la solution ainsi obtenue et on la distille dans le vide. Le rendement est de 60 gr. d'huile bouillant à 165-169 C sous une pression de 1 mm. Le composé a des propriétés spasmolytiques et possède en outre un fort effet semblable à celui de la benzedrine.
EXEMPLE 6. Préparation de la N-(diéthylamino-2'éthyl)-phényl-
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--------------------------------------------------- 4 benzylamine.
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i-I H xi 02H5 H - C / cC 1 \ C- C 1 1 \c - CH 21q 11, CH2CH2N /\ \ C2H5 %C---C 1 , \\ c- 1 c "' ' x i H- h est préparé mgme façon que celui Ce compose est préparé de la même façon que celui décrit dans l'exemple 5 : a) N-acétyl-phényl-4 benzylamine, point de fusion 175-178 C. b) N-(diéthylamino-2' éthyl) N-acétyl-phényl-4benzylamine, , point d'ébullition 194-199 C sous une pression de
0,1 mm.. c) saponification de b. Le point d'ébullition du composé
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obtenu est de 179-180 C sous une pression de 0,2 mm.
EXEMPLE 7. Préparation du (diphényl-2)- 1 diéthylamino-2 --------------------------------------------- éthane.
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On mélange 49 gr. de (diphényl-2)-1 amino-2 éthane, obtenu par hydrogénation du cyanure de phényl-2 benzyle en présence de PdBaS04 (comme catalyseur) et bouillant à 186-187 C sous une pression de 12 mm. avec 55 gr. de triéthylphosphate, puis on chauffe lentement le mélange jusqu'à l'ébullition . Après l'avoir fait bouillir douce- ment pendant deux heures et demie, on ajoute encore au mélange 10 gr. de triéthylphosphate . On continue l'ébul- lition pendant 2 heures encore et l'on dilue le mélange avec une solution de 50 cm3 d'acide chlorhydrique fort dans 1 1/2 1. d'eau, après quoi on le fait bouillir pendant 10 minutes environ.
Après l'avoir refroidi jusqu'à la température ambiante, on agite le produit avec de l'éther; on alcalinise de nouveau fortement la couche aqueuse et on l'agite avec de l'éther. La solu- tion éthérée est évaporée . En traitant le résidu par de l'acide nitreux, l'amine secondaire qui s'y trouve en petite quantité peut être éliminée par le composé N- nitroso .Le rendement est de 32 gr. d'amine tertiàre bouillant à 182-183,5 C sous une pression de 16 mm. Le composé a de fortes propriétés spasmolytiques.anesthési- ques locales.
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EXEMPLE 8. Préparation de la N-diéthyl-phényl-4 benzyl-
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-------------------------------------------- amine
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Un mélange de 5 gr. de chlorure de phényl-4 benzyle et de 7 gr. de diéthylamine est abandonné à lui-même pendant 2 jours à la température ambiante . Le mélange est alors additionné d'eau et faiblement acidifié . On lave la solution acide avec de l'éther, on l'alcalinise fortement et on l'épuise de nouveau avec de l'éther. Après avoir évaporé la solution éthérée on'distille le résidu dans le vide . Le point d'ébullition du composé est de 178-180 C sous une pression de 12 mm. Le point de fu- sion du chlorhydrate est de 231-232 C . Le composé a des propriétés spasmolytiques anesthésiques locales.
EXEMPLE 9. Préparation de la N-di-n-propyl-phényl-4 ben-
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--------- --------------------------------------------- zylamine.
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On chauffe à 100 , pendant 10 heures, dans un tube scellé, une solution de chlorure de phényl-4 benzyle et de di-n-propylamine dans de l'alcool méthylique . On traite ensuite la solution conformément à l'exemple 8.
Point d'ébullition : 205 C , sous une pression de 14 mm.
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EXEMPLE 10. Préparation du (diphényl-4)-ldiéthylamino-2 éthane.
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20 gr. de (diphényl-4)-1 bromo-2 éthane, obtenu à partir de (diphényl-4)-1 hydroxy-2 éthane, préparé par la réaction de rignard à partir de bromo-4 diphényle et par conversion avec de l'oxyde d'éthylène, sont dis- sous dans 100 cm3 d'alcool méthylique . La solution est chauffée pendant 10 heures à 100 C, dans un tube scellé, avec 20 gr. de diéthylamine. Après évaporation de l'alcool méthylique, on solidifie le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué . e traitement ultérieur est conforme à celui de l'exemple 8. Point d'ébullition 203-205 C sous une pression de 20 mm. Point de fusion du chlorhydrate : 160-162 C.
EXEMPLE 11. Préparation du (diphényl-2) N-pipéridino mé- -------------------------------------------- thane.
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On ajoute 24 gr. de pipéridine à une solution de 46 gr. de bromure de phényl-2 benzyle dans 150 cm3
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d'alcool éthylique absolu . Après ébullition à reflux pendant 2 1/2 heures, à l'abri de l'humidité, un petit échantillon prélevé sur le mélange et dilué avec de l'eau ne doit se troubler que légèrement . L'alcool éthylique est alors évaporé dans le vide ; le résidu est dissous dans de l'eau et ensuite acidifié au moyen d'acide chlor- hydrique .On agite la solution avec de l'éther. La cou- che aqueuse est ensuite fortement alcalinisée et l'on épuise de nouveau cette solution à plusieurs reprises avec de l'éther. On évapore les extraits alcalins éthérés réunis après les avoir séchés sur de l'hydroxyde de so- dium . Le résidu est distillé dans le vide . Rendement : 25 gr.
Point d'ébullition : 128-129,5 C sous une pres- sion de 0,4 mm. Le produit présente de bonnes propriétés anesthésiques locales.
EXEMPLE 12. Préparation du (diphényl-4')-1 (N-pipéridino)-
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---------- ----------------------------------------------- 2 éthane.
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On ajoute 37 gr. de pipéridine à une solution de 47 gr. de bromo-2(diphényl 4')-1 éthane dans 300 cm3 d'al- cool méthylique. On chauffe le mélange, pendant 7 heures, dans un tube scellé. Après évaporation de l'alcool méthy- lique le résidu est dissous dans de l'eau et on traite cette solution, après l'avoir agitée avec de l'acide chlorhydrique , conformément à l'exemple 11. Rende- ment : 43 gr.; point de fusion du chlorhydrate : 250 C; point d'ébullition : 174 C sous une pression de 0,5. mm.
Le composé a des propriétés analgésiques très prononcées
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et présente l'avantage de n'être que faiblementtoxi- que .
EXEMPLE 13. Préparation du (diphényl 2) N-morpholino ----------------------------------------- méthane .
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On dissout 62,5 gr. de bromure de phényl-2 benzyle dans 250 gr. d'alcool éthylique absolu et l'on ajoute à cette solution.25 gr. de morpholine . Le mélange est chauffé pendant 5 heures à 100 C dans un tube scellé.
On le traite ensuite conformément à l'exemple 11. Point d'ébullition : 214 C sous une pression je 25 mm.
EXEMPLE 14. Préparation de la N-diéthyl-phényl-2 hexahydro ---------------------------------------------- benzylamine.
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On ajoute à une solution formée de 200 gr. de phé- nyl-2 cyclohexanone dans 2000 cm3 d'alcool éthylique et
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contenue dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, une solution de 750 gr. de cyanure de potassium dans
840 cm3 environ d'eau bouillante ; on ajoute ensuite pro- gressivement à cette solution 750 cm3 d'acide acétique glacial en agitant le ballon. On fait bouillir le mé- lange pendant une heure (sous une hotte), puis on le verse dans une grande quantité de glace et d'eau acidi- fiée avec de l'acide acétique. Le mélange est agité pendant un certain temps avec de l'éther et les couches éthérées réunies sont lavées à plusieurs reprises avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium .
Après avoir séché le produit sur du sulfate de sodium anhydre et après l'avoir décoloré avec du Norit, on évapore finalement l'éther, sans le chauffer, dans un exsiccateur à vide . On obtient ainsi 195 gr. de phényl-2 oxy-1 cyano-1 cyclohexane (mélange d'isomères trans et cis) sous forme d'une masse cristalline molle.
On ajoute au produit obtenu un mélange de 1500 cm3 de pyridine séchée préalablement sur de l'oxyde de baryum , et de 100 cm3 d'oxychlorure de phosphore; on fait bouil- lir ensuite le mélange à reflux, pendant 3 heures, et on le verse dans approximativement 10 l d'un mélange de glace et d'un excès d'acide chlorhydrique fort : le mé- lange est ensuite épuisé à plusieurs reprises avec de l'éther. La couche éthérée est lavée avec de l'eau et avec une lessive d'hydroxyde de sodium diluée puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée dans le vide . Le rendement est de 130 gr. de phényl-2 tétrahydrobenzonitrile; point d'ébullition : 171-173 C sous une pression de 12 mm.
On effectue 1'hydrogénation en dissolvant 200 gr. du nitrile dans un mélange de 3 1. d'acide acétique, gla- cial et de 80 cm3 d'acide sulfurique à 96 %. On ajoute ce
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mélange à une suspension de 100 gr. de PdBaS04 servant de catalyseur et préalablement réduit au moyen d'hydro- gène , dans 1 1. d'acide acétique glacial. Le mélange est ensuite agité avec de l'hydrogène jusqu'à satura- tion; au besoin, on le chauffe vers la fin à 40-50 C.
On filtre le mélange à la trompe ; aprèsl'avoir addi- tionné d'une certaine quantité d'eau, on chasse l'acide acétique glacial aussi complètement que possible par distillation dans le vide . Le résidu est dissous dans de l'eau et la solution trouble est agitée plu- sieurs fois avec de l'éther. La couche aqueuse est alors fortement alcalinisée et épuisée avec de l'éther. La couche éthérée est séchée sur de l'hydroxyde de so- dium en morceaux, évaporée et distillée dans le vide.
Le rendement est de 162 gr. de phényl-2 hexahydroben- zylamine bouillant à 143-146 C sous une pression de 9 mm. et à 156-159 C sous une pression de 13 mm.
Après avoir porté à l'ébullition 48,7 gr. de phényl-2 hexahydrobenzylamine ainsi obtenue avec 50,7 gr. de triéthyl-phosphate , on ajoute encore 10 gr. de triéthylphosphate . On continue l'ébulli- tion au réfrigérant à air pendant 2 1/2 heures et, après avoir l'avoir refroidie un peu, on dissout la masse visqueuse bouillante dans approximativement 1 1. d'eau. Après avoir ajouté 50 cm3 d'acide chlorhydrique fort,on continue à faire bouillir le mélange jusqu'à éclaircissement du liquide . On l'épuise alors avec de l'éther, d'abord en milieu acide, ensuite, à plusieurs reprises , en milieu alcalin, L'extrait ré éthlcalin est séché sur de l'hydroxyde de sodium solide, évaporé et distillé dans le vide .
Rendement : 80,7 % . Point d'ébullition : 166-170 C sous une
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pression de 14 ram.
EXEMPLE 15. Préparation du N-diéthyl-(phényl-2' cyclohexyl)-l amino-1 éthane.
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On prépare une solution de Grignard à partir de 67,5 gr. de magnésium en copeaux et de 1000 cm3d'éther contenant du bromure de méthyle et on ajoute à cette solution, tout en l'agitant, une solution de 255 gr. de phényl-2 tétrahy- drobenzonitrile dans 1500 cm3 de benzène anhydre . L'éther est chassé par distillation jusqu'à ce que le mélange boulin lant ait atteint la température de 75 C et on fait bouil- lir le mélange pendant deux heures encore . Après refroi- dissement au moyen d'un mélange réfrigérant, on décompose le mélange en y ajoutant goutte à goutte 360 cm3 d'acide acétique glacial puis 250 cm d'eau, après quoi on fait bouillir le produit jusqu'à dissolution complète .
La cou- che benzénique est épuisée à plusieurs reprises avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate , puis elle est séchée et évaporée . On distille le résidu dans le vide.
Rendement : 190-200 gr. de phényl-2 tétrahydroacétophénone.
On prépare l'oxime à partir de 192 gr. de cétone,de 93 gr. de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 116 gr. d'acé- tate 'de sodium (anhydre) dans 1500 cm3 d'alcool méthylique.
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Après avoir distillé tout l'alcool méthylique, on obtient une masse partiellement cristallisée qui peut être filtrée à la trompe . On peut obtenir l'oxime cristallisée (120 gr.; point d'ébullition : 120,5 - 123 C) en traitant le produit brut par de l'éther de pétrole froid.
On effectue la réduction en ajoutant aussi vite que possible la solution formée de 136 gr. d'oxime eristalli- sée dans 4000 cm3 d'alcool éthylique absolu à 400 gr. de sodium métallique en copeaux. Quand le sodium est entière- ment dissous, on évapore la masse aussi complètement que possible dans le vide et le résidu est dilué avec de l'eau . On épuise le mélange à plusieurs reprises avec de l'éther , on agite la couche éthérée avec de l'acide chlor- hydrique dilué, on alcalinise fortement la couche aqueuse et on l'épuise à nouveau avec de l'éther. La solution éthé- rée est séchée sur de l'hydroxyde de sodium solide et, après évaporation de l'éther, distillée dans le vide. Ren- dement : 86 % de la quantité théorique ; pointd'ébullition : 161-162 C sous une pression de 15 mm.
L'oxime sirupeuse obtenue de la solution d'éther de pétrole qui a servi à purifier l'oxime brute, est réduite et traitée de la même façon. Le composé diéthylé est prépa- ré, conformément à l'exemple 14, à partir de l'amine pri- maire ainsi obtenue .
EXEMPLE 16 p Préparation de la N-diéthyl-(diméthyl-3',4' phényl) -2 hexahydrobenzylamine.
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On prépare ce composé à partir de la (diméthyl-3',4' phényl)-2 cyclohexanone (point d'ébullition : 125-130 C sous une pression de 0,5 mm) conformément à l'exemple 14 : a)(diméthyl-3',4' phényl)-2 tétrahydrobenzonitrile; point d'ébullition : 140-144 C sous une pression de 0,6 mm; b) (diméthyl-3',4' phényl) -2 hexahydrobenzylamine; point d'ébullition : 137-139 C sous une pression de 0, 5 mm.
De l'amine primaire ainsi obtenue on prépare le composé diéthylé, conformément à l'exmple 14.
EXEMPLE 17. Préparation de la N-diéthyl(méthoxy-4' phényl)- 2 hexahydrobenzylamine.
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On prépare ce produit,, conformément à l'exemple 14, à partir de la (méthoxy-4' phényl)-2 cyclohexanone (point d'ébullition : 196-200 C sous une pression de 17 mm ; de fusion : 86-89 C) : a) (méthoxy-4' phényl)-2 hexahydrobenzonitrile; point d'ébullition : 207-212 C sous une pression de 13 mm; b) (méthoxy-4' phényl) -2 hexahydrobenzylamine; point d'ébullition : 190,5-194 C sous une pression de 17 mm.
Le composé diéthylé est préparé, conformément à l'exemple 14, à partir de l'amine primaire ainsi obtenue.
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. EXEMPLE 18. Préparation de la N-diéthyl cyclohexyl-2 ---------------------------------------- hexahydrobenzylamine.
---------------------
EMI21.1
On mélange une solution formée de 268 gr. de cyclo- hexyl-2 cyclohexanone (préparée par hydrogénation de cyclo hexenyl-2 cyclohexanone en présence de palladium comme catalyseur ) dans 1700 cm3 d'alcool éthylique avec une solution formant de 360 gr. de cyanure de potassium dans 400 cm3 d'eau bouillante . On ajoute ensuite 360 cm3 d'acide acétique glacial et on traite la masse conformément à l'exemple 14. Le cyclohexyl-2 oxy-1 cyclo- hexane ainsi obtenu se présente sous la forme d'un si- rop épais qui, après évaporation de l'éther et dissicca- tion sur de l'acide sulfurique concentré dans un exsicca- teur à vide, se solidifie graduellement en formant des cristaux . Le rendement est à peu près quantitatif.
On ajoute 280 gr. de ce composé (mélange d'isomères cis et trans) à un mélange de 1400 cm3 de pyridine anhy- dre et de 340 cm3 d'oxychlorure de phosphore ; opère ensuite conformément à l'exemple 14. Le cyclohexyl-2 tétrahydrobenzonitrile ainsi obtenu a un point d'ébulli- tion de 169-173 C sous une pression de 21 mm. Le rende- ment est de 184-200 gr. On effectue l'hydrogénation en ajoutant une solution formée de 184 gr. de nitrile, de
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3000 cm3 d'acide acétique glacial et de 80 cm3 d'acide sulfurique à 96 % à une solution formée de 92 gr. de Pd-Ba SO4 comme catalyseur 2,5 dans 1000 cm3 d'acide acétique glacial, conformément à l'exemple 14.
La cyclohexyl-2 hexahydrobenzylamine ainsi obtenue a un point d'ébullition de 155-156 C sous nne pression de 16 mm ; rendement est de 56-65 % de la quantité théori- que .
A partir de l'amine primaire ainsi obtenue, on prépa- re le composé diéthylé conformément à l'exemple 14.
EXEMPLE 19. Préparation de la N-(diéthylamino-2' éthyl) -
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----------- ---------------------------------------------- phényl- 2 hexahydrobenzylamine.
EMI22.2
La préparation a lieu en trois phases : a) On mélange avec précaution 48 gr. (le phényl-2 hexahy- drobenzylamine (voir exemple 14) avec 50 cm3 d'anhydride acétique .Après refroidissement, on ajoute de l'eau au produit obtenu et on épaise le liquide ainsi obtenu avec de l'éther . La solution éthérée est agitée à plusieurs reprises avec une solution diluée de carbonate de sodium .et finalement avec de l'eau . Après l'avoir séché et après avoir évaporé l'éther, on distille le ré- sidu dans le vide
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La N-acétyl-phényl-2 hexahydrobenzylamine ainsi ob- tenue est un liquide visqueux bouillant à 180-183 C sous une pression de 1 mm. b) On dissout 50 gr.
du composé acétylé dans 400 cm3 de benzène anhydre et on y ajoute 5 gr..de sodium pulvérisé , après quoi on fait bouillir cette solution à reflux pendant 5 heures. Quand le sodium a pratique- ment disparu, on ajoute à cette solution 70 gr. de chloro-1 diéthylamino-2 éthane fraîchement distillé.
Après avoir chassé lentement le benzène par distilla- tion en se servant d'un réfrigérant incliné, on chauffe le produit pendant 3 heures à 135-140 C.
Après refroidissement, on ajoute de l'eau et l'on aci- difie le mélange qui est ainsi pratiquement dissous en totalité. La solution est agitée avec de l'éther et, après l'avoir fortement alcalinisé:; on l'agite de nouveau à plus-leurs reprises avec de l'éther. Après avoir séché l'extrait alcalin et après avoir évaporé l'éther, on distille le résidu dans le vide . Le point d'ébullition de la N-(diéthylamino-2' éthyl)-N-acétyl- phényl-2 hexahydrobenzylamine ainsi obtenue est de 174-179 C sous une pression de 0,1 mm. c) Pour effectuer la saponification de ce composé acétylé, on dissout 38 gr. de celui-ci dans un mélange de
70 cm3d'acide chlorhydrique fort et de 50 cm3d'eau.
On chauffe la solution pendant 3 1/2 heures à reflux.
Après refroidissement on alcalinise la solution et on l'épuise avec de l'éther. Après l'avoir séchée et après avoir évaporé l'éther, on distille le rési- du dans le vide . Le point d'ébullition du composé est de 167-170 C sous une pression de 2 mm.
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EXEMPLE 20. Préparation de la N-(diéthylamino-2' éthyl)- cyclo-hexyl-2 hexahydrobenzylamine.
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On prépare ce produit, conformément à l'exemple 19, en partant de la cyclohexyl-2 hexahydrobenzylamine (voir exemple 18), au cours des phases suivantes a) N-acétyl-cyclohexyl-2 hexahydrobenzylamine ; point de fusion : 114-117 C; b) N-(diéthylamino-2' éthyl)-N-acétyl-cyclohexyl-2 hexa- hydrobenzylamine; point d'ébullition: 190-198 C sous une pression de 0,8 mm; c) Par la saponification de b, on obtient le composé désiré bouillant à 160-165 C sous une pression de
0, 1 mm.
EXEMPLE 21. Condensation de la(diéthylamino-méthyl)-2 ----------------------------------------- cyclohexanone-1 avec le bromure de phényl- ------------------------------------------ magnésium.
----------
On prépare une solution de Grignard à partir de 1,2 gr. de magnésium et de 8,0 gr. de bromobenzène dissous dans 20 cm3 d'éther absolu . On ajoute à cette solution,goutte à goutte , et en agitant, une solution formée de 9,2 gr. de (diéthylamino-méthyl)-2 cyclohexanone-1 préparée d'après les indications de C. Mannich et R. Braun (voir
<Desc/Clms Page number 25>
Ber. d. deut. chem. Ges. 1920, 1874) , dissous dans 20 cm3 d'éther absolu . La réaction spontanée est accom- pagnée d'un dégagement de chaleur et de la formation d'un précipité gris-brunâtre . On fait chauffer le mé- lange à reflux pendant une heure encore en agitant con- tinuellement. Pendant cette opération, il se forme un gâteau que l'on peut détacher par raclage, après refroi- dissement du liquide à la température ambiante .
Finale- ment, on ajoutexx au mélange , goutte à goutte, tout en l'agitant et en le refroidissant avec de l'eau glacée , 50 cm3d'acide sulfurique 2N. Le mélange ainsi. obtenu est agité 2 fois avec de l'éther. Après avoir fortement alcalinisé la couche aqueuse, on l'épuise 3 fois avec de l'éther . Les extraits alcalins éthérés réunis sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre . On évapore l'éther et le résidu est soumis à la distillation fractionnée dans le vide . Le produit principal distille à 176,5-179 C sous une pression de 12 mm. et cristallise rapidement.
Son point de fusion est : 51-53 C. Il consiste en N- diéthyl-phényl-2-oxy-2 hexahydrobenzylamine pratiquement pure.
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elle a des propriétés anesthésiques locales et, en plus, un effet semblable à celui de la benzedrine.
Cette substance donne, par déshydratation effectuée de manière connue, la N-diéthyl-phényl-2 tétrahydrobenzyl- amine.
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EMI26.1
Point d'ébullition : 159-161 C sous une pression de
11 mm.
Par hydrogénation directe de la N-diéthyl-phényl-
2-oxy-2 hexahydrobenzylamine dans de l'acide acétique glacial contenant 2 % d'acide sulfurique concentré, en présence de Pd-BaSO4 comme catalyseur, on peut pré- parer la N-diéthyl-phényl-2 hexahydrobenzylamine.
EMI26.2
dont le point d'ébullition est de 158-160 C sous une pression de 11 mm.
Les exemples cités sont typiques pour le procédé de préparation d'un grand nombre de composés, confor- mément à l'invention, et ils offrent à l'homme de l'art de nombreuses indications pour la préparation des dits composés.
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"Process for Making Amino-alkylated Diphenyl Derivatives".
The present invention relates to amino-alkylated derivatives of diphepyl substituted in the amino group and in which one or two phenyl groups may be partially or fully hydrogenated, with the exception, in the latter case, of derivatives of 4-cyclohexylbenzylamines, tlmns which the nitrogen atom carries one or two hydrocarbon groups which do not contain any hetero atoms and which are not mutually bonded.
The invention further relates to a process for preparing said compounds.
The compounds according to the invention were unknown until now and have been found to have valuable therapeutic properties, for example properties.
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analgesics, local anesthetics, spasmolytics, an effect comparable to that of benzedrine and stimulating properties for the respiratory organs.
EMI2.1
Their general formula is: 1 R1 (\) - CN Cnxm 1 \ 2 '-.¯¯ // in which: "' - = # C, represents a diphenyl group which may be partially or entirely hydrogenated; R1 represents a group aliphatic hydrocarbon having at least two carbon atoms; R2 represents hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group; CnXm indicates a carbon chain connecting
EMI2.2
the group and the group 1 ¯N \ P, 2 The group and the groups CnX ', Ri and R2 can have substituents, such as alkyl groups, hydroxyl groups, which can also be esterified or etherified, carboxyl groups, free or esterified, keto groups, halogen atoms, amino groups, amino alkyl groups and heterocyclic groups except phenyl groups.
The R 1 and R 2 groups can also be linked to each other, for example by a direct carbon-to-carbon bond or by means of other atoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
The compounds can be obtained, according to the invention, by first preparing amines of the general formula:
EMI2.3
and then replacing one or both hydrogen atoms of the amino group with the groups R1 and / or R. Another process,
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preparation of the compounds according to the invention consists in reacting the compounds of the general formula
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wherein Y represents an active group, such as a halogen, on amines of the general formula:
EMI3.2
Another process for the preparation of the compounds consists, in accordance with the invention, in reacting compounds of
EMI3.3
the general formula:
C'Xm - R 1 <==> - CnXm -, N '"R2 in which
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represents a phenyl group which may be partially or fully hydrogenated and / or substituted, with reagents capable of introducing as a substituent into the group a second phenyl group which may also be partially or fully hydrogenated and / or substituted.
The compounds
EMI3.5
mentioned above, as they are compounds in which at least one of the phenyl rings is partially or fully hydrogenated and in which a -CH2 -NH2 group is joined to this hydrogenated phenyl ring, can be prepared by reacting a phenyl, a cyclohexyl- or a cyclohexpnylcyclohexanone with hydrocyanic acid, the water then being removed from the cyanohydrin thus obtained, after which the resulting unsaturated nitrile is hydrogenated to form the phenyl or the cyclohexyl-hexahydrobenzylamine.
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Starting from the same unsaturated nitrile obtained as intermediate product, as has just been explained, it is possible to obtain phenyl-cyclohexyl- or dicyclohexyl-aminoalkanes of the general formula:
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by reacting said unsaturated nitrile with an organo-metallic compound CpH2p + 11M (M represents the reactive organo-metallic group, for example -MgBr), which results in the formation of a ketone of the general formula :
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which, by the preparation of the oxime and by the subsequent reduction, is converted to the amine mentioned above.
Compounds in which both rings are fully hydrogen and in which the aminoalkyl group is joined to one of the cyclohexyl rings in position 2, can be prepared from a cyclohexanone which is converted, by aldol condensation and simultaneous elimination. of water, to cyclohexenyl-2-cyclohexanone. Reaction of this product with hydrocyanic acid affords cyanohydrin which can subsequently be converted to a primary or secondary amine, as indicated above. If the cyclohexyl groups are not substituted, the resulting product can be represented by the general formula:
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'in which Q represents hydrogen or an alkyl group.
The invention will now be illustrated by examples, but it is obvious that it is not limited by these examples.
EXAMPLE 1 Preparation of N-monoethyl-phenyl-2 -------------------------------------- benzylamine.
-----------
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According to Schiff, when reacting 65 gr. of benzaldehyde with 112 gr. 2-phenylbenzylamine, this is converted to a base. After removing the water formed during the reaction, the oil thus obtained is dissolved in 160 cm3 of methyl alcohol; 87.2 g are then added. of diethyl sulfate and the mixture is boiled for one hour. After adding a few drops of concentrated sulfuric acid to it, the mixture is boiled for a further 15 minutes and then poured into acidified water. After stirring it with ether and after strongly basifying the aqueous layer, the product is stirred again with ether.
From the ethereal extract thus obtained and freed from ether, by evaporation, a strongly alkaline oil is obtained, consisting mainly of N-monoethyl mixed, in some cases with a small amount of N-diethyl. We separate, in the way
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known, the secondary amine of the tertiary amine passing through the N-nitroso compound of the secondary amine.
Example 2 Preparation of N-diethyl-phenyl-2 benzylamine.
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101.5 gr are mixed. of 2-phenylbenzyl chloride with a solution of 63.5 gr. of diethylamine in 300 cm3 of absolute methyl alcohol. The mixture is heated, for a very short period of time, to 60, then left on its own for 24 hours at room temperature. Most of the alcohol is distilled off and dilute hydrochloric acid is added. The acidic solution is then stirred with ether. The mixture is then strongly basified and stirred again with ether. The extract thus obtained is subjected to evaporation and the residue is distilled off in vacuo. 93 g are thus obtained. a fraction boiling between 134 and 165.5 C under pressure of 12 mm and which is N-diethyl-2-phenyl-benzylamine.
The compound has spasmolytic, local anesthetic properties and, in addition, it has a stimulating effect on the respiratory organs.
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EXAMPLE 3. Preparation of N-di-n-propyl-phenyl-2-benzylamine.
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54 gr are mixed. of 2-phenylbenzylamine with 40.6 gr. n-propyl bromide and the mixture is heated to reflux until the propyl bromide no longer condenses in the condenser. The reaction product is dissolved in water, made strongly alkaline and extracted with ether. The ethereal solution is subjected to evaporation and the residue thus obtained is again treated, in the same manner, by adding 40 g. propyl bromide. It is boiled for about 2 hours. Since the reaction mixture still contains a certain amount of secondary amine, this is removed with the aid of nitrous acid or acetic anhydride. N-dipropyl-2-phenylbenzylamine is in the form of an oil boiling at 194-195.5 ° C. under a pressure of 20.5 mm.
The yield of dipropyl is 37 gr .; in addition, a certain quantity of monopropyl is obtained. In order to obtain the dipropyl hydrochloride, a stream of gaseous hydrochloric acid is passed through a solution of the base in anhydrous ether.
After suction filtering, the product is dried in a vacuum desiccator over H 2 SO 4 Melting point 117 -119 C. The compound has a noticeable stimulating effect on respiration.
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EXAMPLE 4. Preparation of N- (diethylamino-2'-ethyl) -phenyl-2benzylamine.
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A Grignard solution is prepared by dissolving 23.8 gr. of ethyl bromide in ether in the presence of 5.2 gr. magnesium. Into the solution thus obtained is poured slowly drop by drop, while stirring, 40 gr. of 2-phenylbenzylamine followed by an ethereal solution of 33 gr. of 2-diethylamino-1-chloroethane. After boiling the mixture for 5 hours, with stirring, it is poured into a solution of ammonium chloride previously acidified with hydrochloric acid and cooled with small pieces of ice. Strong ammonia is added and the mixture is stirred with ether.
After evaporation of the ether, the residue is converted, by means of sodium nitrite, into an acid solution which is then stirred with ether. The secondary amine is recovered in a known manner from this ethereal extract.
The product obtained can equally well be separated directly from the initial products by a fractional distillation. The product obtained is in the form of a thick oil boiling at 205-207 ° C. under a pressure of 14 mm, having spasmolytic properties and producing a strong effect comparable to that of benzodrine.
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EXAMPLE 5. Preparation of N- (2-diethylamino-ethyl) -phenyl-2benzylamine (2nd process).
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This process is implemented in three phases which are as follows: a. Preparation of N-acetyl-2-phenyl-benzylamine.
Carefully mix 50 gr. of 2-phenylbenzylamine with 50 gr. acetic anhydride. The reaction is strongly exothermic. The mixture solidifies on cooling. The product obtained is sprayed and stirred with water; then it is filtered, washed again with water and finally dried in vacuum. Melting point 127 C. b. Preparation of N- (Diethylamino-2'-ethyl) N-acetyl-2-phenyl-benzylamine. 103 gr are dissolved. of N-acetyl-phenyl-2 benzylamine in 1100 cm3 of benzene and 12 gr. of finely powdered sodium. The mixture is boiled under reflux for 8 hours. 7.5 g are then added. of 1-chloro-2-diethylaminoethane.
Benzene is removed by slow distillation using an inclined condenser. After all the benzene has been distilled off, the mixture is heated at 120-130 ° C. for about 2 hours.
The product obtained is then dissolved in an excess of 2N hydrochloric acid after which the solution is stirred with ether. The aqueous solution is because
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then alkalinized and the mixture is again stirred with ether. The ethereal solution thus obtained is dried and, after having removed the ether by distillation, it is distilled in vacuo; thus obtains 105 gr. of product with a boiling point of 196-200 C. under a pressure of 1 mm.
C. Saponification of the acetylated compound.
105 gr are dissolved. of N- (diethylamino-2 'ethyl) N-acetyl-phenyl-2 benzylamine in 18 cm3 of strong hydrochloric acid and 12 cm3 of water. The solution is heated under reflux to a temperature close to its boiling point.
After cooling, the product is diluted with water; the solution is then strongly alkalinized and an oil separates out; the mixture is exhausted with ether and the ethereal layer is dried. Inally, the solution thus obtained is evaporated and it is distilled in a vacuum. The yield is 60 gr. oil boiling at 165-169 C under a pressure of 1 mm. The compound has spasmolytic properties and additionally has a strong effect similar to that of benzedrine.
EXAMPLE 6. Preparation of N- (diethylamino-2'ethyl) -phenyl-
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-------------------------------------------------- - 4 benzylamine.
--------------
EMI10.2
iI H xi 02H5 H - C / cC 1 \ C- C 1 1 \ c - CH 21q 11, CH2CH2N / \ \ C2H5% C --- C 1, \\ c- 1 c "'' xi H- h is prepared in the same way as that This compound is prepared in the same way as described in Example 5: a) N-acetyl-4-phenyl-benzylamine, mp 175-178 C. b) N- (2-diethylamino ethyl) N-acetyl-phenyl-4benzylamine,, boiling point 194-199 C under a pressure of
0.1 mm .. c) saponification of b. The boiling point of the compound
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obtained is 179-180 C under a pressure of 0.2 mm.
EXAMPLE 7. Preparation of (2-diphenyl) - 1-diethylamino-2 ----------------------------------- ---------- ethane.
-------
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49 gr are mixed. of (2-diphenyl) -1 2-aminoethane, obtained by hydrogenation of 2-phenylbenzyl cyanide in the presence of PdBaSO4 (as catalyst) and boiling at 186-187 C under a pressure of 12 mm. with 55 gr. of triethylphosphate, then the mixture is slowly heated to boiling. After having boiled it gently for two and a half hours, another 10 g are added to the mixture. of triethylphosphate. The boiling is continued for 2 more hours and the mixture is diluted with a solution of 50 cm3 of strong hydrochloric acid in 1 1/2 l of water, after which it is boiled for about 10 minutes .
After cooling to room temperature, the product is stirred with ether; the aqueous layer is again strongly basified and stirred with ether. The ethereal solution is evaporated. By treating the residue with nitrous acid, the secondary amine therein in a small amount can be removed by the N-nitroso compound. The yield is 32 gr. tertiary amine boiling at 182-183.5 C under a pressure of 16 mm. The compound has strong local spasmolytic.anesthetic properties.
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EXAMPLE 8. Preparation of N-diethyl-phenyl-4 benzyl-
EMI12.1
-------------------------------------------- amine
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A mixture of 5 gr. of 4-phenylbenzyl chloride and 7 gr. of diethylamine is left on its own for 2 days at room temperature. The mixture is then added with water and weakly acidified. The acidic solution is washed with ether, alkalized strongly and again exhausted with ether. After evaporating the ethereal solution, the residue is distilled in vacuum. The boiling point of the compound is 178-180 C under a pressure of 12 mm. The melting point of the hydrochloride is 231-232 C. The compound has local anesthetic spasmolytic properties.
EXAMPLE 9. Preparation of N-di-n-propyl-phenyl-4 ben-
EMI12.3
--------- ----------------------------------------- ---- zylamine.
EMI12.4
A solution of 4-phenylbenzyl chloride and di-n-propylamine in methyl alcohol is heated at 100 for 10 hours in a sealed tube. The solution is then treated in accordance with Example 8.
Boiling point: 205 C, under a pressure of 14 mm.
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EXAMPLE 10. Preparation of (4-diphenyl) -ldiethylamino-2 ethane.
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20 gr. of (4-diphenyl) -1 2-bromoethane, obtained from (4-diphenyl) -1 2-hydroxyethane, prepared by the rignard reaction from 4-bromo-diphenyl and by conversion with oxide of ethylene, are dissolved in 100 cm3 of methyl alcohol. The solution is heated for 10 hours at 100 C, in a sealed tube, with 20 g. of diethylamine. After evaporation of the methyl alcohol, the residue is solidified with dilute hydrochloric acid. The subsequent treatment is in accordance with that of Example 8. Boiling point 203-205 C under a pressure of 20 mm. Hydrochloride melting point: 160-162 C.
EXAMPLE 11. Preparation of (2-diphenyl) N-piperidino m- ----------------------------------- --------- thane.
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24 g are added. of piperidine to a solution of 46 gr. of 2-phenylbenzyl bromide in 150 cm3
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of absolute ethyl alcohol. After boiling at reflux for 2 1/2 hours, protected from moisture, a small sample taken from the mixture and diluted with water should cloud only slightly. The ethyl alcohol is then evaporated in a vacuum; the residue is dissolved in water and then acidified with hydrochloric acid. The solution is stirred with ether. The aqueous layer is then strongly alkalinized and this solution is again exhausted several times with ether. The combined ethereal alkaline extracts are evaporated after drying over sodium hydroxide. The residue is distilled off in a vacuum. Yield: 25 gr.
Boiling point: 128-129.5 C at 0.4 mm pressure. The product has good local anesthetic properties.
EXAMPLE 12. Preparation of (4 'diphenyl) - 1 (N-piperidino) -
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---------- ---------------------------------------- ------- 2 ethane.
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Add 37 gr. of piperidine to a solution of 47 gr. of bromo-2 (4 'diphenyl) - 1 ethane in 300 cm3 of methyl alcohol. The mixture is heated for 7 hours in a sealed tube. After evaporation of the methyl alcohol, the residue is dissolved in water and this solution is treated, after having stirred it with hydrochloric acid, in accordance with Example 11. Yield: 43 g. ; melting point of the hydrochloride: 250 C; boiling point: 174 C under a pressure of 0.5. mm.
The compound has very pronounced analgesic properties
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and has the advantage of being only slightly toxic.
EXAMPLE 13. Preparation of (diphenyl 2) N-morpholino -------------------------------------- --- methane.
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62.5 gr are dissolved. of 2-phenylbenzyl bromide in 250 gr. of absolute ethyl alcohol and added to this solution 25 gr. morpholine. The mixture is heated for 5 hours at 100 ° C. in a sealed tube.
It is then treated in accordance with Example 11. Boiling point: 214 ° C. under a pressure of 25 mm.
EXAMPLE 14. Preparation of N-diethyl-phenyl-2 hexahydro ------------------------------------ ---------- benzylamine.
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It is added to a solution formed from 200 gr. of 2-phenyl cyclohexanone in 2000 cm3 of ethyl alcohol and
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contained in a flask fitted with a reflux condenser, a solution of 750 gr. of potassium cyanide in
About 840 cm3 of boiling water; 750 cm 3 of glacial acetic acid are then gradually added to this solution while stirring the flask. The mixture is boiled for one hour (under a hood), then poured into a large quantity of ice and water acidified with acetic acid. The mixture is stirred for some time with ether and the combined ether layers are washed several times with water and then with an aqueous solution of sodium bicarbonate.
After drying the product over anhydrous sodium sulfate and decolorizing it with Norit, the ether is finally evaporated, without heating, in a vacuum desiccator. We thus obtain 195 gr. of phenyl-2-oxy-1-cyano-cyclohexane (mixture of trans and cis isomers) as a soft crystalline mass.
Is added to the product obtained a mixture of 1500 cm3 of pyridine previously dried over barium oxide, and 100 cm3 of phosphorus oxychloride; the mixture is then boiled under reflux for 3 hours and poured into approximately 10 l of a mixture of ice and an excess of strong hydrochloric acid: the mixture is then exhausted several times with ether. The ethereal layer is washed with water and with dilute sodium hydroxide solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and distilled in vacuo. The yield is 130 gr. 2-phenyl tetrahydrobenzonitrile; boiling point: 171-173 C at a pressure of 12 mm.
The hydrogenation is carried out by dissolving 200 g. nitrile in a mixture of 3 l of acetic, glacial acid and 80 cm3 of 96% sulfuric acid. We add this
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mixture in a suspension of 100 gr. of PdBaSO4 serving as a catalyst and previously reduced with hydrogen in 1 l of glacial acetic acid. The mixture is then stirred with hydrogen until saturation; if necessary, it is heated towards the end to 40-50 C.
The mixture is filtered with a suction tube; after adding a certain quantity of water, the glacial acetic acid is removed as completely as possible by vacuum distillation. The residue is dissolved in water and the cloudy solution is stirred several times with ether. The aqueous layer is then strongly alkalinized and exhausted with ether. The ethereal layer is dried over lumpy sodium hydroxide, evaporated and vacuum distilled.
The yield is 162 gr. of 2-phenylhexahydrobenzylamine boiling at 143-146 C under a pressure of 9 mm. and at 156-159 C under a pressure of 13 mm.
After bringing to the boil 48.7 gr. of 2-phenylhexahydrobenzylamine thus obtained with 50.7 gr. of triethyl-phosphate, another 10 gr. of triethylphosphate. Boiling in an air cooler is continued for 21/2 hours and, after cooling it a little, the boiling viscous mass is dissolved in approximately 1 L of water. After adding 50 cm3 of strong hydrochloric acid, the mixture is continued to boil until the liquid has cleared. It is then exhausted with ether, first in an acidic medium, then, several times, in an alkaline medium. The re-ethlcaline extract is dried over solid sodium hydroxide, evaporated and distilled in vacuum. .
Yield: 80.7%. Boiling point: 166-170 C under a
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14 ram pressure.
EXAMPLE 15. Preparation of N-diethyl- (phenyl-2 'cyclohexyl) -1 amino-1 ethane.
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A Grignard solution is prepared from 67.5 gr. of magnesium in chips and 1000 cm3 of ether containing methyl bromide and to this solution is added, while stirring, a solution of 255 gr. of 2-phenyl tetrahydrobenzonitrile in 1500 cm3 of anhydrous benzene. The ether is removed by distillation until the boiling mixture has reached a temperature of 75 ° C. and the mixture is boiled for a further two hours. After cooling with a cooling mixture, the mixture is decomposed by adding dropwise 360 cm3 of glacial acetic acid and then 250 cm3 of water, after which the product is boiled until complete dissolution.
The benzene layer is repeatedly depleted with water and with a bicarbonate solution, then it is dried and evaporated. The residue is distilled in vacuo.
Yield: 190-200 gr. of 2-phenyl tetrahydroacetophenone.
The oxime is prepared from 192 gr. of ketone, 93 gr. of hydroxylamine hydrochloride and 116 gr. of sodium acetate (anhydrous) in 1500 cm3 of methyl alcohol.
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After having distilled all the methyl alcohol, a partially crystallized mass is obtained which can be filtered with suction. The crystalline oxime (120 gr .; boiling point: 120.5 - 123 C) can be obtained by treating the crude product with cold petroleum ether.
The reduction is carried out by adding as quickly as possible the solution formed of 136 gr. of oxime eristallized in 4000 cm3 of absolute ethyl alcohol at 400 gr. metallic sodium chips. When the sodium is completely dissolved, the mass is evaporated as completely as possible in a vacuum and the residue is diluted with water. The mixture is repeatedly exhausted with ether, the ether layer is stirred with dilute hydrochloric acid, the aqueous layer is strongly alkalized and again exhausted with ether. The ethereal solution is dried over solid sodium hydroxide and, after evaporation of the ether, distilled in vacuo. Yield: 86% of the theoretical amount; boiling point: 161-162 C under a pressure of 15 mm.
The syrupy oxime obtained from the petroleum ether solution which served to purify the crude oxime is reduced and treated in the same way. The diethyl compound is prepared, in accordance with Example 14, from the primary amine thus obtained.
EXAMPLE 16 p Preparation of N-diethyl- (3 ', 4' dimethyl) -2 hexahydrobenzylamine.
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This compound is prepared from (3 ', 4' phenyl) -2 cyclohexanone (boiling point: 125-130 C under a pressure of 0.5 mm) according to Example 14: a) ( dimethyl-3 ', 4' phenyl) -2 tetrahydrobenzonitrile; boiling point: 140-144 C under a pressure of 0.6 mm; b) (3 ', 4' dimethylphenyl) -2 hexahydrobenzylamine; boiling point: 137-139 C under 0.5mm pressure.
From the primary amine thus obtained, the diethyl compound is prepared, in accordance with Example 14.
EXAMPLE 17. Preparation of N-diethyl (4 'methoxy-phenyl) - 2 hexahydrobenzylamine.
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This product is prepared, according to Example 14, from (methoxy-4 'phenyl) -2 cyclohexanone (boiling point: 196-200 C under a pressure of 17 mm; melting point: 86-89 C): a) (methoxy-4 'phenyl) -2 hexahydrobenzonitrile; boiling point: 207-212 C at a pressure of 13 mm; b) (4 'methoxyphenyl) -2 hexahydrobenzylamine; boiling point: 190.5-194 C at a pressure of 17 mm.
The diethyl compound is prepared, in accordance with Example 14, from the primary amine thus obtained.
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. EXAMPLE 18. Preparation of N-diethyl cyclohexyl-2 -------------------------------------- - hexahydrobenzylamine.
---------------------
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A solution formed from 268 gr is mixed. of 2-cyclohexyl cyclohexanone (prepared by hydrogenation of 2-cyclohexenyl cyclohexanone in the presence of palladium as catalyst) in 1700 cm3 of ethyl alcohol with a forming solution of 360 gr. of potassium cyanide in 400 cm3 of boiling water. Then 360 cm3 of glacial acetic acid are added and the mass is treated in accordance with Example 14. The 2-cyclohexyl-1-oxy-cyclohexane thus obtained is in the form of a thick syrup which, after evaporation. ether and dissection over concentrated sulfuric acid in a vacuum exsiccator, gradually solidifies to form crystals. The return is roughly quantitative.
280 gr are added. of this compound (mixture of cis and trans isomers) to a mixture of 1400 cm3 of anhydrous pyridine and 340 cm3 of phosphorus oxychloride; then proceed according to Example 14. The 2-cyclohexyl tetrahydrobenzonitrile thus obtained has a boiling point of 169-173 ° C. under a pressure of 21 mm. The yield is 184-200 gr. The hydrogenation is carried out by adding a solution formed from 184 gr. nitrile,
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3000 cm3 of glacial acetic acid and 80 cm3 of 96% sulfuric acid to a solution formed from 92 gr. of Pd-Ba SO4 as catalyst 2.5 in 1000 cm3 of glacial acetic acid, according to example 14.
The 2-cyclohexylhexahydrobenzylamine thus obtained has a boiling point of 155-156 C under a pressure of 16 mm; yield is 56-65% of the theoretical amount.
From the primary amine thus obtained, the diethyl compound is prepared in accordance with Example 14.
EXAMPLE 19. Preparation of N- (2'-diethylaminoethyl) -
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----------- --------------------------------------- ------- phenyl- 2 hexahydrobenzylamine.
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The preparation takes place in three phases: a) 48 g are carefully mixed. (2-phenylhexahyrobenzylamine (see Example 14) with 50 cm3 of acetic anhydride. After cooling, water is added to the product obtained and the liquid thus obtained is quenched with ether. The ethereal solution is stirred several times with dilute sodium carbonate solution and finally with water After drying and after evaporating the ether, the residue is distilled off in vacuo.
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The N-acetyl-phenyl-2 hexahydrobenzylamine thus obtained is a viscous liquid boiling at 180-183 C under a pressure of 1 mm. b) 50 g are dissolved.
of the acetylated compound in 400 cm3 of anhydrous benzene and 5 g of powdered sodium are added thereto, after which this solution is boiled under reflux for 5 hours. When the sodium has practically disappeared, 70 gr. of freshly distilled 1-chloro-2-diethylaminoethane.
After slowly distilling off the benzene using an inclined condenser, the product is heated for 3 hours at 135-140 C.
After cooling, water is added and the mixture is acidified which is thus substantially dissolved. The solution is stirred with ether and, after having strongly alkalinized :; it is stirred again several times with ether. After drying the alkaline extract and after evaporating the ether, the residue is distilled in vacuo. The boiling point of the N- (diethylamino-2 'ethyl) -N-acetyl-phenyl-2 hexahydrobenzylamine thus obtained is 174-179 C under a pressure of 0.1 mm. c) To carry out the saponification of this acetylated compound, 38 g are dissolved. of it in a mixture of
70 cm3 of strong hydrochloric acid and 50 cm3 of water.
The solution is heated for 3 1/2 hours at reflux.
After cooling, the solution is basified and it is exhausted with ether. After it has been dried and the ether evaporated, the residue is distilled off in vacuo. The boiling point of the compound is 167-170 C under a pressure of 2 mm.
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EXAMPLE 20. Preparation of N- (2'diethylaminoethyl) -cyclo-hexyl-2hexahydrobenzylamine.
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This product is prepared, in accordance with Example 19, starting from 2-cyclohexyl hexahydrobenzylamine (see Example 18), during the following phases: a) N-acetyl-2-cyclohexyl hexahydrobenzylamine; melting point: 114-117 C; b) N- (2'diethylaminoethyl) -N-acetyl-cyclohexyl-2 hexa-hydrobenzylamine; boiling point: 190-198 C under a pressure of 0.8 mm; c) By the saponification of b, the desired compound is obtained boiling at 160-165 C under a pressure of
0.1 mm.
EXAMPLE 21. Condensation of (diethylamino-methyl) -2 ------------------------------------- ---- cyclohexanone-1 with phenyl bromide ------------------------------------- ----- magnesium.
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A Grignard solution is prepared from 1.2 g. of magnesium and 8.0 gr. of bromobenzene dissolved in 20 cm3 of absolute ether. To this solution is added, dropwise, and with stirring, a solution formed from 9.2 g. of (diethylamino-methyl) -2 cyclohexanone-1 prepared according to the indications of C. Mannich and R. Braun (see
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Ber. d. deut. chem. Ges. 1920, 1874), dissolved in 20 cm3 of absolute ether. The spontaneous reaction is accompanied by the evolution of heat and the formation of a gray-brownish precipitate. The mixture is heated under reflux for an additional hour with continuous stirring. During this operation a cake forms which can be scraped off after the liquid has cooled to room temperature.
Finally, to the mixture is added, drop by drop, while stirring and cooling it with ice water, 50 cm3 of 2N sulfuric acid. The mixture as well. obtained is stirred twice with ether. After having strongly alkalinized the aqueous layer, it is exhausted 3 times with ether. The combined ethereal alkaline extracts are dried over anhydrous sodium sulfate. The ether is evaporated off and the residue is subjected to fractional vacuum distillation. The main product distils at 176.5-179 C under 12 mm pressure. and quickly crystallizes.
Its melting point is: 51-53 C. It consists of substantially pure N-diethyl-phenyl-2-oxy-2 hexahydrobenzylamine.
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it has local anesthetic properties and, in addition, an effect similar to that of benzedrine.
This substance gives, by dehydration carried out in a known manner, N-diethyl-phenyl-2 tetrahydrobenzylamine.
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Boiling point: 159-161 C at a pressure of
11 mm.
By direct hydrogenation of N-diethyl-phenyl-
2-oxy-2 hexahydrobenzylamine in glacial acetic acid containing 2% concentrated sulfuric acid, in the presence of Pd-BaSO4 as a catalyst, N-diethyl-phenyl-2 hexahydrobenzylamine can be prepared.
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whose boiling point is 158-160 C under a pressure of 11 mm.
The examples cited are typical for the process for the preparation of a large number of compounds, according to the invention, and they offer a person skilled in the art numerous indications for the preparation of said compounds.