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MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de B R E V E T D' INVENTION Procédé de préparation de nouveaux composés pyridiniques et jpiéridiniques La société dite:
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CIBA Société Anonyme, SeeïETE-PeR-B '-H<-B13-&TRBB -OH-HHQPB- -A- -BMjB, Bâle (Suisse) Faisant l'objet d'une première demande de brevet déposée en Suisse, le 19 janvier 1944.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir de nouveaux composés pyridiniques et pipéridiniques, lorsqu'on fait réagir des monoarylacétonitriles dont le reste acétonitrile contient au minimum un atome d'hydrogène, avec des composés pyridiniques ou pipéridiniques halogénés dans le noyau, en présence d'agents produisant une condensation avec scission d'halogène, qu'on remplace le cas échéant un atome d'hydrogène fixé à l'atome de carbone lié au groupe nitrile par un reste alcoyle, qu'on transforme en une ou
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plusieurs phases le groupe nitrile, dans les composés obtenus, en groupe carboxylique, éther-sel, amide, cétonique ou méthylèneaminogène, qu'on transforme le cas échéant les composés pyridiniques obtenus, par réduction, en composés pipéridiniques correspondants,
et/ou le cas échéant qu'on introduit encore des substituants à l'atome d'azote des composés pyridiniques ou pipéridiniques ainsi obtenus.
Les monoaryl-acétonitriles employés pour la réaction peuvent contenir un substituant dans le groupe méthylénique du reste acétonitrile, ainsi qu'un ou plusieurs substituants dans le reste aryle. Parmi les composés définis ci-dessus, on mentionnera par exemple le phényl-acétonitrile,
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le naphtyl-acétonitrile, les a-phényl--a-alcoyl-acétonitriles, tels que l'o-phényl--oc-4iéthyl-acétonitrile, le 3-méthoxy-phé- nyl-acétonitrile, le 3.4-diméthoxyphényl-acétonitrile, le 304-méthylène-dioxyphényl-acétonitrile. Les composés pyridiniques et pipéridiniques halogénés dans le noyau entrant en ligne de compte sont par exemple la 2-chlor-pyridine, la
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4-chlor-pyridine, la 1-méthyl-3-chlor-pipéridine. Ces com- posés peuvent aussi porter encore d'autres substituants.
On peut donc employer comme produit initial la 2-chlor-5-nitro- pyridine. La réaction est effectuée de préférence dans des dissolvants inertes tels que l'éther, le benzène, le toluène, etc. Pour produire la condensation, on emploera avantageusement du sodium, du potassium, du lithium, tels quels, ou sous forme de leurs amides, de leurs hydrures, de leurs alcoolates ou de leurs composés hydrocarbonés; on empilera donc par
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exemple l'amidure du sodium, l'hydrure de sodium, le butylate tertiaire de potassium, l'amylate tertiaire de potassium, le butyl-lithium, le phényl-sodium ou le phényl-lithium.
Lorsque cette réaction donne des acétonitriles dont l'atome de carbone lié am groupe nitrile porte encore un atome d'hydrogène, cet atome peut être remplacé par des restes alcooliques, par réaction avec des halogénures d'alcoyles, par exemple avec du chlorure de méthyle, d'éthyle ou de diéthylaminoéthyle, en présence d'agents produisant une scission d'acide halogènehydrique.
Pour préparer les acides ou leurs amides à partir
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des a-aryl-a-pyridyl-acétonitriles ou des oc#aryl-oipéridyle- acétonitriles, on fait agir des agents hydrolysants appropriés.
On peut aussi préparer les amides à partir des acides ou de leurs dérivés, par exemple de leurs halogénures, en les faisant réagir avec de l'ammoniaque ou des aminés. A partir des nitriles, des acides ou des amides,on obtient les étherssels en faisant agir des agents estérifiants appropriés ; peut alors employer aussi des alcools ou des dérivés correspon- dants qui contiennent des groupes basiques. On obtient les cétones en faisant réagir les nitriles avec des composés organométalliques et en décomposant les produits intermédiaires formés. On obtient les amines en traitant les nitriles avec des agents réducteurs appropriés.
Eh choisissant des agents réducteurs et des conditions réactionnelles appropriés, on peut conduire la réaction de façon à transformer les oc-aryl-
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x-pyridyl-acétonitriles soit en -aryl--pyridyl-éthylamines soit en g-aryl-p-pipéridyl-éthylamines, Dans cette réduction
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des nitriles en amines il se forme en outre, suivant les conditions réactionnelles, à côté des bases primaires, des
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bases secondaires. A partir de 1' -phényl-t=-pyridyl-(2)- acétonitrile, on obtient par exemple, en solution alcoolique, avec de l'hydrogène, en présumée d'un catalyseur au nickel, à basse température, la -phényl--pyridyl-(2)-éthylamine
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et la di-(3-phényl--pyridyl-(2)-éthyl)-amire.
On peut en- core introduire des substituants dans les groupes aminogènes des éthylamines primaires et secondaires ainsi obtenues, par des procédés usuels.
En faisant agir des agents réducteurs employés habituellement pour la réduction du noyau pyridinique sur les acides pyridinecarboxyliques ou leurs amides et leurs étherssels, ainsi que sur les pyridyléthylamines définis ci-dessus,on peut les transformer en composés pipéridiniques correspondants.
Lintroduction de substituants à l'atome d'azote nucléaire des composés pyridiniques et pipéridiniques de la présente invention peut avoir lieu à n'importe quel stade de la réaction. On peut donc préparer par exemple les composés quaternaires correspondants en faisant agir des halogénures d'alcoyles ou d'alkényles ou des éthers-sels d'acides arylsulfoniques. des dialcoylsulfates ou encore des halogénures d'aralcoyles.
Lorsqu'on part de composés pipéridiniques en portant pas de substituants à l'atome d'azote nucléaire, on peut aussi obtenir des composés pipéridiniques tertiaires.
Les composés obtenus par le procédé de la présente invention possèdent des propriétés physiologiques précieuses et peuvent être employés comme médicaments ou comme produits intermédiaires poure préparer des substances de ce genre.
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
A une solution de 117 gr de phényl-acétonitrile et de 113 gr de 2-chlorpyridine dans 400 ccm de toluène absolu, on ajoute peu à peu, en remuant et en refroidissant, 80 gr d'amidure de sodium en poudre. On chauffe lentement à 110-120 et maintient 1 heure à cette température. On refroidit, ajoute de l'eau, extrait la solution dans le toluène avec de l'acide chlorhydrique dilué et alcalinise la solution acide avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. Il se sépare une masse solide qu'on reprend
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dans de l'éther acétique et qu'on distille, l'cc-phényl-oc-pyridyl- (2)-acétonitrile passant à 150-155 sous 0,5 mm. Recristallisé dans de l'éther acétique, ce composé fond à 88-89 o Rendement 135 gr.
En partant de 3-méthoxyphénylacétonitrile et de 2-chlor-,
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pyridine, on obtient de manière analogue l' c-( 3-méthoxyphényl)-cx- pyridyl-(2)-acétonirile fondant à 54-55 , en partant de 3. 4-diméthoxyphénylacétonitrile et de 2-chlorpyridine, l'oc-(3.4-dimétho- xyphényl)-a-pyridyl-(2)-acétonitrile bouillant sous 0,2 mm de pres-
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sion à 192-195 , en partant de 3o4-méthylèneàioxyphényl-acétonitrile et de 2-chlorpyridine, 1' -(3.4-méthylène-dioxyphényl)-oe-pyri- dyl- (2)-acétonitrile bouillant sous 0,15 mm de pression à 170-180 , en partant de naphtyl-(1)-acétonitrile et de 2-chlorpyridine,
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i' -naphtyl-(1)-oe-pyriàyl-(2)-acétonitrile fondant à 87 , en partant d' -phényl-oe-néthylacétonitrile et de 2-chlorpyridine,
l' oc-phényl-cx-méthyl-cx-pyridyl-( 2 )-acétonitrile d' un p.dléb '0,'2 145-150 , en partant de phénylacétonitrile et de 4-ohlorpyridine, l'-phényl-a-pyridyl-(4)-acétonitrile fondant à 76-77 ,en partant
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d' -phényl- -éthyl-acétonitnle et de 4-chlorpyridine, l'a-phényl-a-éthyl-a.-pyridyl-(4)-acétonitrile d'un p.d'éb.111930, en partant de phényl-acétoniirile et de N-méthyl-3-chlorpipéridine, 1 'c<:-phényl-<x--méthylpipéridyl-(3j7-acétonitrile d'un p.d'éb.0.2 140-145 .
Con peut aussi obtenir les a-phényl-a-alkyl-a-pyridyl- acétonitriles mentionnés ci-dessus en alcoylant l'a-phényl-a- pyridylacétonitrile avec les halogénures d'alcoyles correspondants, en présence d'amidure de sodium.
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On introduit 100 g d'o-phényl-u-pyridyl-(2)-acéto- nitrile dans 400 ccm d'acide sulfurique concentré, abandonne pendant la nmit à température ordinaire, coule sur de la glace et alcalinise avec du carbonate de sodium. Il se sépare alors l'a-phényl-a-pyridyl-(2)-acétamide, qui, après recristillisation dans de l'éther acétique, fond à 134 . Rendement 96 g.
Lorsqu'on traite ce produit avec du sulfate de diméthyle dans de l'alcool, au bain-marie, il se forme en bon rendement le N-méthyl-pyridinium-méthosulfate correspondant fondant à 165 , en bon rendement.
On dissout 100 g de l'a-phényl-a-pyridyl-(2)-acétamide ainsi obtenu dans 1 litre d'alcool méthylique, traite pendant 6 heures au bain-marie avec de l'acide chlorhydrique gazeux, concentre, dilue avec de l'eau et rend alcalin avec du carbonate de sodium ; obtient ainsi 90 g de l'éther-sel méthylique de l'acide a-phényl-a-pyridyl-(2)-acétique, fondant à 74-75 après recristallisation dans de l'alcool à 50%. Lorsqu'on effectue l'estérification en présence d'alcool éthylique, on obtient
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d'une manière analogue l'éther-sel éthylique de l'acide
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cx-phényl-a-pyridyl-(2)-acétique d'un p.d'ébvO,4 155-160 .
On peut aussi obtenir ces éthers-sels lorsqu'au lieu d'employer l'amide, on dissout directement l'Ó-phényl-
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-pyriàyl-(2)-acétonitrile dans l'alcool correspondant et qu'on effectue le même traitement avec de l'acide chlorhydrique gazeux au bain-marie bouillant.
Par hydrogénation de 50 g d'éther-sel méthylique de l'acide oc-phényl-a-pyridyl-(2)-acétique dans de l'acide acétique glacial en présence de 1 g de catalyseur au platine, à température ordinaire, on obtient, avec absorption de 6 atomes d'hydrogène, en rendement théorique, l'éther-sel
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méthylique de l'acide -phényl--pipéridyl-(2)-acétique, d'un p.d'éb.0.6 135-137 . Le dérivé N-méthylique correspondant, préparé au moyen de formaldéhyde et d'acide formique, possède un p.d'éb.0,4 153
On peut aussi obtenir l'éther-sel méthylique de
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l'acide -phényl- -pipériàyl-(2)-acétique de la manière suivante:
En hydrogénant de l'cc-phényl-oc-pyridyl-2)-acétamide en présence d'un catalyseur au platine, on obtient l'Ó-phémul-
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cx-pipéridyl-2)-acêtamide, dont l'acétate, recristallisé dans de l'éther acétique, fond à 158 . En saponifiant ce composé avec de l'acide chlorhydrique bouillant, on obtient le chlor-
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hydrate de l'acide -phényl- -piperidyl-(2)-acétique, qui, lorsqu'on le chauffe, se décompose à 248 . Par estérification de ce produit avec de l'alcool méthylique, on obtient l'éther-sel ci-dessus ; l'éther-sel éthylique correspondant donne un chlorhydrate fondant à 1730 et un dérivé N-méthylique
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de p.d'éb.0.4 138-140 . L'éther-sel n-propylique donne un chlorhydrate fondant à 181 et un dérivé N-méthylique d'un p. d'éb.0,3 140 .
De manière analogue on peut préparer les amides et les éthers-sels suivants:
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l'a-phényl-a-pyridyl-(4)-acêtamide, f.154o; l'a-phényl-a-pyridyl-(2)-oc-méthyl-acétamidd, f.I30 ; l'a-phényl-a-pyridyl-(2)-a-éthyl-acétamide, f.108o; l'a-phényl-a-pipéridyl-(2)-a-éthyl-acétamide, f. 151-152 ; l'éther-sel méthylique de l'acide Ó-phényl-Ó-pyridyl-(4)- acétique, p.d'éb.0,2 150 ;
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l'éther-sel méthylique de l'acide cz-phényl---pipéridyl-(4)- acétique, p.d'éb.0.2 145 ;
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l'éther-sel méthylique de l'acide a-ph4nyl-a-é1-méthfil-pipé- ridyl-(4)-acétique, f. 63 ;
l'éther-sel -diéthylaminoéthylique de l'acide Ó-phémyl-Ó- pyridyl-(2)-acétique, p.d'éb.1,2 160-163 ;
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le chlorhydrate de l'étlm r-sel 3-diéthylamiroéthylic,ue d% l'acide ce-phény.l- -pipériàyl-( 2)-acéti<jae, f.170 0
Exemple 2
A une solution de bromure de N-propylmagnésium préparée à partir de 70 g de bromure de n-propyle et de 12 g de magnésium dans 200 ccm d'anisol, on introduit à 50-6C une solution de
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90 g de l'a-phéryl-a-éthyl-a-pyridyl-(4)-acétonitrile décrit à l'exemple 1, dans 200 ccm d'anisol.
Lorsque la réaction qui se produit avec un léger dégagement de chaleur s'est calmée, on chauffe le mélange réactionnel encore 2 heures au bain-marié, à 60-70 . On refroidit et décompose le composé organométallique formé avec de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique dilué, extrait encore deux fois la solution dans l'anisol avec de l'acide chlorhydrique dilué, précipite la base des solutions d'extraction réunies et la reprend dans de l'éther.
On sèche la solution éthérée sur du carbonate de potassium,distille
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l'éther et obtient ainsi 80 g d'oc-phényl- -pyridyl-(4)-di- n-propylcétone sous forme d'une huile d'un p.d'éb.0.15 110-115 .
On peut préparer d'une manière analogue l'oc-phényl-
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a-pyridyl-(2)-diéthylcétone fondant à 74 , à partir de l'aphényl-cx-méthyl-a:
-pyridyl-(2)-acétonitrile et de bromure d'éthylmagnésium, et la cx-phényl-a pyridyl-(2)-éthy n-propylcétone, fondant à 55 , à partir de l'cc-phényl-oc-méthyl-cf-pyri- dyl-(2)-acétonitrile et de bromure de n-propylmagnésium.
Exemple 3
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On dissout 20 g d'cx-phényl-cx-pyridyl-(2)-aoétonitrile décrit à l'exemple 1, dans 150 ccm d'alcool éthylique absolu et-réduit avec de l'hydrogène dans un autoclave, à 60-70 , en présence de 5 g de catalyseur au nickel. Lorsque la quantité d'hydrogène calculée (4 atomes) pour la réduction du groupe -ON en groupe -CH2-NH2 a été absorbée, la pression ne diminue plus.
On essore le catalyseur, concentre la solution et obtient une substance huileuse de laquelle on peut séparer 10 g de l'acétate de la bas;primaire -phényl--pyridyl-(2)-éthyl- amine, en ajoutant 200 ccm d'éther acétique et 4 ccm d'acide acétique glacial. Cet acétate fond à 124 et la base mise en liberté bout à 130 sous une pression de 0,15 mm. Le chlorhydrate de cette base fond à 210-211 . On évapore l'éther acétique de la solution obtenue par filtration, ajoute une solution d'hydroxyde de sodium au résidu et extrait avec de l'éther.
Le résidu obtenu après évaporation de l'éther forme environ 10 g de la base secondaire brute di-ss-phényl-ss-pyridyl- (2)-éthyl-amine; après recristallisation dans de l'éther, cette base fond à 84-85 , son bromhydrate à 140 et son
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picrate à 179-180 . On peut préparer de manière analogue les amines
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suivantes: la -(3-méthoxyphényl)--3-pyridyl-(2)-éthylamie dont le chlorhydrate fond à 210-211 et la di-/p-(3-méthoxyphényl)--pyridyl-(2)-éthy-amine dont le picrate fond à 1450, à partir de 1' -(3-méthoxyphényl)- -pyriàyl-(2)-acétonitrile, ainsi que la -phényl-p-pyridyl-(4)-éthylamine dont le chlorhydrate fond à 1990 et la di -phényl--pyridyl-(4)-éthy- amine dont le picrate fond à 1870, à partir de l'Ó-phényl-Ópyridyl-(4)-acétonitrile.
En hydrogénant les nitriles en présence d'ammoniaque, on peut favoriser la formation des bases primaires. On
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obtiendra ainsi par exemple la -phényl-R-pyridyl-(4)-- éthylamine de p.d'éb.0 2 130-1350, la P-naphtyl-(1)-p-pyridyl- (2)-éthylamine et la -méthylènedioxyphényl--pyridyl-(2).- éthylamine,
A partir des amines mentionnées ci-dessus, on peut préparer par exemple les dérivés suivants:
à partir de la
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g-phényl-p-pyridyl-(2)-éthylamine par hydrogénation avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au platine, on obtient la -phényl--pipéridyl-(2)-éthylamine dont l'acétate
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fond à 990 et la di-%-phényl--pipéridyl-(2)--thy amine fondant à 82 , par condensation avec du formaldéhyde en présence d'acide formique, on obtient la -phényl--pyridyl-(2)-- éthyl-diméthylamine dont le chlorhydrate fond à 190 , par condensation avec 1 molécule de formaldéhyde puis hydrogénation de la base de Schiff et du noyau pyridinique avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au platine, on ob-
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tient la p-phényl-p-pipéridyl-(2)-éthyl-monuéthylamine d'un p.d'éb.0,1 147-152 ,
par condensation avec du benzaldéhyde puis hydrogénation à 20 on obtient la ss-phényl-ss- pyridyl-(2)-éthyl-benzylamine, par condensation avec du benzaldéhyde et hydrogénation à 60-70 , on introduit la -phényl--
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p-pipéridyl-(2)-éthylbenzylamine, par condensation avec le pyridyl-(3)-aldéhyde puig hydrogénation de la base de Schiff, on obtient la p-phényl-p-pyridyl-(2)-éthyl-fiyridyl-(3)-méthyoamine d'un p.d'éb.0 r 25 190-195 , par réaction avec le oyaoj# amide, on obtient la p-phényl-p-pyridyl-(2)-éthy%manidine dont l'acétaie fond à 202 , et à partir d'autres amines on obtient les dérivés correspondants.
Revendications 1.) Un procédé de préparation de nouveaux composés pyridiniques et pipéridiniques, consistant à faire réagir des monoaryl-acétonitriles. dont le reste acétonitrile contient au minimum un atome d'hydrogène, avec des composés piridiniques ou pipéridiniques halogénés dans le noyau, en présence d'agents
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d'halo éne
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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DESCRIPTIVE MEMORY in support of a request for B R E V E T OF INVENTION Process for the preparation of new pyridine and jpiéridine compounds The company known as:
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CIBA Société Anonyme, SeeïETE-PeR-B '-H <-B13- & TRBB -OH-HHQPB- -A- -BMjB, Basel (Switzerland) The subject of a first patent application filed in Switzerland, January 19 1944.
The Applicant has found that it is possible to obtain new pyridine and piperidine compounds, when monoarylacetonitriles, the acetonitrile residue of which contains at least one hydrogen atom, are reacted with halogenated pyridine or piperidine compounds in the ring, in the presence of 'agents producing condensation with halogen scission, which where appropriate replaces a hydrogen atom attached to the carbon atom bonded to the nitrile group by an alkyl residue, which is converted into one or
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several phases the nitrile group, in the compounds obtained, into a carboxylic group, ether-salt, amide, ketone or methyleneaminogen, which if necessary converts the pyridine compounds obtained, by reduction, into corresponding piperidine compounds,
and / or where appropriate further introducing substituents at the nitrogen atom of the pyridine or piperidine compounds thus obtained.
The monoaryl acetonitriles employed for the reaction may contain a substituent in the methylene group of the acetonitrile residue, as well as one or more substituents in the aryl residue. Among the compounds defined above, mention will be made, for example, of phenylacetonitrile,
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naphthyl-acetonitrile, α-phenyl - α-alkyl-acetonitriles, such as o-phenyl - α-4iethyl-acetonitrile, 3-methoxy-phenyl-acetonitrile, 3.4-dimethoxyphenyl-acetonitrile, 304-methylene-dioxyphenyl-acetonitrile. Relevant halogenated pyridine and piperidine compounds in the nucleus are, for example, 2-chlor-pyridine,
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4-chlor-pyridine, 1-methyl-3-chlor-piperidine. These compounds can also carry still other substituents.
2-chlor-5-nitro-pyridine can therefore be used as an initial product. The reaction is preferably carried out in inert solvents such as ether, benzene, toluene, etc. To produce the condensation, sodium, potassium or lithium will advantageously be used, as such, or in the form of their amides, their hydrides, their alcoholates or their hydrocarbon compounds; we will therefore stack by
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example sodium amide, sodium hydride, tertiary potassium butoxide, tertiary potassium amoxide, butyllithium, phenyl sodium or phenyl lithium.
When this reaction gives acetonitriles whose carbon atom bound to the nitrile group still bears a hydrogen atom, this atom can be replaced by alcoholic residues, by reaction with alkyl halides, for example with methyl chloride. , ethyl or diethylaminoethyl, in the presence of agents which produce hydrhalogen acid cleavage.
To prepare acids or their amides from
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α-aryl-α-pyridyl-acetonitriles or α-aryl-oiperidyl-acetonitriles, suitable hydrolyzing agents are used.
Amides can also be prepared from acids or their derivatives, for example their halides, by reacting them with ammonia or amines. From nitriles, acids or amides, etherssals are obtained by using suitable esterifying agents; can then also employ alcohols or corresponding derivatives which contain basic groups. Ketones are obtained by reacting nitriles with organometallic compounds and breaking down the intermediates formed. Amines are obtained by treating the nitriles with suitable reducing agents.
By choosing suitable reducing agents and reaction conditions, the reaction can be carried out so as to convert the α-aryl-
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x-pyridyl-acetonitriles either to -aryl-pyridyl-ethylamines or to g-aryl-p-piperidyl-ethylamines, In this reduction
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nitriles to amines it is also formed, depending on the reaction conditions, next to the primary bases,
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secondary bases. From 1 '-phenyl-t = -pyridyl- (2) - acetonitrile, for example, in alcoholic solution, with hydrogen, presumably a nickel catalyst, at low temperature, -phenyl is obtained. --pyridyl- (2) -ethylamine
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and di- (3-phenyl-pyridyl- (2) -ethyl) -amire.
Substituents can also be introduced into the amino groups of the primary and secondary ethylamines thus obtained by customary methods.
By causing the reducing agents usually employed for the reduction of the pyridine ring to act on the pyridinecarboxylic acids or their amides and their ethersalts, as well as on the pyridylethylamines defined above, they can be converted into the corresponding piperidinic compounds.
The introduction of substituents to the nuclear nitrogen atom of the pyridine and piperidine compounds of the present invention can take place at any stage of the reaction. The corresponding quaternary compounds can therefore be prepared, for example, by causing alkyl or alkenyl halides or ethers-salts of arylsulphonic acids to act. dialkylsulphates or alternatively aralkyl halides.
When we start from piperidine compounds with no substituents on the nuclear nitrogen atom, we can also obtain tertiary piperidin compounds.
The compounds obtained by the process of the present invention possess valuable physiological properties and can be employed as drugs or as intermediates for preparing such substances.
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The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1
To a solution of 117 g of phenyl-acetonitrile and 113 g of 2-chlorpyridine in 400 ccm of absolute toluene is added little by little, with stirring and cooling, 80 g of powdered sodium amide. Slowly heated to 110-120 and maintained for 1 hour at this temperature. Cool, add water, extract the toluene solution with dilute hydrochloric acid and make the acidic solution alkaline with a concentrated solution of sodium hydroxide. A solid mass separates which we take back
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in acetic ether and distilled, the α-phenyl-α-pyridyl- (2) -acetonitrile passing to 150-155 under 0.5 mm. Recrystallized from acetic ether, this compound melts at 88-89 o Yield 135 gr.
Starting from 3-methoxyphenylacetonitrile and 2-chlor-,
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pyridine, c- (3-methoxyphenyl) -cx-pyridyl- (2) -acetonirile, melting at 54-55, is obtained in an analogous manner, starting from 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile and 2-chlorpyridine, the oc- (3.4-dimetho-xyphenyl) -a-pyridyl- (2) -acetonitrile boiling under 0.2 mm of pressure
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ion at 192-195, starting from 3o4-methyleneàioxyphenyl-acetonitrile and 2-chlorpyridine, 1 '- (3.4-methylene-dioxyphenyl) -oe-pyridyl- (2) -acetonitrile boiling under 0.15 mm pressure to 170-180, starting from naphthyl- (1) -acetonitrile and 2-chlorpyridine,
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i '-naphthyl- (1) -oe-pyriàyl- (2) -acetonitrile melting at 87, starting from -phenyl-oe-nethylacetonitrile and 2-chlorpyridine,
α-phenyl-cx-methyl-cx-pyridyl- (2) -acetonitrile of a p.dleb '0,' 2 145-150, starting from phenylacetonitrile and 4-ohlorpyridine, l'-phenyl-a -pyridyl- (4) -acetonitrile, melting point 76-77, starting
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of -phenyl- -ethyl-acetonitrile and 4-chlorpyridine, α-phenyl-α-ethyl-α-pyridyl- (4) -acetonitrile of a bp 111930, starting from phenyl -acetonitrile and N-methyl-3-chlorpiperidine, 1 'c <: - phenyl- <x - methylpiperidyl- (3j7-acetonitrile from a bp 0.2 140-145.
Con can also obtain the α-phenyl-α-alkyl-α-pyridyl-acetonitriles mentioned above by alkylating α-phenyl-α-pyridylacetonitrile with the corresponding alkyl halides, in the presence of sodium amide.
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100 g of o-phenyl-u-pyridyl- (2) -acetonitrile are introduced into 400 ccm of concentrated sulfuric acid, left during the nmit at room temperature, poured over ice and made alkaline with sodium carbonate . It then separates α-phenyl-α-pyridyl- (2) -acetamide, which, after recrystillization in acetic ether, melts at 134. Yield 96 g.
When this product is treated with dimethyl sulfate in alcohol in a water bath, the corresponding N-methyl-pyridinium-methosulfate is formed in good yield, melting at 165, in good yield.
100 g of the α-phenyl-α-pyridyl- (2) -acetamide thus obtained are dissolved in 1 liter of methyl alcohol, treated for 6 hours in a water bath with gaseous hydrochloric acid, concentrated, diluted with water and makes alkaline with sodium carbonate; 90 g of α-phenyl-α-pyridyl- (2) -acetic acid methyl ether-salt, melting at 74-75 after recrystallization from 50% alcohol. When esterification is carried out in the presence of ethyl alcohol, we obtain
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analogously the ether-ethyl salt of acid
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α-phenyl-α-pyridyl- (2) -acetic of a bvO, 4,155-160.
These ethers-salts can also be obtained when, instead of using the amide, the Ó-phenyl- is dissolved directly.
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-pyriàyl- (2) -acetonitrile in the corresponding alcohol and that the same treatment is carried out with gaseous hydrochloric acid in a boiling water bath.
By hydrogenating 50 g of ether-methyl salt of α-phenyl-α-pyridyl- (2) -acetic acid in glacial acetic acid in the presence of 1 g of platinum catalyst, at room temperature, it is possible to obtains, with absorption of 6 hydrogen atoms, in theoretical yield, the ether-salt
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-phenyl - piperidyl- (2) -acetic acid methyl, bp 0.6 135-137. The corresponding N-methyl derivative, prepared by means of formaldehyde and formic acid, has a bp 0.4 153
It is also possible to obtain the ether-methyl salt of
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-phenyl- -piperàyl- (2) -acetic acid as follows:
By hydrogenating α-phenyl-α-pyridyl-2) -acetamide in the presence of a platinum catalyst, Ó-phémul- is obtained.
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cx-piperidyl-2) -acetamide, of which the acetate, recrystallized from acetic ether, melts at 158. By saponifying this compound with boiling hydrochloric acid, we obtain chlor-
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-phenyl- -piperidyl- (2) -acetic acid hydrate, which when heated decomposes to 248. By esterification of this product with methyl alcohol, the above ether-salt is obtained; the corresponding ethyl ether salt gives a hydrochloride melting at 1730 and an N-methyl derivative
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Starting from 0.4 138-140. The ether-n-propyl salt gives a hydrochloride mp 181 and an N-methyl derivative of p. from 0.3 140.
In an analogous manner, the following amides and ethers-salts can be prepared:
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α-phenyl-α-pyridyl- (4) -acetamide, f.154o; α-phenyl-α-pyridyl- (2) -oc-methyl-acetamidd, f.I30; α-phenyl-α-pyridyl- (2) -a-ethyl-acetamide, f.108o; α-phenyl-α-piperidyl- (2) -a-ethyl-acetamide, f. 151-152; Ó-Phenyl-Ó-pyridyl- (4) -acetic acid methyl ether, bp 0.2 150;
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cz-phenyl -piperidyl- (4) -acetic acid methyl ether-salt, bp 0.2145;
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α-Ph4nyl-α-E1-methfil-piperidyl- (4) -acetic acid ether-methyl salt, f. 63;
Ó-Phemyl-Ó-pyridyl- (2) -acetic acid -diethylaminoethyl salt, bp 1.2 160-163;
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etlm r-3-diethylamiroethylic salt hydrochloride, ce-pheny.l- -pipériàyl- (2) -acéti <jae, f.170 0
Example 2
A solution of N-propylmagnesium bromide prepared from 70 g of n-propyl bromide and 12 g of magnesium in 200 ccm of anisol, is introduced at 50-6C a solution of
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90 g of the a-pheryl-a-ethyl-a-pyridyl- (4) -acetonitrile described in Example 1, in 200 ccm of anisol.
When the reaction which takes place with a slight evolution of heat has subsided, the reaction mixture is heated for a further 2 hours in a water bath, at 60-70. The organometallic compound formed is cooled and decomposed with ice water and dilute hydrochloric acid, the anisol solution is extracted twice more with dilute hydrochloric acid, the base is precipitated from the combined extraction solutions and takes it up in ether.
The ethereal solution is dried over potassium carbonate, distilled
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ether and thus obtains 80 g of α-phenyl- -pyridyl- (4) -di- n-propyl ketone in the form of an oil with a bp 0.15 110-115.
Oc-phenyl- can be prepared in an analogous manner.
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a-pyridyl- (2) -diethyl ketone, mp 74, from aphenyl-cx-methyl-a:
-pyridyl- (2) -acetonitrile and ethylmagnesium bromide, and cx-phenyl-a pyridyl- (2) -ethyl n-propyl ketone, melting point 55, from cc-phenyl-α-methyl- cf-pyridyl- (2) -acetonitrile and n-propylmagnesium bromide.
Example 3
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20 g of cx-phenyl-cx-pyridyl- (2) -aoetonitrile described in Example 1 are dissolved in 150 ccm of absolute ethyl alcohol and reduced with hydrogen in an autoclave, at 60-70 , in the presence of 5 g of nickel catalyst. When the calculated amount of hydrogen (4 atoms) for the reduction of the -ON group to the -CH2-NH2 group has been absorbed, the pressure no longer decreases.
The catalyst is filtered off, the solution is concentrated and an oily substance is obtained from which 10 g of the acetate of the lower primary can be separated off -phenyl-pyridyl- (2) -ethyl- amine, by adding 200 ccm of ether. acetic and 4 tsp of glacial acetic acid. This acetate melts at 124 and the liberated base boils at 130 under a pressure of 0.15 mm. The hydrochloride of this base melts at 210-211. The acetic ether is evaporated from the solution obtained by filtration, a solution of sodium hydroxide is added to the residue and extracted with ether.
The residue obtained after evaporation of the ether forms approximately 10 g of the crude secondary base di-ss-phenyl-ss-pyridyl- (2) -ethyl-amine; after recrystallization from ether, this base melts at 84-85, its hydrobromide at 140 and its
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picrate at 179-180. The amines can be prepared analogously
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following: - (3-methoxyphenyl) - 3-pyridyl- (2) -ethylamie whose hydrochloride melts at 210-211 and di- / p- (3-methoxyphenyl) - pyridyl- (2) -ethyl- amine whose picrate melts at 1450, from 1 '- (3-methoxyphenyl) - -pyriayl- (2) -acetonitrile, as well as -phenyl-p-pyridyl- (4) -ethylamine whose hydrochloride melts at 1990 and di -phenyl-pyridyl- (4) -ethyamine, the picrate of which melts at 1870, from Ó-phenyl-Ópyridyl- (4) -acetonitrile.
By hydrogenating the nitriles in the presence of ammonia, the formation of primary bases can be promoted. We
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will thus obtain, for example, -phenyl-R-pyridyl- (4) - ethylamine from bp 0 2 130-1350, P-naphthyl- (1) -p-pyridyl- (2) -ethylamine and -methylenedioxyphenyl - pyridyl- (2) .- ethylamine,
From the amines mentioned above, the following derivatives can, for example, be prepared:
from the
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g-phenyl-p-pyridyl- (2) -ethylamine by hydrogenation with hydrogen, in the presence of a platinum catalyst, -phenyl - piperidyl- (2) -ethylamine is obtained, including the acetate
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melts at 990 and the di -% - phenyl - piperidyl- (2) - thy amine melting at 82, by condensation with formaldehyde in the presence of formic acid, we obtain -phenyl - pyridyl- (2) - - ethyl-dimethylamine, the hydrochloride of which melts at 190, by condensation with 1 molecule of formaldehyde then hydrogenation of Schiff's base and of the pyridine nucleus with hydrogen, in the presence of a platinum catalyst, one obtains
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keeps p-phenyl-p-piperidyl- (2) -ethyl-monuethylamine from a bp 0.1 147-152,
by condensation with benzaldehyde and then hydrogenation at 20, ss-phenyl-ss-pyridyl- (2) -ethyl-benzylamine is obtained, by condensation with benzaldehyde and hydrogenation at 60-70, -phenyl-- is introduced.
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p-piperidyl- (2) -ethylbenzylamine, by condensation with pyridyl- (3) -aldehyde puig hydrogenation of the Schiff base, we obtain p-phenyl-p-pyridyl- (2) -ethyl-fiyridyl- (3 ) -methyoamine from a bp 0 r 25 190-195, by reaction with oyaoj # amide, p-phenyl-p-pyridyl- (2) -ethyl% manidine is obtained, the acetate of which melts to 202, and from other amines the corresponding derivatives are obtained.
Claims 1.) A process for the preparation of novel pyridine and piperidine compounds, consisting in reacting monoaryl-acetonitriles. in which the acetonitrile residue contains at least one hydrogen atom, with halogenated piridine or piperidine compounds in the nucleus, in the presence of agents
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