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Procédédepréparationde la N-benzyl-a,a-diméthyl-ss-(p-fluorophényl)- éthylamine et de ses sels.
On utilise comme agents psychotoniques et stimu- lants du système nerveux central, un grand nombre de composés . chimiques,parmi lesquels la caféine et les composés de structure analogue,à savoir le l-phényl-2-aminopropane et le 1-phényl-2- méthlaminopropane,ont trouvé les applications les plus répan- dues. Ces composés,qui ont une bonne activité comme agents sti- mulants du système nerveux central, ont toutefois, outre une toxicité relativement élevée, en commun comme . effet secondaire indésirable fréquent,une action importante sur la circulation, qui rend leur utilisation plus délicate chez les patients souf- . frant de troubles de la circulation,comme les hypertendus et les
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vieillards.
On se trouve ainsi devant la nécessité de trouver des substances ayant une bonne activité comme stimulants du système nerveux central et une faible toxicité, mais n'ayant pas d'effets sur la circulation.
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En partant du l-(p-ohtûrophényl)-2-méthyl-2-sminopropano (appelé ci-après composé I) qui est déjà connu en raison de son faible effet sur la circulation et de sa faible toxicité,mais éga- lement du fait de son absence d'effet stimulant sur le système nerveux central, on a pu établir qu'en benzylant le composé I en dérivé N-benzylé (chlorhydrate fondant de 224 à 225 C), on obtient un composé ayant un effet stimulant sur le système ner- ' veux central,en dépit de sa faible toxicité et de son absence d'ef- fet sur la circulation:
Le dérivé N-(p-chlorobenzylé) du composé 1 (chlorhydrate fondant 'de 259 à 260 C) préparé également et le dérivé N-benzyl-N-methylé du composa I (fondant de 03,5 à 64,3 C) ont don-
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duit à des agents ayant des proprié téspharmacologiques défavorables. i La ben9 lation de lea)a-diméthyl-p-(p-fluorophényl)-éthylamine (chlorhydrate fondant de 185 à 186 C)ayant un faible effet excitant sur lè système nerveux central, donne la N-benzyl-ú,-d1méthJl-p- (p-fluorophényl)--thylamirie dont on a découvert qu'elle est un composé plus stimulant pour le système nerveux central et moins toxique.
Son effet stimulant n'est que 1,5 fois inférieur à
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celui du D,L-1-phényl--aminopropane,mals sa toxicité est 15 fois plus faible,de sorte que le coefficient thérapeutique est 10 fois plus élevé. En outre, le composé n'a aucun effet pharmacologique- ment décelable sur la circulation.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation
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de la N-benzyl-a,a-diméthyl--(p-fluorophényl)-éthyl&m1ne et de ses sels,qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir de façon classique de l'n'cs-diméthyl--(p-fluorophényl)-éthylamine (a) avec du benzaldéhyde.puis on hydrogène la base de Schiff formée à l'ai- de d'hydrures mixtes des métaux des groupes I et III du tableau pé-
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riodique des éléments,comme LiAlH4, ou NaBH4' ou à l'aide de ca- talyseurs à base de nickel ou de métaux nobles,ou bien (b) avec un halogénure de benzyle ou un ester d'alcool benzylique et un acide sulfonique,comme l'acide p-toluène sultonique,et on transforme éventuellement la base'libre obtenue en sels ou les sels obtenus en base libre.
L'invention a également pour objet la N-benzyl-a,a- diméthyl-ss-(p-fluorophényl)-éthylamine, qui est un nouveau composé, et ses sels avec des acides non toxiques.
L'a, a-diméthy1-ss-(p-fluorophényl)-éthylamine utilisée comme composé de départ peut être obtenue par réaction d'a,a- diméthyl-ss-(p-fluorophényl)-éthanol ou de .-diméthyl-a-(p- fluorophényl)-éthanol avec un cyanure alcalin ou avec de l'acide cyanhydrique,en présence d'un acide organique ou inorganique fort comme l'acide sulfurique.
La prépara.Ion du composé de départ ne fait pas l'objet de l'invention, EXEMPLE 1.- a) On dissout 14,5 g de NaCN dans 34 cm3 d'acide acétique glacial,tandis qu'on refroidit le mélange à l'aide de glace et de sel,puis on ajoute à la solution, goutte à goutte, un mélange de 68 g d'acide sulfurique concentré et de 34 cm3 d'acide acétique glacial et ensuite 4,4 g d'c, c-diméth1-ss-(p-fluoro- phényl)-éthanol. Après un lent chauffage à 50-55 C, on ajoute encore 37,7 g du dérivé alcoolique cité puis on chauffe la solution pendant 1 1. ure à 70 C, après quoi on la refroidit et on la laisse reposei pendant 2 heures à la température ambiante.
L'addition d'eau ent aîne la séparation en deux couches,après quoi la phase organique est extraite à l'aide d'éther.puis lavée avec une solution alcaline, une solution d'hypochlorite de sodiumetdel'eau et ensuite concentrée et saponifiée par ébul- lition pendant 1 heure avec de l'acide chlorhydrique concentré.
La solution est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité, séchée, concentrée et soumise à la distillation fractionnée. L'a,a-
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diméthyl-p-<(p-fluorophényl)-éthylamlne a un point d'ébullition de 67 C sous 4 mm de Hg et un indice nD20,5 de 1,4942. Le chlor- hydrate préparé par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée a un point de fusion de 185 à 186 C
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b)On dissout 0,1 mole d'Q,a-d1méthy1-p-(p-tluorophényl)- éthylamine dans 50 cm3 de toluène absolu puis on y ajoute 0,05 mole de chlorure de benzyle,après quoi on chauffe le mélange pendant ..
15 heures au reflux à l'abri de l'humidité. Après refroidissement,
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la solution est débarrassée du chlorhydrate d$apa-diméthyl-p-(p- fluorophényl)-éthylamine précipité, le résidu sur le filtre est lavé plusieurs fois avec un peu de toluène et les filtrats com- binés sont concentrés sous vide;après quoi le résidu d'évapora- tion est repris dans l'éthe et la solution formée est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à fin de la
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précipitation. Le chlorhydrate de N'-benzyl-a,a-diméthyl-p-(p-fluo- rophényl)-éthylamine cristallin précipité ainsi,a un point de fusion de 220-221 C (non corrigé) après plusieurs recristallisa- tions dans l'isopropanol.
Analyse :
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C I? H 21 C1FN: Calculé C 69,5; H 7,21; Cl 12,07; N 4,77;
Trouvé C 69,56; H 7,36; Cl 12,00; N 4,69 ; EXEMPLE 2.- ;
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a) - -Flu o hén 1 2-m th l- -benzalamino ro ane En 30 minutes, 167,2 g d*a,a-dîméthyl-p-(p-fluorophényl).. éthylamine sont ajoutés, goutte à goutte, à une solution chauffée à 40 C de 111,5 g de benzaldéhyde dans 550 cm3 de méthanol,puis le mélange est chauffé pendant 1 heure. Après séparation du sol- vant par distillation, le résidu est soumis à la distillation.
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Le 1-(p-fluoroph±nyl)-2-méthyl-?-benzalammopropane formé bout à 135 C sous 0,3 mm de Hg. Après refroidissement, il prend en masse et fond alois de 45 à 46 C Rendement 94% de la théorie.
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b) Chlorhydrate de N-benzyl-a,a-diméthy1-p-(p-fluoro.nényl)- éthylamine.
. On dissout 383 g du composé ci-dessus dans 2 litres
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de méthanol, puis on les hydrogène sur 7,5 g d'oxyde de platine suivant le procédé ADAMS-SHRINER. Après absorption de la quan- tité théorique d'hydrogène, le catalyseur est sépara par filtra- tien, le solvant est séparé par distillation et le résidu est additionne de la quantité calculée d'acide chlorhydrique 3N. Le
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chlorhydrate de M-bontyl-coo-diméthyl-p-(p-tlucrophényl)-éthyl-
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Process for the preparation of N-benzyl-a, a-dimethyl-ss- (p-fluorophenyl) - ethylamine and its salts.
A large number of compounds are used as psychotonic agents and stimulants of the central nervous system. chemicals, among which caffeine and structurally analogous compounds, namely 1-phenyl-2-aminopropane and 1-phenyl-2-methlaminopropane, have found the most widespread applications. These compounds, which have good activity as central nervous system stimulants, have, however, in addition to relatively high toxicity, in common as. Frequent undesirable side effect, a significant action on the circulation, which makes their use more delicate in patients with suffering. frant of circulation disorders, such as hypertensive and
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old men.
We are thus faced with the need to find substances having a good activity as stimulants of the central nervous system and low toxicity, but having no effects on the circulation.
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Starting from l- (p-ohtûrophenyl) -2-methyl-2-sminopropano (hereinafter called compound I) which is already known due to its weak effect on the circulation and its low toxicity, but also of due to its lack of stimulating effect on the central nervous system, it has been possible to establish that by benzylating compound I as an N-benzyl derivative (hydrochloride melting from 224 to 225 C), a compound having a stimulating effect on the central nervous system, despite its low toxicity and lack of effect on the circulation:
The N- (p-chlorobenzylated) derivative of compound 1 (hydrochloride melting 'from 259 to 260 C) also prepared and the N-benzyl-N-methylated derivative of compound I (melting from 03.5 to 64.3 C) have Don-
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due to agents with unfavorable pharmacological properties. The ben9 lation of lea) a-dimethyl-p- (p-fluorophenyl) -ethylamine (hydrochloride melting at 185-186 C) having a weak stimulating effect on the central nervous system, gives N-benzyl-ú, -d1methJl -p- (p-fluorophenyl) - thylamiria which has been found to be a more stimulating compound for the central nervous system and less toxic.
Its stimulating effect is only 1.5 times lower than
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that of D, L-1-phenyl - aminopropane, but its toxicity is 15 times lower, so that the therapeutic coefficient is 10 times higher. In addition, the compound has no pharmacologically detectable effect on the circulation.
The subject of the invention is therefore a process for preparing
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N-benzyl-α, α-dimethyl - (p-fluorophenyl) -ethyl & m1ne and its salts, which is characterized in that n'cs-dimethyl - (p -fluorophenyl) -ethylamine (a) with benzaldehyde. Then the Schiff base formed is hydrogenated with the aid of mixed hydrides of the metals of groups I and III of table p-
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riodic elements, such as LiAlH4, or NaBH4 'or with the aid of nickel or noble metal based catalysts, or (b) with a benzyl halide or an ester of benzyl alcohol and a sulfonic acid, such as p-toluene sultonic acid, and optionally converting the free base obtained into salts or the salts obtained into free base.
A subject of the invention is also N-benzyl-α, α-dimethyl-ss- (p-fluorophenyl) -ethylamine, which is a new compound, and its salts with non-toxic acids.
The α, α-dimethyl-ss- (p-fluorophenyl) -ethylamine used as starting compound can be obtained by reaction of α, α-dimethyl-ss- (p-fluorophenyl) -ethanol or.-Dimethyl- a- (p- fluorophenyl) -ethanol with an alkali cyanide or with hydrocyanic acid, in the presence of a strong organic or inorganic acid such as sulfuric acid.
The preparation of the starting compound is not the object of the invention, EXAMPLE 1.- a) 14.5 g of NaCN are dissolved in 34 cm3 of glacial acetic acid, while the mixture is cooled to using ice and salt, then add to the solution, dropwise, a mixture of 68 g of concentrated sulfuric acid and 34 cm3 of glacial acetic acid and then 4.4 g of c, c -dimeth1-ss- (p-fluorophenyl) -ethanol. After a slow heating to 50-55 C, a further 37.7 g of the cited alcohol derivative is added and the solution is then heated for 1 liter at 70 C, after which it is cooled and left to stand for 2 hours at the temperature. ambient temperature.
The addition of water entails the separation into two layers, after which the organic phase is extracted with ether, then washed with alkaline solution, sodium hypochlorite solution and water and then concentrated and saponified. by boiling for 1 hour with concentrated hydrochloric acid.
The solution is then washed with water until neutral, dried, concentrated and subjected to fractional distillation. The a, a-
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dimethyl-p - <(p-fluorophenyl) -ethylamlne has a boiling point of 67 ° C at 4 mm Hg and an nD20.5 number of 1.4942. The hydrochloride prepared by bubbling gaseous hydrochloric acid through the ethereal solution has a melting point of 185-186 C
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b) 0.1 mole of Q, a-d1methyl-p- (p-tluorophenyl) - ethylamine is dissolved in 50 cm3 of absolute toluene and then 0.05 mole of benzyl chloride is added thereto, after which the mixture is heated. while ..
15 hours at reflux away from humidity. After cooling,
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the solution is freed from precipitated apa-dimethyl-p- (p- fluorophenyl) -ethylamine hydrochloride, the residue on the filter is washed several times with a little toluene and the combined filtrates are concentrated in vacuo; after which the evaporation residue is taken up in ethe and the solution formed is treated by bubbling gaseous hydrochloric acid until the end of the
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precipitation. The crystalline N'-benzyl-α, α-dimethyl-p- (p-fluorophenyl) -ethylamine hydrochloride thus precipitated, has a melting point of 220-221 C (uncorrected) after several recrystallizations in l. isopropanol.
Analysis:
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THIS? H 21 C1FN: Calculated C 69.5; H 7.21; Cl 12.07; N 4.77;
Found C, 69.56; H 7.36; Cl 12.00; N 4.69; EXAMPLE 2.-;
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a) - -Flu o hén 1 2-m th l- -benzalamino ro ane In 30 minutes, 167.2 gd * a, a-dîmethyl-p- (p-fluorophenyl) .. ethylamine are added, dropwise, to a solution heated at 40 ° C. of 111.5 g of benzaldehyde in 550 cm3 of methanol, then the mixture is heated for 1 hour. After separation of the solvent by distillation, the residue is subjected to distillation.
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1- (p-fluoroph ± nyl) -2-methyl -? - benzalammopropane formed boils at 135 C under 0.3 mm Hg. After cooling, it solidifies and melts from 45 to 46 C. Yield 94% of the theory.
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b) N-benzyl-a, a-dimethyl-p- (p-fluoro.nenyl) -ethylamine hydrochloride.
. 383 g of the above compound are dissolved in 2 liters
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of methanol, then they are hydrogenated over 7.5 g of platinum oxide according to the ADAMS-SHRINER process. After absorption of the theoretical amount of hydrogen, the catalyst is filtered off, the solvent is distilled off and the residue is added with the calculated amount of 3N hydrochloric acid. The
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M-bontyl-coo-dimethyl-p- (p-tlucrophenyl) -ethyl- hydrochloride