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NOUVEAUX ETHERS BASIQUES ET LEURS SELS ET PROCEDES POUR LEUR
PREPARATION.
La présente invention concerne à titre de produits industriels nou- veaux des éthers basiques répondant à la formule générale :
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où R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, R3 un radical alcoyle inférieur, Z un atome doxygène ou un atome de soufre et R4, R5, R6, R7 et R8 des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes amines, des groupes hydroxyle ou des groupes alcoyle ou alcoxygènés inférieurs.
Les nouveaux éthers basiques exercent une action sur le système nerveux végétatif. Ils sont susceptibles d'être utilisés comme intermédiaires dans la fabrication de produits pharmaceutiques.
L'invention concerne encore un procédé de préparation deséthers, basiques ci-dessus décrits, caractérisés parce qu'on fait agir sur des composés renfermant le radical
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où R4, R5, R6, R7, R8 et Z possèdent la signification donnée ci-dessus, et renfermant l'un ou l'autre des groupes actifs suivants
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où R1 et R2 possèdent la signification donnée ci-dessus, où R est un atome d'hy- drogène ou un radical transformable en un atome d'hydrogène, X un groupe amine, formylamine ou nitré, et Y un atome d'halogène, un radical arylique- ou un ra- dical alcoyl-sulfonyl-oxygéné, ou ne renfermant aucun de ces groupes, des com- posés répondant à l'une ou l'autre des formules générales ci-après :
EMI2.2
où R, R1, R2, X et Y possèdent la signification indiquée plus haut,et éventuel- lement aussi, en même temps, un réducteur.
Un premier mode de réalisation du procédé de préparation des éthers basiques de l'invention est caractérisé parce que l'on fait agir sur un composé représenté par la formule
EMI2.3
où R4à R8 possèdent la signification précitée ou sont des radicaux transforma- bles par des moyens connus en de tels groupes, un- composé de la formule
R3 X où X est un groupe aminé ou formylamine., ou un groupe pouvant être transformé au cours de la réaction en un groupe amine, par exemple un groupe nitré, et, simultanément, un réducteur et le cas échéant on transforme les radicaux R4 à R8 en groupes tels qu'indiqués précédemment.,
Un autre mode de réalisation du procédé est caractérisé parce que l'on fait agir sur un composé de la formule
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où X possède la signification précitée un alcanal ou une alcanone correspon- dent au radical R3
R3 = 0 et, simultanément un réducteur et on transforme le cas échéant les restes R4 à R8 en groupes tels qu'indiqués précédemment.
Suivant une variante de mise en oeuvre de ce mode de réalisation on soumet ensemble à la réduction par exemple une aldéhyde ou une cétone cor- respondant à la formule générale et une aminé. Comme réducteurs on peut em- ployer des réducteurs connus tels que zinc et acides minéraux. On choisira avantageusement l'hydrogène activé par voie catalytique.
Un autre réducteur avantageux est l'acide formique. On peut alors employer les amines à l'état libre ou formylé. Lorsque la réaction est termi- née, on élimine le groupe formyle introduit dans molécule par hydrolyse par un acide minéral. On peut aussi faire réagir les cétones et les aldéhydes sous forme de leurs cétals ou acétals correspondants.
Suivant une autre variante de mise en oeuvre de ces modes de réali- sation de l'invention on soumet ensemble à la réduction la cétone ou l'aldéhyde correspondant au composé de la formule générale ci-dessus indiquée et le déri- vénitré correspondant au radical R3.
Là encore on utilise préférablement comme réducteur l'hydrogène activé par voie catalytique.
Un autre mode de réalisation du procédé de préparation des éthers basiques suivant l'invention est caractérisé
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dans laquelle les groupes R4 à R8 ont les significations précitées ou sont des radicaux transformables en de tels groupes par des moyens connus et R un atome d'hydrogène ou un radical transformable en un atome d'hydrpgène par hydrogéno- lyse ou par hydrolyse, sur un composé représenté par la formule
R3 Y où Y est un radical chimiquement actif tel un atome d'halogène ou un radical arylique ou alcoyl-sulfonyl-oxygéné et le cas échéant on transforme les radi- caux R4 à R8 en groupes tels que ci-dessus décrits et R en un atome d'hydrogène.
Encore un autre mode de réalisation du procédé de préparation sui- vant l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé repré- senté par la formule
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sur un composé représenté par la formule
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et le cas échéant on transforme les radicaux R 4 à R8 en groupes tels que cidessus cités et R en un atome d'hydrogène.
Suivant une variante de mise en oeuvre de ces modes de réalisation, on fait réagir un aryloxy ou arylthioalcanol sous la forme d'un de ses esters chimiquement actifs par exemple sous forme de son ester d'hydracide halogéné, ou de son ester d'acide aryl- ou alcoyl sulfonique, sur une amine correspondant à la formule R3 - NE - R où R est un atome d'hydrogène ou un radical séparable par hydrolyse tel qu'un radical acyl- alcoyl- ou arylsulfonyle ou un radical
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séparable par hydrogénolyse tel qu'un radical benzyle. On peut également ajouter un agent fixant les acides. Dans beaucoup de cas l'amine est utilisée en excès, comme milieu de condensation. Dans le cas où R est un radical acyle ou sulfonyle, on peut aussi employer un sel d'un tel composé.
Mais on peut aussi employer comme milieu un agent fixateur des acides d'usages courant tel que par exemple un oxyde alcalin, une amide alcaline ou un hydroxyde alcalin etc. Les groupes hydroxyle libres dans le radical arylique sont préférablement protégés avant la réaction; par acétylation, carbéthoxylation, benzylation ou carboxybenzylation. Les groupes amine libres sont protégés le plus simplement par acétylation.
Ces ràdicaux peuvent être séparer facilement après la réaction par hydrolyse ou hydrogénalyse.
Une seconde variante de mise en oeuvre des modes de réalisation précédents du procédé consiste à faire réagir une aryloxy- ou éventuellement une thioalxoylamine répondant à la formule
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sur un ester chimiquement actif d'un alcanol correspondant à R3.
Enfin, encore un autre mode de réalisation du procédé de l'invention du procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé chimiquement actif renfermant le radical
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sur un composé cédant le radical
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où R a la signification précitée, et on transforme le cas échéant les radicaux R4 à R8 en groupes tels que ci-dessus cités et R en un atome d'hydrogène.
On peut par exemple faire réagir un phénol ou un tiophénol sur 1-les- ter d'un hydracide halogéné et d'un aminoalcool. On emploie de préférence un sel d'un hydracide halogéné et d'un aminoalcool à partir duquel on libère l'halogénure d'aminoalcoyle chimiquement actif au moyen d'un excès en agent de condensation.
On peut aussi remplacer l'atome d'hydrogène du groupe amine par un groupe benzyle et faire entrer directement dans la réaction l'halogénure d'aminoalcoyle libre.
Après la fin de la réaction, on sépare facilement le groupe benzyle par hydrogé- nération catalytique.
Dans tous les procédés indiqués,,on fait entrer en réaction des composés contenant le radical
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où R4, R5, R6, R7 et Rg peuvent être des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes aminé ou hydroxyle des groupes alcoyle ou alcoxygénés inférieurs:, ou des radicaux susceptibles d'être transformés en de tels groupes par des moyens connuso
Les radicaux susceptibles d'être transformés en groupements hydroxyle par exemple par hydrogénolyse par hydrolyse ou diazotation sont les radicaux benzyloxy, benzydryloxy-, carboxy-benzyle, carbalcoxy-, acyloxy- ou bien le
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groupe amine.
Les radicaux transformables en groupes amine par exemple par réduc- tion hydrolyse ou dégradation, sont : les groupes nitrés., nitrosé, benzylamine., carboxybenzylamine, acylamine ou azométhine, ou carboxyamide,
Les groupes phénol libres, peuvent être facilement transformés en groupes alcoxy- et les groupes amine, par diazotation et par la réaction' de Sandmeyer, en atome d'halogène.
Tous les éthers basiques ainsi obtenus peuvent aussi être obtenus sous forme de leurs sels d'acides minéraux ou organiques
Tels sont les chlorhydrates, facilement cristallisables et se dis- solvant bien dans l'eau.
De même les salicylates et entre autres les p-aminosalicylates, cristallisent bien et se dissolvent suffisamment dans l'eau avec une réaction pratiquement neutreo EXEMPLE I
On agite ensemble dans un autoclave 78,5 go de phénoxyacétone, 120 cc d'une solution aqueuse à 33 % de méthylamine, 120 cc d'éthanol et 10 g. de nickel Raney, avec de l'hydrogène, sous une pression initiale de 77 atm. et à une tem- pérature de 80-90 C.
Après 4 heures., la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, le catalyseur est filtré sous aspiration ou lavé à l'éthanol., et on concentre le filtrat au bain-marieo On acidifie à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait plusieurs fois par sécouage avec de l'éther pour éliminer la phénoxyacétone non transformée.
On rend la solution aqueuse acide fortement alcaline par une les- sive de soude concentrée, on extrait plusieurs fois par secouage avec de l'é- ther, on sèche sur de la potasse les solutions éthérées réunies puis on les évapore à sec. On distille le résidu sous vide et on obtient ainsi le 1-phénoxy- 2-(N-méthylamino)-propane à l'état d'huile incolore dont l'odeur évoque celle des amines, bouillant de 108 à 110 c. sous une pression de 11 mm de mercure.
La quantité obtenue est en moyenne de 45 à 60 g.
La nouvelle base est miscible avec les solvants usuels et très peu soluble dans l'eauo Son chlorhydrate fond de 96 à 98 c, se dissout très faci- lement dans l'eau en donnant une solution de pH 6,2-6,3, et se dissout facile- ment dans l'éthanol et le chloroforme. Le chlorhydrate se dissout très peu''. dans l'acétone et l'ester acétique.
EXEMPLE 2.
On peut aussi obtenir le 1-phénoxy-2-n-méthylamino-propane, préparé dans l'exemple I, à partir de la phénoxyacétone et de la méthylamine avec de l'hydrogène sans employer la pression mais en utilisant un catalyseur au pla- tine.
On hydrogène 30 g. de phénoxyacétone, 45 ce d'une solution aqueuse à 33% de méthylamine, 25 cc d'éthanol et 6 g. de charbon platiné (à 10 %) dans une secoueuse à la pression normale. Après 31 heures¯, 85 % de la quantité théo- rique d'hydrogène est absorbé. On sépare le catalyseur en filtrant sous aspi- ration, on dilue le filtrat par de l'eau, on l'acidifie par de l'acide chlorhy- drique et extrait les fractions neutres (principalement le l-phénoxy-2-propanol) par de l'éthero On traite la solution aqueuse acide de la façon habituelle c'est-à-dire qu'on alcalinise, on l'extrait par de l'éther, on sèche l'éther, on évapore à sec et on distille sous video
On obtient 13 à 14 g de 1-phénoxy-2-méthylamino-propane,
c'est-à- dire de 39 à 42 % du rendement théorique EXEMPLE 3.
On peut encore préparer le 1-phénoxy-2-N-méthyl-aminopropane de la manière suivanteo
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On secoue ensemble 70 g. de phénoxyacétone, 60 g. de nitrométhane- et 20 cc d'éthanol en présence de 10 g. de nickel Raney sous une pression d'hy- drogène de 140 atm. à une température de 60 à 70 c pendant 16 heures. On pour- suit le traitement de la manière habituelle et on purifie le 1-phénoxy-2-N-mé- thalaminopropane en passant par le chlorhydrate.
EXEMPLE 4.
On secoue ensemble 175 g. de phénoxyacétone, 270 cc d'isopropyla- mine et 250 cc de méthanol en présence de 20 g de nickel Raney avec de l'hydro- gène sous une pression initiale de 120 atm. à 20 c, Après 6 heures, on chauffe à 70-80 e et on maintient pendant 20 heures à cette température. On filtre le catalyseur sous aspiration, on lave à l'éthanol et concentre sous vide les solutions alcooliques réunies. On poursuit le traitement comme dans l'exemple I, et on obtient le 1-phénoxy-2(N-ispropylamino)-propane sous forme d'une huile incolore bouillant de 117 à 119 c sous une pression de 11 mm de mercure. Ce composé est miscible à tous les solvants usuels, excepté l'eau dans laquelle il. est très peu soluble.
Le chlorhydrate de la base, facilement soluble dans l'eau, fond de 136 à 137 c, et peut être recristallisé dans l'acétone ou l'ester acétique.
EXEMPLE 5.
On peut aussi obtenir le 1-phénoxy-2-(N-isopropylamino)-propane obtenu dans l'exemple 4 de la manière suivante.
On secoue ensemble 90 g. de l-phénoxy-2-amino-propane et 115 cc d'acétone en présence de 10 à 12 g. environ de nickel Raney, pendant 4 heures, sous une pression d'hydrogène de 150 atm. à 80 C.
On sépare ensuite le nickel Raney en filtrant sous aspiration, on lave à l'alcool, on évapore directement à sec les filtrats alcooliques et enfin on distille le résidu sous vide. On obtient 16 g. d'une huile bouillant de 122 à 125 c sous une pression de 14 à 16 mm de mercure, c'est-à-dire 66,5 % du rendement théorique. La transformation de cette huile en chlorhydrate et l'analyse de ce dernier montre qu'il ne s'est pas formé de quantités apprécia- bles d'amine tertiaire.
Point de fusion du chlorhydrate : 135-137 Analysé : C calculé : 62,71 % trouvé : 62,75 % " H " 8,78 % tt : 8,92 % " : N " : 6,10 % tt : 6,15 % " Cl " 15,44 % " 15,38% EXEMPLE 6.
Dans un autoclave à agiration on hydrogène 68 g. de phénoxyacétal- déhyde, 70 go d'isopropylamine, et 150 cc d'éthanol en présence de 10 g. de nickel Raney sous une pression initiale de 60 atm. et à 60 . Après 3 heures la quantité théorique d'hydrogène est absorbée.
Après séparation du catalyseur on concentre par évaporation sous vide, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à @ réaction acide et on ex- trait par secouage avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse, on l'ex- trait par secouage avec de l'éther et après séchage de l'éther on évapore à sec. On rectifie le résidu sous vide et on obtient ainsi le 1-phénoxy-2-N-iso- propylamino-éthane à l'état d'une huile incolore bouillant de 131 à 132 C sous une pression de 20 mm. Le nouveau composé se dissout facilement dans les aci- des et les solvants organiques, mais difficilement dans l'eau.
EXEMPLE 7.
Dans un autoclave on secoue ensemble 22,4 g. de p-oxyphénoxyacétone (f : 107-111 , eb : 0,1 mm, 140 c) 65 cc de solution de méthylamine dans l'étha- nol et 10 g de nickel Raney, à la température ambiante, sous une pression ini- tiale de 150 atm. d'hydrogène. Après 20 heures, la quantité théorique d'hydro- gène est absorbée. On sépare le catalyseur par filtration, on lave avec de l'éthanol et évapore à sec sous vide les filtrats alcooliques réunis. Le rési-
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du est facilement soluble dans l'acide chlorhydrique mais difficilement solu- ble dans l'eau.
On le dissout dans 100 ce d'acide chlorhydrique 2n et on ex- trait 3 fois avec de l'éthero La solution chlorhydrique ainsi purifiée est filtrée avec du charbon sur un filtre durci. On alcalinise avec précaution et obtient le p-oxyphénoxy-2-méthylaminopropane, avec un rendement de 50 % du rendement théorique, à l'état de petites aiguilles incolores fondant de 114 à 116 c. Le chlorhydrate de la nouvelle combinaison fond de 168,5 à 170 c et est soluble dans l'eau.
EXEMPLE 8.
On dissout 19,2 go de 2.oxyphénoxyacétone (f 98-99 ) et 20,6 g. d'isopropylamine dans 30 cc de méthanol et on fait réagir la solution sur 4 g. environ de nickel Rsneyo On agite le tout à 20 dans un autoclave sous une pression d'hydrogène de 120 atm. pendant 12 heures.
On sépare aussitôt le mélange réactionnel du catalyseur et on, le concentre par évaporation sous vide au bain-Marie. On reprend le résidu hui- leux par de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait la solution par de l'éther. On sépare l'éther et on le rejette, on alcalinise les fractions aqueu- ses acides par du carbonate de soude et on extrait de nouveau plusieurs fois avec de l'éther. On déshydrate la solution éthérée, on l'évapore à sec et on distille le résidu sous vide.
On obtient après 2 distillations 14,8 go de 1-(2'-oxyphénoxy)-2- (N-isopropyl)-aminopropane distillant à 126 à 128 c sous une pression de 12 mm.
La nouvelle base se présente sous forme d'une huile amie pâle, difficilement soluble dans l'eau, facilement soluble dans les solvants organiques, l'acide chlorhydrique, et la lessive de soude dilués. Le chlorhydrate de cette base fond, après recristallisation dans l'acétone, vers 128-129 c et se dissout fa- cilement dans l'eau et l'acétone.
EXEMPLE 9.
On peut aussi obtenir le 1-(2'oxyphénoxy)-2-(N-isopropylamino)-pro- pane de la manière suivante.
On secoue ensemble 83 g. de 1-(2-oxyphénoxy)-s-aminopropane, 150 cc d'acétone et 10 g. environ de nickel Raney, pendant 6 heures, sous une pres- sion d'hydrogène de 150 atm. et à 80 . Après refroidissement, on élimine le catalyseur en filtrant sous aspiration, on concentre le filtrat au bain-Marie et on distille le résidu sous vide. On obtient le 1-(2'oxyphenoxy-2-(N-iso- propylamino)-propane constituant la fraction principale impure, distillant de 115 à 120 sous une pression de 10 mm.
Par transformation de ce produit en chlorhydrate et recristallisation dans l'acétone, on peut facilement purifier la baseo EXEMPLE 10
On hydrogène un mélange de 89 go de 2-méthoxyphénoxycétone (f = 36 - 38 c), 110 go d'une solution aqueuse à 33% de méthylamine, 250 cc de méthanol et 30 g. de nickel Raney, dans un autoclave à 20 c, sous une pression d'hydro- gène de 60 atm. Après 44 heures, la solution réactionnelle est séparée du ca- talyseur et évaporée à sec au bain-Marie. On reprend le résidu par 250 cc d'a- cide chlorhydrique binormal et l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. Par. traitement des extraits éthérés, on récupère 45 go environ de 2-méthoxyphénoxy- cétone non transformé.
On sèche la solution éthérée sur de la potasse et on évapore à sec. Le résidu distillé sous vide donne 30 g. de 1-(2'-méthoxyphé- noxy)-2-méthylaminopropane. La nouvelle base bout vers 140-141 c sous une pres- sion de 12,5 mm et se dissout très difficilement dans l'eau mais facilement dans les acides minéraux et les solvants organiques. Le chlorhydrate de la nouvelle base, après recristallisation dans l'acétone, fond de 136 à 136,5 et se dissout facilement dans l'eau et l'éthanol.
EXEMPLE 11.
On hydrogène un mélange de 120 go de 2-méthoxyphénoxyacétone, 190cc d'isopropylamine, 480 cc de méthanol et 30 g. de nickel Raney, sous une pression
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,d'hydrogène de 100 atm., à 20 environ, dans un autoclave à secousses. Après 60 heures, on chauffe à 70 et abandonne le mélange 12 heures à cette tempéra- ture.,
Après refroidissement, on sépare la solution réactionnelle du cata- lyseur et on la concentre au bain-Marie. On reprend le résidu par 330 cc d'a- cide chlorhydrique binormal et on extrait la solution acide plusieurs fois à l'éther. Par traitement de la solution éthérée on récupère 60 g. environ de la 2-méthoxyphenoxyacétone entrée en réaction à l'état pur.
On alcalinise fortement les solutions chlorhydriques. On reprend à l'éther la base huileuse qui se sépare, on déshydrate l'éther et on le con- centre. Le résidu donne une huile incolore distillant de 1500 à 1510 sous une pression de 14 à 15 mm de mercure, qui se solidifie à l'état cristallin et fond
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ensuite entre 32,5 et 3l Le l-(2'-méthoxyphénoxy)-2-isopropylaminopropane se dissout très peu dans l'eau, facilement dans les acides minéraux dilués et les solvants organiques.
Le chlorhydrate de la base, après recristallisation dans l'ester acétique, fond de 134,5 à 137 c et se dissout facilement dans l'eau et l'acé- tone. Le picrate fond de 133 à 134 et cristallise en forme de cubes dans l'é- ther.
EXEMPLE 12
On hydrogène un mélange de 40 g. de 2', 4', 6' - triméthylphénoxya- cétone (eb = 141-144 sous 12 mm), 30 g d'isopropylamine, 150 cc de méthanol et 50 g. de nickel Raney, sous une pression d'hydrogène de 120 atm. à 20 c environ, dans un autoclave à secousse.
On sépare la solution réactionnelle du catalyseur et on la concen- tre au bain-Marie par évaporation. On obtient un résidu huileux qu'on reprend par de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait par de l'éther. Par traite- ment de la solution éthérée, on récupère 10 g. environ de l'acétone de départ à l'état pur. On alcalinise la solution aqueuse, on reprend par de l'éther l'amine huileuse qui se sépare, on déshydrata la solution éthérée et on l'éva- pore a sec.
Par distillation du résidu, on obtient 16 go de 1-(2',4', 6'-trimé- thylphénoxy)-2-isopropylaminopropane bouillant à 151-152 sous une pression de 12 mm. La nouvelle base se dissout difficilement dans l'eau, mais facile- ment dans les acides minéraux dilués et les solvants organiques; le chlorhydrate de la base fond, après recristallisation dans l'acétone, à 163 à 164 c et se dissout facilement dans l'eau et l'éthanol avec une réaction à peu près neutre.
EXEMPLE 13.
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On peut aussi obtenir le 1-(2' ,4'.,6'-triméthylphénoxy)-2-isopropy- laminopropane obtenu dans l'exemple 12 de la manière suivante, On agite ensemble 22 g. de l-(2',4'.,6'-'triméthylphénoxy)-2-nitro- propane dissous dans 10 cc d'éthanol, 30 cc d'acétone et 2 g.de nickel Raney, sous une pression initiale d'hydrogène de 140 atm., vers 60 , pendant 15 heures.
On poursuit le traitement de la manière habituelle et on purifie le 1-(2',4', 6'-triméthylphénoxy)-2-(N-isopropylamino)-propane en passant par le chlorhydra- te.
EXEMPLE 14.
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On mélange 700 cc d'isopropylamine et 320 ce d'acide formique, en refroidissant: le formiate d'isopropylammonium se solidifie sous forme d'une masse blanche. On chauffe lentement ce dernier dans un ballon à trois cols (muni d'un réfrigérant descendant, d'une burette goutte à goutte et d'un ther- momètre, à 150-160 et on le maintient pendant 30 minutes à cette température.
On ajoute alors lentement 370 g. de p-chlorophénoxyacétone (eb = 147 à 1480 sous 17 mm), et on agite pendant 10 heures entre 180 et 220 . Après refroidis- sement on agite le mélange réactionnel avec de l'eau, on sépare ensuite la cou- che aqueuse par décantation et on fait bouillir l'huile lourde insoluble avec 300 ce d'acide chlorhydrique concentré et 200 cc d'eau, au reflux, pendant
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9 heures. Apres refroidissement,. on extrait le tout à l'ester acétique et on rejette la solution dans l'ester. On alcalinise la fraction aqueuse chlorhy- drique par une lessive de soude concentrée et on reprend par de l'éther l'huile qui se sépare. Apres lavage et déshydratation de la solution éthérée on éva- pore celle-ci à sec et on distille le résidu sous une pression de 15 mm.
Le
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1-(4'-chlorophénoxy)-2-N-isopropylinopropane distille à 149 environ et se dissout facilement dans les solvants organiques mais peu dans l'eau. Il donne un chlorhydrate qui, après cristallisation dans l'ester acétique sous forme de prismes plats, fend de 162-164 .
EXEMPLE 15.
On agite 37 go de p-chlorophénoxyacétone, 40 cc d'isopropylamine, 10 cc d'éthanol et 5 go de nickel Raney sous une pression d'hydrogène de 140 atm., pendant 20 heures à 20 Apres refroidissement on sépare du catalyseur
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on poursuit le traitement de la manière habituelle. On obtient le 1-(4'-ch10- rophénoxy)-2-N-isopropylaminopropane avec des rendements satisfaisants, suivant ce procédé.
EXEMPLE 16.
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On agite 120 g. de 0-ehlorophénoxyacétone (eb : 135-136 sous 15 mm) 150 g. d'isopropylamine;, 40 cc d'éthanol et 15 à 20 g. environ de nickel Raney, sous une pression d'hydrogène de 150 atm; pendant 22 heures, entre 25 et 30 .
En poursuivant le traitement comme dans l'exemple précédant, on obtient le 1-
EMI9.4
(2'chlorophénoxy)-2N-isopx opylaminopropane à l'état d'une huile incolore bouil- lant à 141 à 142 sous une pression de 12 mm. Il se forme un chlorhydrate qui, après recristallisation dans l'ester acétique, fond à 153 à 154 et se dissout facilement dans l'eau, l'éthanol et l'acétone, mais très peu dans l'éther.
EXEMPLE 17.
On chauffe pendant 30 minutes,, de 150 à 160 , un mélange de 50 go d'isopropylamine et 40 go d'acide formique à 100% et on introduit ensuite 17 g. de phénylmercaptoacétone. On maintient la température entre 200 et 220 , pen- dent 10 heures., en agitant. Après refroidissement, on extrait la masse réac- tionnelle plusieurs fois avec de l'eau et on chauffe au reflux pendant 10 heu- res l'huile foncée insoluble dans l'eau avec 50 cc d'acide chlorhydrique con- centréo
Après refroidissement, on extrait la solution chlorhydrique à l'é- ther pour en éliminer les impuretés et on l'alcalinise. Par épuisement à l'é- ther on sépare la solution foncée huileuse du composé produit et on la distille sous vide après avoir éliminé l'éther.
EMI9.5
Le 1-(phénylmercapto)-2-N-isopropylaninopropme distille à 133 à 135 sous une pression de 12 mm et forme un chlorhydrate qui, après recristal- lisation dans l'ester acétique fond à 148 à 149 c.
EXEMPLE 18.
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On dissout 48 g. de l-phénoxy-2-benzylaminopropane dans 400 cc d'a- cétone et on mélange à une solution de 12 go de bromure d'isopropyle dans 80 cc d'acétone.
On abandonne le tout au repos pendant 48 heures à 20 et on sépare alors par filtration le bromhydrate de l-phénoxy-2-benzylaminopropane précité.
On évapore à sec la solution acétonique, on verse le résidu dans l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On évapore à sec la solution éthérée et on distille
EMI9.7
le résidu. On obtient ainsi le 1-phénoxy-2-(N-benzyl-N-isopropyl)-aminopropanea On le dissout dans l' éthanol on ajoute de l'acide chlorhydrique binormal et on agite avec du charbon traité avec du chlorure de palladium à 10% sous une pression d'hydrogène de 3, atm. Lorsque la réduction est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et concentre la solution éthanolique par évapora- tion.
Par recristallisation dans l'acétone, on obtient le chlorhydrate
EMI9.8
de .-phénoxy 2-(N-isoprpylamin.o)-propan.e à l'état d'aiguilles incolores fon- dant de 136 à 137 . A partir de cette substance, on peut facilement obtenir
<Desc/Clms Page number 10>
la base bouillant de 117 à 1190 sous une pression de 11 mm de mercure EXEMPLE 19.
EMI10.1
On mélange une solution de 22 g. de 1-phénoDU-2-bromopropane dans 150 ce. d'acétone et une solution de 24 go de benzylméthylamine dans 150 cc d'acétone et on abandonne le tout au repos pendant 48 heures à 20 . On sépare alors par filtration sous aspiration le bromhydrate de benzylméthylamine préci- pité et on le lave à l'acétone froide.
Le filtrat acétonique est traité comme indiqué dans l'exemple 18.
EMI10.2
On hydrogène enfin le 1-phênoxy-2-(N-benzyl-N méthyl)-aminopropane ainsi obtenu en présence de charbon traité avec du chlorure de palladium afin d'éliminer le groupe benzyle. On obtient ainsi le 1-phénoxy-2-méthylaminopro- pane avec de bons rendements. Le p-aninosalicylate de la base, obtenu dans l'acétone fond à 1430 et se dissout dans la proportion de 2,4 % dans l'eau froi- de avec une réaction presque neutre.
EXEMPLE 20.
On introduit 10 go de phénol dans 75 cc d'éthanol contenant en so- lution 4,8 g. de sodium et on ajoute au tout fraction par fraction, 17 go du chlorhydrate de chlorure de 2-(N-isopropylamino-propyle. Lorsque la réaction violente s'est calmée, on chauffe encore pendant 4 heures en agitant vigoureu- sement puis on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué, jusqu'à ce que la réaction soit assez acide et évapore à sec avec précaution sous vide. On reprend le résidu par de l'eau on sépare par épuisement à l'éther le phénol non transformé et on rend la solution aqueuse fortement alcaline. On recueille l'huile qui se sépare,on la sèche et on la soumetà une distillation fractionnée. On ob-
EMI10.3
tient ainsi le 1-phénoxy--(N-isàpropylamino)-propane bien pur.
Le p-aminosa- licylate de ce composé, préparé dans l'acétone, fond de 131 à 133 et se dis- sout suffisamment dans l'eau, avec une réaction neutre, pour servir d'intermé- diaire dans la préparation de produits pharmaceutiques.
EXEMPLE 21.
On ajoute 35 g. de chlorhydrate du chlorure de 2-(N-isopropylamino) -propyle à 28 go de mésitol dissous dans 200 cc d'une solution alcoolique à 15 % d'éthylate de sodium. Lorsque la réaction violente s'est calmée, on fait encore bouillir pendant 4 heures et on poursuit le traitement comme dans l'exem-
EMI10.4
ple précédent. On obtient ainsi le l-(2',46'-triméthylphénoxy)-2-(N-isopro- pylamino)-propane avec de bons rendements.
EXEMPLE 220 On agite un mélange de 25 ga de 1-(2',5'-dimêthoxyphénoxy)-acétone (f = 43 . eb = 171-176 sous 12 mm), 7,5 g de méthylamine, 50 cc d'éthanol et 1,5 g. environ de nickel Raney avec de l'hydrogène sous une pression initiale de 150 atm.; pendant 10 heures, à 20 .
On traite ensuite de la manière habituelle et on obtient ainsi de
EMI10.5
12 â 18 ga de 1-(2',5'-diméthylphénoxy)-2-N-méthylaminopropane bouillant à 169 à 171 sous une pression de 12 mm.
Le nouvel éther basique se dissout bien dans les solvantes organi- ques usuels et on le fixe bien par des acides minéraux dilués.
On peut aussi obtenir de la manière indiquée dans les exemples les substances suivanteso
EMI10.6
le 1-(2'-méthylphénoxy)-2-N-méthylaminopropane le 1-(21-methylphénoxy)-2-N-isopropylaminopropane. le 1-(±'-méthylphénoxy)-2-K-isopropylaminopropmeo le 1-(±'-méthylphénoxy)-2-N-méthylaminoptopmeo le 1-(2',±',6'-triméthylphénoxy)-2-N-méthylaninopropJneo le 1-(2',h'-d.ünéth.oyphénoxy)-2 N-isopropylaminopropaneo le 1-(2',6'-diméthoxyphénoxy)-2-N-isoprôpylaninopropmeo le 1-(±'-Jminophénoxy)-2-N-isoptopylminopropmeo le 1-(±'-anino-5 '-méthoxy)-2-N-éthylaminopropJneo
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NEW BASIC ETHERS AND THEIR SALTS AND METHODS FOR THEIR
PREPARATION.
The present invention relates, as new industrial products, to basic ethers corresponding to the general formula:
EMI1.1
where R1 and R2 are hydrogen atoms or lower alkyl radicals, R3 a lower alkyl radical, Z an oxygen atom or a sulfur atom and R4, R5, R6, R7 and R8 are hydrogen atoms, atoms d halogen, amine groups, hydroxyl groups or lower alkyl or alkoxygen groups.
The new basic ethers exert an action on the vegetative nervous system. They are likely to be used as intermediates in the manufacture of pharmaceutical products.
The invention also relates to a process for the preparation of ethers, basic ones described above, characterized by reacting on compounds containing the radical
EMI1.2
where R4, R5, R6, R7, R8 and Z have the meaning given above, and containing one or other of the following active groups
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EMI2.1
where R1 and R2 have the meaning given above, where R is a hydrogen atom or a radical convertible into a hydrogen atom, X an amine, formylamine or nitro group, and Y a halogen atom, an aryl radical or an alkylsulfonyl-oxygenated radical, or containing none of these groups, compounds corresponding to one or other of the general formulas below:
EMI2.2
where R, R1, R2, X and Y have the meaning given above, and possibly also, at the same time, a reducing agent.
A first embodiment of the process for preparing the basic ethers of the invention is characterized because one causes to act on a compound represented by the formula
EMI2.3
where R4 to R8 have the above meaning or are radicals convertible by known means into such groups, a compound of the formula
R3 X where X is an amino or formylamine group, or a group which can be transformed during the reaction into an amine group, for example a nitro group, and, simultaneously, a reducing agent and, if appropriate, the radicals R4 are converted to R8 in groups as indicated above.,
Another embodiment of the process is characterized because one causes to act on a compound of the formula
EMI2.4
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where X has the above meaning an alkanal or an alkanone corresponds to the radical R3
R3 = 0 and, simultaneously, a reducing agent and the residues R4 to R8 are converted, where appropriate, into groups as indicated above.
According to an alternative embodiment of this embodiment, for example, an aldehyde or a ketone corresponding to the general formula and an amine are subjected together to the reduction. Known reducing agents such as zinc and mineral acids can be used as reducing agents. Catalytically activated hydrogen will advantageously be chosen.
Another advantageous reducing agent is formic acid. The amines can then be used in the free or formylated state. When the reaction is complete, the formyl group introduced into the molecule is removed by hydrolysis with a mineral acid. Ketones and aldehydes can also be reacted in the form of their corresponding ketals or acetals.
According to another variant of implementation of these embodiments of the invention, the ketone or aldehyde corresponding to the compound of the general formula indicated above and the derivative corresponding to the radical are subjected together to reduction. R3.
Here again, catalytically activated hydrogen is preferably used as reducing agent.
Another embodiment of the process for the preparation of basic ethers according to the invention is characterized
EMI3.1
in which the groups R4 to R8 have the aforementioned meanings or are radicals convertible into such groups by known means and R a hydrogen atom or a radical convertible into a hydrogen atom by hydrogenolysis or by hydrolysis, on a compound represented by the formula
R3 Y where Y is a chemically active radical such as a halogen atom or an aryl or alkyl-sulfonyl-oxygen radical and, if appropriate, the radicals R4 to R8 are converted into groups as described above and R into a hydrogen atom.
Yet another embodiment of the preparation process according to the invention is characterized in that a compound represented by the formula is reacted.
EMI3.2
on a compound represented by the formula
EMI3.3
and where appropriate, the radicals R 4 to R8 are converted into groups such as those mentioned above and R into a hydrogen atom.
According to an alternative embodiment of these embodiments, an aryloxy or arylthioalkanol is reacted in the form of one of its chemically active esters, for example in the form of its halogenated hydracid ester, or of its acid ester. aryl- or alkyl sulfonic, on an amine corresponding to the formula R3 - NE - R where R is a hydrogen atom or a radical separable by hydrolysis such as an acyl- alkyl- or arylsulfonyl radical or a radical
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separable by hydrogenolysis such as a benzyl radical. An acid binding agent can also be added. In many cases the amine is used in excess as a condensation medium. In the case where R is an acyl or sulfonyl radical, it is also possible to employ a salt of such a compound.
However, it is also possible to use, as medium, an acid-fixing agent of common use such as, for example, an alkali metal oxide, an alkaline amide or an alkali metal hydroxide, etc. The free hydroxyl groups in the aryl radical are preferably protected before the reaction; by acetylation, carbethoxylation, benzylation or carboxybenzylation. The free amine groups are most simply protected by acetylation.
These radicals can be easily separated after the reaction by hydrolysis or hydrogen analysis.
A second variant of implementation of the preceding embodiments of the process consists in reacting an aryloxy- or optionally a thioalxoylamine corresponding to the formula
EMI4.1
on a chemically active ester of an alkanol corresponding to R3.
Finally, yet another embodiment of the process of the invention of the process of the invention is characterized in that a chemically active compound containing the radical
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on a compound yielding the radical
EMI4.3
where R has the aforementioned meaning, and the radicals R4 to R8 are converted, where appropriate, into groups such as those mentioned above and R into a hydrogen atom.
For example, it is possible to react a phenol or a tiophenol with the 1-loss of a halogenated hydracid and an aminoalcohol. A salt of a halogenated hydracid and an amino alcohol is preferably employed from which the chemically active aminoalkyl halide is liberated by means of an excess of condensing agent.
It is also possible to replace the hydrogen atom of the amine group by a benzyl group and bring the free aminoalkyl halide directly into the reaction.
After the end of the reaction, the benzyl group is easily separated by catalytic hydrogenation.
In all the processes indicated, compounds containing the radical
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where R4, R5, R6, R7 and Rg may be hydrogen or halogen atoms, amino or hydroxyl groups, lower alkyl or alkoxygen groups :, or radicals capable of being converted into such groups by means known
The radicals capable of being converted into hydroxyl groups, for example by hydrogenolysis by hydrolysis or diazotization, are the benzyloxy, benzydryloxy-, carboxy-benzyl, carbalkoxy-, acyloxy- radicals or else the
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amine group.
The radicals which can be transformed into amine groups, for example by reduction, hydrolysis or degradation, are: nitro groups, nitrose, benzylamine, carboxybenzylamine, acylamine or azomethine, or carboxyamide,
The free phenol groups can be easily converted into alkoxy groups and the amine groups, by diazotization and by the Sandmeyer reaction, into a halogen atom.
All the basic ethers thus obtained can also be obtained in the form of their salts of mineral or organic acids.
Such are the hydrochlorides, which are easily crystallized and dissolve well in water.
Likewise salicylates and among others p-aminosalicylates crystallize well and dissolve sufficiently in water with a practically neutral reaction EXAMPLE I
In an autoclave, 78.5 g of phenoxyacetone, 120 cc of a 33% aqueous solution of methylamine, 120 cc of ethanol and 10 g are stirred together. of Raney nickel, with hydrogen, under an initial pressure of 77 atm. and at a temperature of 80-90 C.
After 4 hours., The theoretical quantity of hydrogen is absorbed, the catalyst is filtered off with suction or washed with ethanol., And the filtrate is concentrated in a water bath. It is acidified to pH = 1 with dilute hydrochloric acid , and extracted several times by shaking with ether to remove unconverted phenoxyacetone.
The acidic aqueous solution is made strongly alkaline with a concentrated sodium hydroxide solution, it is extracted several times by shaking with ether, the combined ethereal solutions are dried over potassium hydroxide and then evaporated to dryness. The residue is distilled under vacuum and 1-phenoxy- 2- (N-methylamino) -propane is thus obtained in the form of a colorless oil, the odor of which evokes that of amines, boiling from 108 to 110 c. under a pressure of 11 mm of mercury.
The amount obtained is on average 45 to 60 g.
The new base is miscible with the usual solvents and very slightly soluble in water o Its hydrochloride melts from 96 to 98 c, dissolves very easily in water giving a solution of pH 6.2-6.3, and readily dissolves in ethanol and chloroform. The hydrochloride dissolves very little ''. in acetone and acetate ester.
EXAMPLE 2.
1-Phenoxy-2-n-methylamino-propane, prepared in Example I, can also be obtained from phenoxyacetone and methylamine with hydrogen without employing pressure but by using a platinum catalyst. tine.
30 g are hydrogenated. of phenoxyacetone, 45 cc of a 33% aqueous solution of methylamine, 25 cc of ethanol and 6 g. of platinized carbon (10%) in a shaker at normal pressure. After 31 hours, 85% of the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. The catalyst is separated off by filtering with suction, the filtrate is diluted with water, acidified with hydrochloric acid and the neutral fractions (mainly 1-phenoxy-2-propanol) extracted with ethero The acidic aqueous solution is treated in the usual way, that is to say it is basified, it is extracted with ether, the ether is dried, evaporated to dryness and distilled under video
13 to 14 g of 1-phenoxy-2-methylamino-propane are obtained,
that is to say from 39 to 42% of the theoretical yield EXAMPLE 3.
1-Phenoxy-2-N-methyl-aminopropane can also be prepared in the following manner:
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We shake together 70 g. of phenoxyacetone, 60 g. of nitromethane- and 20 cc of ethanol in the presence of 10 g. of Raney nickel under a hydrogen pressure of 140 atm. at a temperature of 60-70 c for 16 hours. The work-up is continued in the usual manner and the 1-phenoxy-2-N-methalaminopropane is purified by way of the hydrochloride.
EXAMPLE 4.
We shake together 175 g. of phenoxyacetone, 270 cc of isopropylamine and 250 cc of methanol in the presence of 20 g of Raney nickel with hydrogen at an initial pressure of 120 atm. at 20 ° C. After 6 hours, heat to 70-80 ° C. and maintain for 20 hours at this temperature. The catalyst is filtered off under suction, washed with ethanol and the combined alcohol solutions are concentrated in vacuo. The treatment is continued as in Example I, and 1-phenoxy-2 (N-ispropylamino) -propane is obtained in the form of a colorless oil boiling at 117 to 119 c under a pressure of 11 mm of mercury. This compound is miscible with all the usual solvents, except the water in which it. is very poorly soluble.
The hydrochloride of the base, easily soluble in water, melts at 136 to 137 c, and can be recrystallized from acetone or acetate ester.
EXAMPLE 5.
It is also possible to obtain 1-phenoxy-2- (N-isopropylamino) -propane obtained in Example 4 in the following manner.
We shake together 90 g. of 1-phenoxy-2-amino-propane and 115 cc of acetone in the presence of 10 to 12 g. approximately Raney nickel, for 4 hours, under a hydrogen pressure of 150 atm. at 80 C.
The Raney nickel is then separated by filtering with suction, washed with alcohol, the alcoholic filtrates are evaporated directly to dryness and finally the residue is distilled under vacuum. We obtain 16 g. of an oil boiling at 122 to 125 c under a pressure of 14 to 16 mm of mercury, that is to say 66.5% of the theoretical yield. Conversion of this oil to the hydrochloride and analysis of the hydrochloride showed that no appreciable amounts of tertiary amine were formed.
Melting point of hydrochloride: 135-137 Analyzed: C calculated: 62.71% Found: 62.75% "H" 8.78% tt: 8.92% ": N": 6.10% tt: 6, 15% "Cl" 15.44% "15.38% EXAMPLE 6.
68 g are hydrogenated in an agitating autoclave. of phenoxyacetaldehyde, 70 gb of isopropylamine, and 150 cc of ethanol in the presence of 10 g. of Raney nickel under an initial pressure of 60 atm. and at 60. After 3 hours the theoretical quantity of hydrogen is absorbed.
After separation of the catalyst, the mixture is concentrated by evaporation in vacuo, hydrochloric acid is added until acidic reaction and the mixture is shaken with ether. The aqueous solution is made alkaline, extracted by shaking with ether and after drying the ether, evaporated to dryness. The residue is rectified in vacuo and 1-phenoxy-2-N-isopropylamino-ethane is thus obtained in the form of a colorless oil boiling at 131 to 132 ° C. under a pressure of 20 mm. The new compound dissolves easily in acids and organic solvents, but hardly in water.
EXAMPLE 7.
22.4 g are shaken together in an autoclave. of p-oxyphenoxyacetone (f: 107-111, eb: 0.1 mm, 140 c) 65 cc of solution of methylamine in ethanol and 10 g of Raney nickel, at room temperature, under ini- tial of 150 atm. of hydrogen. After 20 hours the theoretical amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is separated by filtration, washed with ethanol and the combined alcoholic filtrates evaporated to dryness in vacuo. The resi-
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du is easily soluble in hydrochloric acid but hardly soluble in water.
It is dissolved in 100 cc of 2n hydrochloric acid and extracted 3 times with ethero. The hydrochloric solution thus purified is filtered with charcoal through a hardened filter. Carefully basified and obtained p-oxyphenoxy-2-methylaminopropane, with a yield of 50% of the theoretical yield, in the form of small colorless needles melting from 114 to 116 c. The hydrochloride of the new combination melts at 168.5 to 170 c and is soluble in water.
EXAMPLE 8.
19.2 gb of 2-oxyphenoxyacetone (f 98-99) and 20.6 g are dissolved. of isopropylamine in 30 cc of methanol and the solution is reacted with 4 g. approximately Rsneyo nickel The whole is stirred at 20 in an autoclave under a hydrogen pressure of 120 atm. for 12 hours.
The reaction mixture is immediately separated from the catalyst and concentrated by evaporation under vacuum in a water bath. The oily residue is taken up in binormal hydrochloric acid and the solution is extracted with ether. The ether is separated and discarded, the acidic aqueous fractions are made basic with sodium carbonate and extracted again several times with ether. The ethereal solution is dehydrated, evaporated to dryness and the residue is distilled in vacuo.
After 2 distillations 14.8 gb of 1- (2'-oxyphenoxy) -2- (N-isopropyl) -aminopropane are obtained, distilling at 126 to 128 c under a pressure of 12 mm.
The new base comes in the form of a pale, friendly oil, hardly soluble in water, easily soluble in organic solvents, hydrochloric acid, and dilute sodium hydroxide solution. The hydrochloride of this base melts, after recrystallization from acetone, at about 128-129 ° C. and dissolves easily in water and acetone.
EXAMPLE 9.
1- (2'oxyphenoxy) -2- (N-isopropylamino) -propane can also be obtained as follows.
We shake together 83 g. of 1- (2-oxyphenoxy) -s-aminopropane, 150 cc of acetone and 10 g. approximately Raney nickel, for 6 hours, under a hydrogen pressure of 150 atm. and at 80. After cooling, the catalyst is removed by filtering with suction, the filtrate is concentrated in a water bath and the residue is distilled in vacuo. 1- (2'oxyphenoxy-2- (N-isopropylamino) -propane constituting the main impure fraction, distilling from 115 to 120 under a pressure of 10 mm is obtained.
By converting this product into the hydrochloride and recrystallization from acetone, the base can be easily purified. EXAMPLE 10
A mixture of 89 g of 2-methoxyphenoxyketone (f = 36 - 38 c), 110 g of a 33% aqueous solution of methylamine, 250 cc of methanol and 30 g is hydrogenated. of Raney nickel, in an autoclave at 20 c, under a hydrogen pressure of 60 atm. After 44 hours, the reaction solution is separated from the catalyst and evaporated to dryness in a water bath. The residue is taken up in 250 cc of binormal hydrochloric acid and extracted several times with ether. Through. Treatment of the ethereal extracts, approximately 45 gb of unconverted 2-methoxyphenoxyketone is recovered.
The ethereal solution is dried over potash and evaporated to dryness. The residue distilled off under vacuum gives 30 g. of 1- (2'-methoxyphenoxy) -2-methylaminopropane. The new base boils at around 140-141 c under a pressure of 12.5 mm and dissolves with great difficulty in water but easily in mineral acids and organic solvents. The hydrochloride of the new base, after recrystallization from acetone, melts from 136 to 136.5 and dissolves easily in water and ethanol.
EXAMPLE 11.
A mixture of 120 g of 2-methoxyphenoxyacetone, 190 cc of isopropylamine, 480 cc of methanol and 30 g is hydrogenated. nickel Raney, under pressure
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100 atm of hydrogen to about 20 in a shaking autoclave. After 60 hours, the mixture is heated to 70 and the mixture is left for 12 hours at this temperature.
After cooling, the reaction solution is separated from the catalyst and concentrated in a water bath. The residue is taken up in 330 cc of binormal hydrochloric acid and the acid solution is extracted several times with ether. By treating the ethereal solution, 60 g are recovered. about 2-methoxyphenoxyacetone reacted in the pure state.
Hydrochloric solutions are strongly alkalinized. The oily base which separates is taken up in ether, the ether is dehydrated and concentrated. The residue gives a colorless oil distilling from 1500 to 1510 under a pressure of 14 to 15 mm of mercury, which solidifies in the crystalline state and melts.
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then between 32.5 and 3l 1- (2'-methoxyphenoxy) -2-isopropylaminopropane dissolves very little in water, easily in dilute mineral acids and organic solvents.
The hydrochloride of the base, after recrystallization from acetic ester, melts at 134.5 to 137 ° C. and dissolves easily in water and acetone. The picrate melts from 133 to 134 and crystallizes in the form of cubes in the ether.
EXAMPLE 12
A mixture of 40 g is hydrogenated. of 2 ', 4', 6 '- trimethylphenoxya-ketone (eb = 141-144 under 12 mm), 30 g of isopropylamine, 150 cc of methanol and 50 g. of Raney nickel, under a hydrogen pressure of 120 atm. at about 20 c, in a shaking autoclave.
The reaction solution is separated from the catalyst and concentrated in a water bath by evaporation. An oily residue is obtained which is taken up in dilute hydrochloric acid and extracted with ether. By treating the ethereal solution, 10 g are recovered. approximately pure starting acetone. The aqueous solution is basified, the oily amine which separates out in ether, the ethereal solution is dehydrated and evaporated to dryness.
By distillation of the residue, 16 gb of 1- (2 ', 4', 6'-trimethylphenoxy) -2-isopropylaminopropane are obtained, boiling at 151-152 under a pressure of 12 mm. The new base dissolves with difficulty in water, but easily in dilute mineral acids and organic solvents; the hydrochloride of the base melts, after recrystallization from acetone, at 163 to 164 ° C. and dissolves easily in water and ethanol with an almost neutral reaction.
EXAMPLE 13.
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It is also possible to obtain 1- (2 ', 4'., 6'-trimethylphenoxy) -2-isopropylaminopropane obtained in Example 12 as follows. 22 g are stirred together. of 1- (2 ', 4'., 6 '-' trimethylphenoxy) -2-nitro-propane dissolved in 10 cc of ethanol, 30 cc of acetone and 2 g of Raney nickel, under an initial pressure of hydrogen of 140 atm., around 60, for 15 hours.
The work-up is continued in the usual manner and the 1- (2 ', 4', 6'-trimethylphenoxy) -2- (N-isopropylamino) -propane is purified by way of hydrochloride.
EXAMPLE 14.
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700 cc of isopropylamine and 320 cc of formic acid are mixed, while cooling: the isopropylammonium formate solidifies in the form of a white mass. The latter is slowly heated in a three-necked flask (fitted with a descending condenser, a drip burette and a thermometer, to 150-160 and kept for 30 minutes at this temperature.
Then slowly added 370 g. of p-chlorophenoxyacetone (eb = 147 to 1480 under 17 mm), and the mixture is stirred for 10 hours between 180 and 220. After cooling, the reaction mixture is stirred with water, the aqueous layer is then separated by decantation and the insoluble heavy oil is boiled with 300 cc of concentrated hydrochloric acid and 200 cc of water, at reflux during
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9 hours. After cooling ,. the whole is extracted with acetic ester and the solution is discarded in the ester. The aqueous hydrochloride fraction is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the oil which separates is taken up in ether. After washing and dehydration of the ethereal solution, the latter is evaporated to dryness and the residue is distilled off under a pressure of 15 mm.
The
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1- (4'-chlorophenoxy) -2-N-isopropylinopropane distills to about 149 and dissolves easily in organic solvents but little in water. It gives a hydrochloride which, after crystallization from the acetate ester in the form of flat prisms, splits 162-164.
EXAMPLE 15.
37 g of p-chlorophenoxyacetone, 40 cc of isopropylamine, 10 cc of ethanol and 5 g of Raney nickel are stirred under a hydrogen pressure of 140 atm., For 20 hours at 20 hours After cooling, the catalyst is separated from the catalyst.
EMI9.2
processing is continued in the usual manner. 1- (4'-ch10-rophenoxy) -2-N-isopropylaminopropane is obtained in satisfactory yields by this process.
EXAMPLE 16.
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120 g are stirred. of 0-ehlorophenoxyacetone (eb: 135-136 under 15 mm) 150 g. of isopropylamine ;, 40 cc of ethanol and 15 to 20 g. approximately Raney nickel, under a hydrogen pressure of 150 atm; for 22 hours, between 25 and 30.
By continuing the processing as in the previous example, we obtain the 1-
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(2'chlorophenoxy) -2N-isopx opylaminopropane in the form of a colorless oil boiling at 141 to 142 under a pressure of 12 mm. A hydrochloride is formed which, after recrystallization from the acetic ester, melts at 153 to 154 and dissolves easily in water, ethanol and acetone, but very little in ether.
EXAMPLE 17.
A mixture of 50 gb of isopropylamine and 40 gb of 100% formic acid is heated for 30 minutes, from 150 to 160, and 17 g are then introduced. of phenylmercaptoacetone. The temperature is maintained between 200 and 220, for 10 hours, with stirring. After cooling, the reaction mass is extracted several times with water and the dark water-insoluble oil is heated under reflux for 10 hours with 50 cc of concentrated hydrochloric acid.
After cooling, the hydrochloric solution is extracted with ether to remove impurities and made alkaline. By depletion with ether the dark oily solution of the product compound is separated and distilled in vacuo after removing the ether.
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1- (Phenylmercapto) -2-N-isopropylaninopropme distills at 133 to 135 under a pressure of 12 mm and forms a hydrochloride which, after recrystallization from the acetate ester, melts at 148 to 149 c.
EXAMPLE 18.
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48 g are dissolved. of 1-phenoxy-2-benzylaminopropane in 400 cc of acetone and mixed with a solution of 12 gb of isopropyl bromide in 80 cc of acetone.
The whole is left to stand for 48 hours at 20 and the aforementioned 1-phenoxy-2-benzylaminopropane hydrobromide is then separated by filtration.
The acetone solution is evaporated to dryness, the residue is poured into water and extracted with ether. The ethereal solution is evaporated to dryness and distilled
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the residue. This gives 1-phenoxy-2- (N-benzyl-N-isopropyl) -aminopropanea It is dissolved in ethanol, binormal hydrochloric acid is added and the mixture is stirred with charcoal treated with 10% palladium chloride. % under a hydrogen pressure of 3, atm. When the reduction is complete, the catalyst is separated by filtration and the ethanolic solution is concentrated by evaporation.
By recrystallization from acetone, the hydrochloride is obtained
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of.-Phenoxy 2- (N-isoprpylamin.o) -propane as colorless needles melting from 136 to 137. From this substance one can easily obtain
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the base boiling from 117 to 1190 under a pressure of 11 mm of mercury EXAMPLE 19.
EMI10.1
A solution of 22 g is mixed. of 1-phenoDU-2-bromopropane in 150 cc. of acetone and a solution of 24 gb of benzylmethylamine in 150 cc of acetone and the whole is left to stand for 48 hours at 20. The precipitated benzylmethylamine hydrobromide is then filtered off with suction and washed with cold acetone.
The acetone filtrate is treated as indicated in Example 18.
EMI10.2
Finally, the 1-phenoxy-2- (N-benzyl-N methyl) -aminopropane thus obtained is hydrogenated in the presence of charcoal treated with palladium chloride in order to remove the benzyl group. 1-phenoxy-2-methylaminopropane is thus obtained in good yields. The p-aninosalicylate of the base, obtained in acetone, melts at 1430 and dissolves in the proportion of 2.4% in cold water with an almost neutral reaction.
EXAMPLE 20.
10 g of phenol are introduced into 75 cc of ethanol containing 4.8 g in solution. of sodium and 17 gb of 2- (N-isopropylamino-propyl chloride hydrochloride) are added fraction by fraction. When the violent reaction has subsided, the mixture is heated for 4 hours with vigorous stirring and then added. dilute hydrochloric acid, until the reaction is sufficiently acidic and evaporates carefully to dryness in vacuo The residue is taken up in water, the unconverted phenol is separated by exhaustion with ether and the residue is made The strongly alkaline aqueous solution is collected, the oil which separates out, is dried and subjected to fractional distillation.
EMI10.3
thus keeps 1-phenoxy - (N-isàpropylamino) -propane very pure.
The p-aminosalicylate of this compound, prepared in acetone, melts from 131 to 133 and dissolves sufficiently in water, with neutral reaction, to serve as an intermediate in the preparation of pharmaceutical products. .
EXAMPLE 21.
35 g are added. of 2- (N-isopropylamino) -propyl chloride hydrochloride in 28 gb of mesitol dissolved in 200 cc of a 15% alcoholic solution of sodium ethoxide. When the violent reaction has subsided, it is still boiled for 4 hours and the treatment is continued as in Example.
EMI10.4
previous ple. In this way 1- (2 ', 46'-trimethylphenoxy) -2- (N-isopropylamino) -propane is obtained in good yields.
EXAMPLE 220 A mixture of 25 ga of 1- (2 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -acetone (f = 43. Eb = 171-176 under 12 mm), 7.5 g of methylamine, 50 cc of ethanol is stirred. and 1.5 g. about Raney nickel with hydrogen under an initial pressure of 150 atm .; for 10 hours, at 20.
We then process in the usual way and we thus obtain
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12-18 ga of 1- (2 ', 5'-dimethylphenoxy) -2-N-methylaminopropane boiling at 169-171 under 12 mm pressure.
The new basic ether dissolves well in customary organic solvents and is fixed well with dilute mineral acids.
The following substances can also be obtained as indicated in the examples:
EMI10.6
1- (2'-methylphenoxy) -2-N-methylaminopropane 1- (21-methylphenoxy) -2-N-isopropylaminopropane. 1- (± '-methylphenoxy) -2-K-isopropylaminopropmeo 1- (±' -methylphenoxy) -2-N-methylaminoptopmeo 1- (2 ', ±', 6'-trimethylphenoxy) -2-N- methylaninopropJneo 1- (2 ', h'-d.üneth.oyphenoxy) -2 N-isopropylaminopropaneo 1- (2', 6'-dimethoxyphenoxy) -2-N-isopropylaninopropmeo 1- (± '-Jminophenoxy) - 2-N-isoptopylminopropmeo 1- (± '-anino-5' -methoxy) -2-N-ethylaminopropJneo