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PERFECTIONNEMENTS A DES SELS DE N-METHYL-BENZYLAMIDES BASIQUES ET A DES
PROCEDES POUR LEUR PREPARATION.
La présente invention est relative à des sels de N-méthyl-benzylamides basiques et à des procédés pour leur préparation.
Les composés suivant la présente invention peuvent être représentés par la formule générale s
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dans laquelle Y est un radical alcoylène inférieur à au moins deux atomes de carbone.. de préférence un radical éthylène et R' désignent chacun un radical alcoyle comportant,. de préférence, 1 à 3 atomes de carbone ou formant avec un noyau hétérocyclique; R" désigne de l'hydrogène ou, de préférence, un radical aralcoyle ou alcoyle inférieur; est un anion, de préférencedu chlore, du brome de l'iode ou du méthosulfate les termes "alcoyle inférieur" et "alcoylène inférieur" désignent aussi bien des groupes à chaîne droite que des groupes à chaîne ramifiée J .
Les composés en question constituent des agents anti-secrétoires ou antispasmodiques très stables et extraordinairement puissantse Ainsi, on a constaté qu'ils présentent une activité anticholinergique voisine de celle de l'atropine et sensiblement parallèle à celle de la Banthine (ss -
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diéthylaminoéthyl-9-xanthène carboxylate méthosulfate).
Les composés N-mé- thylés suivant la présente invention se sont avérés uniques à cet égard. comme l'ont révélé les résultats obtenus,, en déterminant la valeur des chlorhydrates et méthobromures d'une série de composés de formule
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sur la base de leur aptitude à détendre l'iléum de lapin isolé, Le tableau suivant montre les résultats obtenus :
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<tb>
<tb> Activité <SEP> antispasmodique <SEP> par
<tb> rapport <SEP> à <SEP> l'acétylcholine
<tb> (atropine <SEP> = <SEP> 1)
<tb> R' <SEP> Méthobromure <SEP> Chlorhydrate
<tb> H <SEP> 1/22 <SEP> 1/31
<tb> CH3 <SEP> 1/1.7 <SEP> 1/6
<tb> C2H5 <SEP> 1/10.4 <SEP> 1/10
<tb> CH2CH2CH3 <SEP> 1/470 <SEP> (approxo) <SEP> 1/400 <SEP> (approx.)
<tb> CH(CH3)2 <SEP> 1/335 <SEP> 1/240 <SEP> (approx.)
<tb>
En ce qui concerne la préparation de ces composés.. les halohydrates peuvent être obtenus en mélangeant un halogénure d' -halodiphé- nyl-acétyle à une diamine de formule
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dans laquelle et désignent chacun un radical alcoyle inférieur ou forment avec N un noyau hétérocyclique. et 1,,est, un radical alcoylène inférieur..
de préférence en présence d'un solvant inerte.. puis en chauffant le mélange en présence d'un acide minéral ou d'un alcali dilué.. tel que acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou trichloracétique.,, hydroxyde de sodium ou de potassium (la préférence étant donnée aux acides.. en particulier à l'acide chlorhydrique). et en séparant l'halo hydrate de l'aminoal- coyle-benzylamide du mélange réactionnelo Pour préparer des sels à partir de ces halohydrates ces derniers sont d'abord traités avec un alcali, de manière à libérer la base libre et cette dernière est alors admise à réagir soit (1) avec un acide.,de manière à former un sel d'addition avec un acide.
soit (2) avec un ester d'un acide inorganique, de manière à former un sel d'ammonium quaternaire-. La base libre peut être formée directement en ajoutant un accepteur d'halohydrate, tel que du carbonate de sodium, du carbonate de potassium,, etc., au mélange réactionnel.. dans lequel un halohydrate est libéré pendant la réaction.
La base ainsi formée peut alors être traitée
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de la manière décrite plus haute pour former des sels d'addition avec des acides en cos sels d'ammonium quaternaireso Les sels d'addition avec des acides peuvent être formés avec des acides.,, tels que les acides chlorhydri-
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que.,, bmmhydrique iodhydrique.o sulfurique citrique tartrique.,, étco Quant aux sels d'ammonium qpatemaizws ils peuvent être formés par traitement de la base avec des réactifs, tels que chlorure de méthyle bromure de méthyle bromure d'éthyle.,, sulfate de diméthyleD nitrate d'éthyle chlorure de benzylêj) etco Un autre procédé possible de préparation consiste à tràîter l'halogénure dd,
-halodiphényl-acétyle avec un halogénure de méthylaminoalcoyle (ou hydroxyde)D puis à traiter le produit résultant avec une amine secondaire choisie, de manière à obtenir l'halohydrate d'aminoalcoylebenzylamide [ ou la base libre, si les réactions sont exécutées en présen-
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ce d'un accepteur d'halohydratej Les sels dérivés peuvent alors être préparés de la manière indiquée plus hauto
Selon la présente invention, une quantité thérapeutiquement active d'au moins 0,1% d'un composé suivant l'invention peut être associée à un véhicule, constituée de préférence, par une matière solide ou par un véhicule pharmaceutique liquide, tel qu'un siropo Ainsi les préparations peuvent affecter la forme de tablettes., comprimés,
sachets de poudrea cap- sules et autres formes analogues convenant pour être administrés par voie buccale. Ces préparations peuvent être préparées de la manière habituelle et peuvent contenir d'autres ingrédients actifs, tels que des agents neu- tralisants et/ou des antiacides. On peut, par exemple, préparer des ta-
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blettes contenant 5 mgr ou davantage (de préférence9 10 à 100 mgr) de l'agent actifs en utilisant les exeipientsp charges et désintégrateurs habi- tuelso Comme excipients,, on peut utiliser du lactose, de la carboxyméthylcellulose ou de l'alumine hydratéeo On peut utiliser de l'amidon comme charge et/ou désintégrateuro Les tablettes peuvent être pourvues d'entailles pour permettre aux patients de prendre des doses fractionnaires.
Des capsules en deux parties peuvent être préparées.:, ces capsules contenant un
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mélange de 1-'agent actif et d'un excipient (par exemple amidonD tale acide stéarique. stéarate de magnésium).:, l'agent actif étant présent à raison d'environ 5 mgr ou davantageo On peut également préparer des capsules en une pièce à base de gélatine,
ces capsules contenant la proportion voulue d'agent actif dans de l'huile de mais en quantité suffisante pour que l'agent actif puisse être mis sous forme de capsuleso On peut employer n'importe quels agents communément utilisés dans la pratique pharmaceutique pour la fabrication de tablettes ou de capsules à condition qu'il n'y ait pas incompatibilité avec l'agent particulière
On donnera ci-après des formules typiques utilisées.pour fabriquer des tablettes de 100 mgr de l'agent actif,, à savoir le bromure de
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2-(N-méthyl-benzylamido)-éthyl-diéthyl-méthylammoniumo La formule A a été utilisée pour préparer 40000 tablettes et la formule pour la préparation de 20490 tabletteso
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J.....JL
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<tb>
<tb> - <SEP> agent, <SEP> grammes <SEP> 400 <SEP> 249
<tb> - <SEP> alumine <SEP> hydratée <SEP> (poudre).
<SEP> grammes <SEP> 300 <SEP> - <SEP>
<tb>
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- carboxyméthyleellulose sodique.,
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<tb>
<tb> grammes <SEP> @ <SEP> 809
<tb> - <SEP> pâte <SEP> de <SEP> granulation <SEP> (suspension <SEP> aqueuse
<tb>
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d'amidon à 10 ) grammes 20000 400
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<tb>
<tb> - <SEP> acide <SEP> stéarique, <SEP> grammes <SEP> 75 <SEP> - <SEP>
<tb>
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- stéarate de magnésium grammes 5eu 25 - 3.sopropariol cc 95
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<tb>
<tb> - <SEP> amidon <SEP> de <SEP> mais.;; <SEP> grammes <SEP> 150 <SEP> 110
<tb> - <SEP> eau <SEP> grammes <SEP> - <SEP> 450
<tb>
L'agent actif peut aussi être préparé-sous forme liquide (solution ou suspension).
Ainsifl on peut préparer une composition contenant
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environ 5 mgr ou davantage de l'agent actif par ce de véhicule pharmaceu- tique liquide,, tel qu'un véhicule hydrocarboné (par exempledu sirop) ou un véhicule alcoolique-aqueux. @
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans en limiter la portéeo EXEMPLE 1.-
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Bromure de 2-(N-méthvl-benzvlamido)-éthvl-diéthvl méthYIElD1"Qoniumo (a) N-(2-diéthVlaminoéthVl)be, Une solution de 216 gr de NaN-diéthyl-N'-méthyl-éthylène-dia- mine dans 200 pc de benzène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 450 gr de chlorure d' ¯ -chlorodiphénylacétyle dans 2 litres d'une solu- tion 1:
3 de benzène et d'hexaneo Lorsque l'addition est terminée. le mélange est agité pendant une heure à température ambiante, puis chauffa au reflux pendant une heure et refroidi. On ajoute 700 ce d'eau et on agite le mélange résultant pendant environ 30 minutes. La phase aqueuse est alors séparée et la phase organique est extraite avec une solution de 150 cc d'acide chlorhydrique concentré dans 300 ce d'eau (en deux portions).
Les
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trois extraits aqueux sont ecmbinés extraits en une fois avec environ 300 ce d'éther éthylique afin de séparer toute matière non basique éventuellement présente, puis chauffés au bain de vapeur à 70-80 C pendant 30 minutes, en sorte qu'on obtient une solution aqueuse de chlorhydrate de N-(2-
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diéthylaminoéthyl) N-méthrl benzylamide (le chlorhydrate peut être isolé par évaporation du solvant). Après refroidissement. la solution est traitée par portions avec environ 400 cc d'une solution aqueuse à 60% d'hydroxyde de sodium. La base libérée est extraite avec environ deux portions de 800 cc d'éthero Les extraits organiques sont combinés, lavés avec 500 ce d'eau et séchés sur du sulfate de magnésium.
Après repos pendant une nuit, la solution anhydre est traitée avec 1 gramme environ d'un charbon de bois
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décolorant (par exemple. Darco).o filtrée et débarrassée du solvant par évaporationo On obtient ainsi avec un rendement d'environ 91%. de la N-(2dléthylamino-éthyl)-N-m'éthyl-benzylamide. sous forme d'un liquide sirupeux rouge pâle.
(b) bromure de 2-iN-méth¯vl benzvlamic)-éthvl-diét,vl-méth¯vlammoniumo-
Une solution de 1442 gr de la base obtenue ci-dessus (a) dans 4,0 litres d'acétone est refroidie et 1019 gr de bromure de méthyle sont ajoutes,. ce qui provoque la précipitation d'un lourd précipitée Après avoir laissé le mélange réactionnel au repos à température ambiante pendant 48 heures. le précipité est séparé par filtration, puis cristallisé par dissolution dans 2,5 litres d'alcool absolu chaud, addition d'environ 1 gr
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de charbon de bois décolorant (tel que Darco)9 filtration et dilution du filtrat avec 5.0 litres d'alcool isopropylique chaude Le bromure de 2-(Nméthyl...benzyl-amido) -éthyl-diéthyl-méthylammon1um cristallisé (p oF 0 186-7 C) se sépare de la solution avec un rendement d'environ 93%.
EXEMPLE 2.-
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Chlorure de 2-fN-méthvlbenz,lamido)éthvl-diéthvl méthvl-jumo A une solution de 656 gr de la base, obtenue de la manière décrite dans l'exemple 1(a) dans 2 litres d'acétonitrile, on ajoute 300 gr
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de chlorure de m'éthyle. Après repos à température ambiante pendant 4 jours le précipite cristallin incolore est filtrée On obtient environ 610 gr de
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chlorure de 2m(Nméthglbenzlamido)éthlmdiéthl-méthlamanon3.uma Polo s 191-1920C (décomposition).
En concentrant le filtrat à la moitié environ de son volume originel puis en refroîdîssant, on obtient un complément de 57 gr du sel quaternaire, PoFo s 191-1920C (décomposition) (Le produit peut être purifié par recristallisatlon dans l'alcool isopxnpylique) EXEMPLE 30Méthosulfate de - ét be z d méth 1diéth -méth um
A une solution de 244 gr de la base, obtenue de la manière décrite dans l'exemple l(a), dans 50 ce d'acétone on ajoute 101 gr de sulfate de diméthyleo Après repos pendant une nuit à température ambiante.
la solution est diluéeo On obtient ainsi une huile, qui est triturée avec de l'éther éthyliquea puis dissoute dans 25 ce d'alcool isopropylique et à nouveau diluée avec de l'éther éthyliqueo La matière semi-solide qui se sépare,, est chauffée avec 200 ce de butanone et refroidie après quoi la matière solide formée est filtréeo Par cristallisation dans un mélange de 70 ce d'alcool isopropylique et 10 cc d'éther éthylique,,, on obtient environ
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26 gr de méthosulfate [Pofo 85-8600 (décomposition) 7 .
EXEMPLE 49Iodure de 2(Nméthvlmbenzvlamido)-éthvlmméthylamtnoniuma Un mélangede 13,0 gr de la base,, obtenue de la manière décrite
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dans l'exemple 1(a), et de 26,0 gr d'iodure d'éthyle est laissé à tempéra- ture ambiante pendant 4 jourso Un produit cristallin se sépare lentement de la solutiono Le mélange réactionnel est alors dilué avec 100 ce d'éther éthylique et filtréo Après recristallisation dans le méthanol. on obtient sensiblement 16.5 gr d'iodure de 2-(N-méthyl-benzylamido)-éthyl-méthylammo- nium purifié, P.F.
207 Co (décomposition) EXEMPLE 50-
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Bromure de 2-Nméthvlmbenzvlamido)éthvlmdü sourouvlmméthvlammoniumo (a) NaN-diisoPI'OPvlamino-N'-méthvléthvlène diamineo
117 gr de chlorhydrate de chlorure de 2-diisopropylamidoéthyle et 55 gr de carbonate de potassium anhydre sont ajoutés à une solution de 100 gr de monométhylamine dans 300 ce d'éthanol absoluo Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 heures, laissé au repos à température ambiante pendant une nuit, puis dilué avec 500 ce d'eau. traité avep une quantité supplémentaire de carbonate de potassium de manière à le rehdre fortement alcalin,,
et extrait avec de l'éther éthyliqueo L'extrait d'éther est séché sur du sulfate de magnésium anhydre,, puis l'éther est admis à s'évaporer et le résidu est fractionnéo On obtient environ 65 gr de
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diamine désirée PoFo s 177-1830C.
(b) Chlorhydrate de Nmâ2diisonronvlam,noétil)mN méthvlbenzvlamideo Une solution de 65 gr de NaN-diisopropylamino-N'-méthyl-éthy- lène diamine dans 400 ce de toluène anhydre est ajoutée goutte à goutte en refroidissant à la glace, à une solution de 109 gr de chlorure d'Ó -chlo- rodiphényl-chloroacétyle dans 450 ce de toluène anhydre Une matière soli-
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de blanche se sépare graduellemento Après l'addition9 le mélange réaction- nel est agité à température ambiante pendant une heure, chauffé au bain de vapeur pendant une heure,
puis. laissé au repos pendant une nuit à température ambianteo Le mélange est alors extrait à l'aide d'acide chlorhydrique
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aqueux à 2a L'extrait aqueux après avoir été lavé à 1$éther 'éthylique, est chauffé pendant 1/2 heure à 75 Co La solution est alors refroidie et rendue alcaline avec un excès de carbonate de potassium,, de manière à libérer la base libreo Cette base est alors reprise dans de l'éther lavée à plusieurs reprises à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
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L'agent de -dessication est séparé par filtration et le filtrat est acidifié au Rouge Congo avec du chlorure d'hydrogène en solution dans de l'éther. - Le chlorhydrate précipité sous forme d'une gomme, mais commence à cristalliser après quelques minuteso Par recristallisation du précipité dans'del'alcool absolue on obtient environ 87 gr de chlorhydrate de N-(2-dilsopro-
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pylaminoéthyl} N-méthylbenzylamide9 P oF 0 230-231 G (décomposition).
(c) - Bromure de 2=fN mthvlbenzvlamido)-éthvl-d.isanron,,rlméthvlsmmoniumo
Une solution de 59 gr de la base obtenue par traitement du chlorhydrate obtenu de la manière décrite ci-dessus sous (b) avec une solution d'hydroxyde de sodium est ajoutée à 50 cc d'acétone et la solution résultante est additionnée d'une solution de 30 gr de bomure de méthyle dans 100 ce d'acétoneo Le mélange obtenu est alors chauffé en autoclave à 50-600C pendant 2 1/2 heures L'acétone est chassée par distillation et le résidu est dilué avec de l'éther éthylique anhydreo La matière solide, qui préci- pite est recueillie lavée à l'éther éthylique anhydre et séchée dans un dessicateuro On obtient ainsi 9,5 gr de bromure de 2-(N-méthyl-benzylamido)
- éthyl-diisopropyl-méthylammoniumo Le filtrat est concentré en laissant une partie du solvant s'évaporer et le concentrat est à nouveau traité avec un excès de bromure de méthyle dans de l'acétone Après chauffage à 55-65 C pendant 7 heures, le mélange réactionnel est traité de la manière décrite plus haut,. en sorte qu'on obtient 10,5 gr supplémentaires de sel d'ammonium quaternaire.
Par recristallisation des fractions combinées dans un mélange de 400 ce de méthyléthylacétone et de 30 ce d'éthanol absolu,. on obtient en-
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viron 147 gr de bromure de 2-(N-méthyl-benzylamido)éthyl-diixoprJpyl-méthylammonium purifiée Polos 164-165 c (décomposition) EXEMPLE 6a Bromure de 2-(N-méthvl-benzvlamido)-éthvl-triméthvlammoniumo (a) N.N.N' -triméthvl éthylène diamine
A 928 gr de monométhylamine en solution aqueuse à 40%, sont
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ajoutés 432 gr de chlorhydrate de chlorure de 2mdiméthylaminoéthyleo La solution résultante est chauffée au bain de vapeur pendant quelques minutes, puis refroidie jusqu'à ce que la réactipn exothermique se calme. Le chauffage est alors repris et poursuivi pendant 4 heures.
Le mélange réactionnel est alors refroidi et 400 gr d'hydroxyde de potassium sous forme de boules sont ajoutés périodiquement en agitant. La base libérée est extraite au moyen d'éther éthylique. Après séchage de l'extrait éthéré au moyen de carbonate de potassium, le solvant est évaporé et le résidu est distillé.
On obtient 161 gr de distillat Incolore, P.E. 75-l25 Co Après séchage
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sur du carbonate de potassium,, le distillat est redistilica On obtient ainsi 85 gr environ de NzN,N-*-trîméthyl-éthylène diamine purifiée, PoEo:
102- 109 Co (b) N-(2=diméth:vlAminothvl)-N-méthvlbenzvlAmideo
Une solution de 34,0 gr de l'amine obtenue de la manière décrite en (a) dans 100 ce de benzène est ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie de 106 gr de chlorure d'et -chlorodiphénylacétyle dans 750 cc de benzène (contenant une petite quantité d'hexane) et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une heures puis refroidie Au mélange réactionnel froid sont ajoutés, en agitant, 300 ce d'eau puis une solution de 30 ce d'acide chlorhydrique concentré dans 100 ce d'eau et finalement environ 400 ce d'éther éthylique.
La suspension aqueuse inférieure est séparée
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et la couche de solvant organique est lavée avec 200 ce d'eau. Les eaux de lavage sont ajoutées à la suspension aqueuse et aprs addition de 400 ce d'eau le mélange est graduellement chauffé à 90 C. La solution est refroi-
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die et au chlorhydrate de N-(2-diméthylaminoéthyl)-N-méthylbenzyiamide cristallin, qui se sépares est ajoutée une solution de 50 gr d'hydxvxyde de so- dium dans 100 ce d'eau.
La base libérée est alors extraite avec un mélange d'éther éthylique et de chloroformée Après séchage sur du sulfate de magné- sium. le solvant est admis à s'évaporer et la matière solide incolore résiduelle est purifiée par cristallisation dans l'hexaneo On obtient ainsi
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environ 98 gr de N-(2-diméthylaninoéthyl)-N-méthyl-benzylamide PoF 0:
96-97 Go (c) Bromure de 2-(N-méthvlbenzrlamidoiméthyltriméthammoniuma
Une solution de 25,0 gr de la base obtenue ci-dessus sous (b) dans 100 ce d'acétone est ajoutée à une solution de 15,2 gr de bromure de
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méthyle dans 37 ce d'acétoneo Un précipité lourd se sépare immédiatemento Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit le précipité est isolé par filtration et séchéo Après cristallisation dans 140 cc d'éthanol absolu, le produit est séché sur du pentoxyde
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de phosphoreo On obtient ainsi environ 295 gr de bromure de 2-(Na±thylbenzylsmido)-éthyl-tnméthylammnium PoF 0 201-202 Go EXEMPLE 70 Bromure de 2-iNe"thvlbenzvlamido)-éthyl-diméthylmthvlaoniumo
A une solution de 20,
5 gr de la base obtenue de la manière décrite dans l'exemple 6 (b) dans 40 ce d'acétone; on ajoute 21,9 gr de bromure d'éthyleo Un produit cristallin incolore se sépareo Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant quelques jours, le produit est séparé par filtration, puis cristallisé dans 250 cc d'éthanolo On obtient ainsi environ 26,0 gr de bromure de 2-(N-méthyl-benzylamido)-
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éthyldiméthyl éthylammonium purifiée Posa s 185-187OCo EXEMPLE 8.
Bromure de 3-CN-méthYl-benzYlamido )-DroD:vl-triméthvlammnniumo (a) ,NoN-dâméthrl N'mfoasnv.ml3grane diamineo A 200 gr diacide formique froid (98-100%) on ajoutée par portionsg 153 gr de diméthylaminepropylamineo La solution résultante est chauf- fée au reflux pendant 16 heures et l'acide formique en excès est chassé par distillation sous pression réduiteo Au résidu refroidi, on ajoute une solution froide de 60 gr d'hydroxyde de sodium dans 120 ce d'eauo Le produit est extrait à l'aide d'un mélange 75:
25 d'éther éthylique et de chloroforme
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et les extraits combinés sont séchés sur sulfate de magneaiumo Le solvant est évaporé et le résidu est distillée On obtient environ 52D4 gr de N NdiméthylN'-formyl-1D3prpanediam3.neD sous forme d'un distillat incolore, PoEo 118-119 C (6 mm)o (b) ]!1aN'-triméthvl1.3-rpan diamineo
A une suspension de 25,0 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 900 ce d'éther.\1 on ajoute goutte à goutte une solution de 50,4 gr d'amide obtenue de la manière décrite en (a) dans 50 cc d'éther éthyliqueo Ùn refroidissement est nécessaire pour contrôler la réaction exothermi- que 3 . .
Au mélange refroidie on ajoute 40 ce d'eau.\1 une solution de 8 gr d'hydroxyde de sodium dans 40 ce d'eau et finalement 100 ce d'eauo Le mélange résultat est agité pendant deux heures,, puis filtréo Le précipité est lavé avec de l'éther éthylique et les liqueurs de lavage sont combinées avec le filtrat et séchées sur du sulfate de magnésium. Après évaporation
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du solvant le résidu est fractionnéo On obtient environ 29n0 gr de NNmN'-
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triméthl 193propane diamine. sous forme d'un distillat incolore.
PoFo 140-142=Jo (c) N- (3-d:l: éthvlaminoPl"Omrl ) -N-méthvlbenzY'lamide
Par réaction de 23.2 gr de l'aminé. obtenue de la manière décrite ci-dessus sou s(b), avec une solution benzène-hexane de 58.3 gr'de chlorure d'Ó -chlorodiphénylacétyle selon le procédé décrit dans l'exem-
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ple l(a)JI on obtient 58J12 gr de N-(3-diméthylaminoprJpyl)-N-méthylbenzylamide. sous forme d'un liquide jaune pâleo (d) bromure de 3-fN-méthvlbenzvlamidoprotrl trîméthel onium, 20 gr de la base obtenue de la manière décrite ci-dessus sous
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(c) sont diagousdans 100 ce d'acétoneo La solution est refroidie, puis ajoutée. par portions. à une solution de Il.04 gr de bromure de méthyle dans 28 cc d'acétone. Un précipité se sépare rapidement de la solution.
Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant 12 heures. on filtre le produit et on le sèche. On obtient environ 25,8 gr de
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bromure de 3-(N-méthylbenzylamido)-propl triméthylammoniump P oF 0: 23$-239 G Après recristallisation de cette matière dans l'éthanol. aucune différence n'est constatée dans le point de fusion de ladite matièreo
EXEMPLE 9.=
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Bromure de 3-(N-méthvlbenzvlamido)-nroDvl-diméthvl-éthvlamùoniumo
A une solution de 19,0 gr de la base. obtenue de la manière décrite dans l'exemple 8 (c), dans 40 ce d'acétone.
on ajoute 21.8 gr de bromure d'éthyleo Un produit cristallin se sépare lentement de la solutiono Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant trois jours. le produit cristallin est filtré, puis recristallisé dans 160 ce d'éthanolo On obtient environ 22 gr de bromure de 3-(N-méthyl-ben-
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zylamido)-propyl-diméthyl éthylammonium. PoFo 21(?-212 Go EXEMPLE 100Bromure de 3 -méthvlbenzglamido)=tronyl triméthylammoniumo 30D5 gr de N9Ndiéthl N9mméthrlmlg3=ppanediamine dans 50 cc de benzène sont ajoutés goutte à goutte à une solution froide de 66a2 gr de chlorure d'd =chlorodiphény1acéty1e dans 350 ce de benzène (contenant une petite quantité d9hexane).
Le produit formé est isolé de la manière décrite dans l'exemple 1(a)o On obtient environ 67 gr de N-(3-dîéthylamîno-propyl)-N-méthylbenzylamidea sous forme d'une huile jaune pâleo 25 gr de cette base sont dissous dans 50 cc d'acétone et à la solution obtenu est ajoutée une solution de l3n3 gr de bromure 4µ méthyle dans 33 ce d$acétoneo Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant un jour. le bromure de 3-(N-méthyl-benzylamido)-pmpyl-triméthylaaùonium est séparé par filtration et séchéo Après recristallisation dans 110 ce d9éthanol,g on obtient environ 28a7 gr de produit purifiée fondant à 192-19300. zumrm 110Ohlorhvdrate de N-2mcliéthrlaminoéthvli N méthvlbanzvlamideo
Une solution de 34,0 gr de la base,, obtenue de la manière décrite dans l'exemple 1(a).
dans 200 ce d9éther éthylique est traitée par
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un léger excès de chlorure d hydrogène en solution dans de l'éthero Après recristallisation du précipité résultant dans 40 ce d9alcool absolu, on obtient le chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-N-méthylbenzylamide sous forme d'un produit incolore.
Paf g l57-15SOCo
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EXEMPLE 12. -
EMI9.1
Chlorhydrate de N-f2 d. -diméthvlaminoétltvl)=N=métllvlbenzvlAmideo 458 gr de la base décrite dans l'exemple 6 (b) sont dissous dans 200 oc d9éthsrai absolu haud et 45 ce d9une solution alcoolique 3,21 N de chlorure d'hydrogéneo Le mélange réactionnel est refroidi et le chlorhydrate de N-(2-diméthylanànoéthyl)-11-méthylbenzylamide cristallise rapide- .ment. on ajoute de l'éther éthylique et le chlorhydrate est séparé par filt ration Après recristallisation dans 300 cc d'eau, on obtient environ 35,8 gr de produit incolore, PoFog 252-253 C (décomposition)o EXEMPLE 13.-
EMI9.2
Chlorhydrate de md3 éth 1 ino méth benz de
19.2 gr de la base, obtenue de la manière décrite dans l'exemple 8(c)
sont dissous dans 75 ce d'éthanol absolu et 18,3 ce d'acide chlorhydrique en solution alcoolique 3,21 N sont ajoutés. Le produite qui cristallise lentement dans la solutions est séparé par filtrationo Par cristallisation dans 100 ce d'éthanol absolu,, on obtient environ 17,5 gr de chlor-
EMI9.3
hydrate de N-(3-diméthylaminopmpyl)aoN-méthylbenzyladde purifîé, Posas 202-203 C (décomposition).
EXEMPLE 14.-
EMI9.4
GblQrh3Ldrat de N-(3-diéthvlaminoDmDvl)-N-wµthYlbenzvlamidao
Une solution de 18,5 gr de la base obtenue de la manière décrite dans l'exemple 10 dissoute dans 50 ce d9éthanol absolu et 16 cc de chlo-
EMI9.5
rure d-hydrogène en solution alcoolique 3,21 N sont ajoutéso La solution résultante est diluée à environ 500 ce avec de l'éther éthyliqueo Le produit huileux, qui se sépare initialement se solidifie graduellement et est séparé par filtrationo Après recristallisation dans 60 ce d'alcool isopro-
EMI9.6
pyliquea on obtient 17,,0 gr de chlorhydrate de N-(3-diéthyiaminopropyl)-xaa méthylbenzylamide purifiée D P oF 0 3.1h5-1l.7 Co EXEMPLE 15.N-CmorDholinoéthvl)-N-méthvl-benzvlamide et sels de cette amideo
En suivant le mode opératoire de 19 exemple 1(a) et (b),
mais en utilisant 260 gr de morpholinoéthyl méthylamine au lieu des 216 gr de
EMI9.7
N,,N-dî'éthyl-N-'-méthyl-éthylène diamine cités dans l'exemple en question. on obtient de la N-(morpholinoéthyl)-N-méthyl-benzylamide.a son chlorhydrate et son méthabromureo EXEMPLE 160 2hlgrgre de 2-CNmméthvhbenzvlamido)métlwldiéthvlmbenzvlammoniumo
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (b) mais en utilisant 1365 gr de chlorure de benzyle au lieu des 1019 gr de bromure de méthyle de l'exemple en questionD on obtient du chlorure de 2-(N-méthyl-ben-
EMI9.8
zylamido)-éthyl-diéthyl-benzylanmoniumo
La présente invention peut être mise en oeuvre de diverses autres manières, sans sortir du cadre des revendications suivantes.
<Desc / Clms Page number 1>
IMPROVEMENTS TO BASIC N-METHYL-BENZYLAMIDE SALTS AND TO
METHODS FOR THEIR PREPARATION.
The present invention relates to basic N-methyl-benzylamide salts and to processes for their preparation.
The compounds according to the present invention can be represented by the general formula s
EMI1.1
in which Y is an alkylene radical lower than at least two carbon atoms, preferably an ethylene radical and R ′ each denote an alkyl radical comprising ,. preferably 1 to 3 carbon atoms or forming with a heterocyclic ring; R "denotes hydrogen or, preferably, an aralkyl or lower alkyl radical; is an anion, preferably chlorine, bromine, iodine or methosulfate, the terms" lower alkyl "and" lower alkylene "also denote straight chain groups than branched chain groups J.
The compounds in question constitute very stable and extraordinarily powerful anti-secretory or antispasmodic agents. Thus, it has been found that they exhibit an anticholinergic activity similar to that of atropine and substantially parallel to that of Banthine (ss -
<Desc / Clms Page number 2>
diethylaminoethyl-9-xanthene carboxylate methosulfate).
The N-methyl compounds of the present invention have been found to be unique in this regard. as revealed by the results obtained, by determining the value of hydrochlorides and methobromides of a series of compounds of formula
EMI2.1
on the basis of their ability to relax the isolated rabbit ileum, The following table shows the results obtained:
EMI2.2
<tb>
<tb> Antispasmodic <SEP> activity <SEP> by
<tb> ratio <SEP> to <SEP> acetylcholine
<tb> (atropine <SEP> = <SEP> 1)
<tb> R '<SEP> Methobromide <SEP> Hydrochloride
<tb> H <SEP> 1/22 <SEP> 1/31
<tb> CH3 <SEP> 1 / 1.7 <SEP> 1/6
<tb> C2H5 <SEP> 1 / 10.4 <SEP> 1/10
<tb> CH2CH2CH3 <SEP> 1/470 <SEP> (approx) <SEP> 1/400 <SEP> (approx.)
<tb> CH (CH3) 2 <SEP> 1/335 <SEP> 1/240 <SEP> (approx.)
<tb>
With regard to the preparation of these compounds, the hydrohalides can be obtained by mixing a -halodiphenyl-acetyl halide with a diamine of the formula
EMI2.3
in which and each denote a lower alkyl radical or together with N form a heterocyclic ring. and 1,, is, a lower alkylene radical.
preferably in the presence of an inert solvent .. then by heating the mixture in the presence of a mineral acid or a dilute alkali .. such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or trichloroacetic acids. ,, sodium or potassium hydroxide (preference being given to acids .. in particular hydrochloric acid). and by separating the halohydrate of the aminoalkylbenzylamide from the reaction mixture To prepare salts from these halohydrates the latter are first treated with an alkali, so as to release the free base and the latter is then allowed to react either (1) with an acid., so as to form an addition salt with an acid.
or (2) with an ester of an inorganic acid, so as to form a quaternary ammonium salt. The free base can be formed directly by adding a halohydrate acceptor, such as sodium carbonate, potassium carbonate, etc., to the reaction mixture, in which a hydrohalide is released during the reaction.
The base thus formed can then be treated
<Desc / Clms Page number 3>
in the manner described above to form acid addition salts cos quaternary ammonium salts. Acid addition salts can be formed with acids. ,, such as hydrochloric acids.
EMI3.1
as. ,, bmmhydriciodhydrique.o sulfuric citric tartaric. ,, etco As for the ammonium salts qpatemaizws they can be formed by treating the base with reagents, such as methyl chloride methyl bromide ethyl bromide. ,, dimethyl sulfate D ethyl nitrate benzyl chloride (j) etco Another possible method of preparation is to treat the dd halide,
-halodiphenyl-acetyl with a methylaminoalkyl halide (or hydroxide) D then to treat the resulting product with a selected secondary amine, so as to obtain the aminoalkylbenzylamide halohydrate [or the free base, if the reactions are carried out in the present case.
EMI3.2
this of a halohydrate acceptor. The derived salts can then be prepared in the manner indicated above.
According to the present invention, a therapeutically active amount of at least 0.1% of a compound according to the invention can be combined with a vehicle, preferably consisting of a solid material or of a liquid pharmaceutical vehicle, such as a syrup Thus the preparations can take the form of tablets., tablets,
sachets of powder, capsules and other analogous forms suitable for oral administration. These preparations can be prepared in the usual manner and may contain other active ingredients, such as neutralizing agents and / or antacids. One can, for example, prepare ta-
EMI3.3
chard containing 5 mgr or more (preferably 10 to 100 mgr) of the active agent using the usual fillers and disintegrators o As excipients, lactose, carboxymethyl cellulose or hydrated alumina can be used. use starch as filler and / or disintegrator Tablets may be notched to allow patients to take fractional doses.
Two-part capsules can be prepared. :, these capsules containing a
EMI3.4
mixture of the active agent and an excipient (for example starch, stearic acid, magnesium stearate).:, the active agent being present in an amount of about 5 mgr or more. Capsules can also be prepared in one gelatin-based part,
these capsules containing the desired proportion of active agent in corn oil in sufficient quantity so that the active agent can be formulated into capsules. Any of the agents commonly used in pharmaceutical practice can be employed for the manufacture tablets or capsules provided that there is no incompatibility with the particular agent
Typical formulas used to make tablets of 100 mg of the active agent, namely bromide, will be given below.
EMI3.5
2- (N-methyl-benzylamido) -ethyl-diethyl-methylammoniumo Formula A was used to prepare 40,000 tablets and the formula for preparation of 20,490 tabletso
EMI3.6
J ..... JL
EMI3.7
<tb>
<tb> - <SEP> agent, <SEP> grams <SEP> 400 <SEP> 249
<tb> - <SEP> hydrated <SEP> alumina <SEP> (powder).
<SEP> grams <SEP> 300 <SEP> - <SEP>
<tb>
EMI3.8
- sodium carboxymethylellulose.,
EMI3.9
<tb>
<tb> grams <SEP> @ <SEP> 809
<tb> - <SEP> <SEP> paste of <SEP> granulation <SEP> (aqueous suspension <SEP>
<tb>
EMI3.10
starch at 10) grams 20,000 400
EMI3.11
<tb>
<tb> - <SEP> stearic acid <SEP>, <SEP> grams <SEP> 75 <SEP> - <SEP>
<tb>
EMI3.12
- magnesium stearate grams 5eu 25 - 3.sopropariol cc 95
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb> - <SEP> starch <SEP> from <SEP> corn. ;; <SEP> grams <SEP> 150 <SEP> 110
<tb> - <SEP> water <SEP> grams <SEP> - <SEP> 450
<tb>
The active agent can also be prepared in liquid form (solution or suspension).
Thus, a composition can be prepared containing
EMI4.2
about 5 mg or more of the active agent per liquid pharmaceutical carrier, such as a hydrocarbon carrier (eg, syrup) or an alcohol-aqueous carrier. @
The following examples illustrate the invention, without limiting its scope. EXAMPLE 1.-
EMI4.3
2- (N-méthvl-benzvlamido) -éthvl-diéthvl méthYIElD1 "Qoniumo (a) N- (2-diéthVlaminoéthVl) bromide, A solution of 216 gr of NaN-diethyl-N'-methyl-ethylene-dia- mine in 200 pc of benzene is added dropwise to a solution of 450 g of ¯ -chlorodiphenylacetyl chloride in 2 liters of solution 1:
3 of benzene and hexaneo When the addition is complete. the mixture is stirred for one hour at room temperature, then heated under reflux for one hour and cooled. 700 cc of water are added and the resulting mixture stirred for about 30 minutes. The aqueous phase is then separated and the organic phase is extracted with a solution of 150 cc of concentrated hydrochloric acid in 300 cc of water (in two portions).
The
EMI4.4
three aqueous extracts are ecmbines extracted at once with about 300 cc of ethyl ether in order to separate any non-basic material possibly present, then heated in a steam bath at 70-80 C for 30 minutes, so that a solution is obtained aqueous N- (2-
EMI4.5
diethylaminoethyl) N-methrl benzylamide (the hydrochloride can be isolated by evaporation of the solvent). After cooling. the solution is treated in portions with about 400 cc of a 60% aqueous solution of sodium hydroxide. The liberated base is extracted with about two 800 cc portions of ethero. The organic extracts are combined, washed with 500 cc of water and dried over magnesium sulfate.
After standing overnight, the anhydrous solution is treated with about 1 gram of charcoal
EMI4.6
bleach (eg. Darco) .o filtered and freed from solvent by evaporationo This gives a yield of about 91%. N- (2dlethylamino-ethyl) -N-methyl-benzylamide. as a pale red syrupy liquid.
(b) 2-iN-meth¯vl benzvlamic bromide) -ethvl-diet, vl-meth¯vlammoniumo-
A solution of 1442 g of the base obtained above (a) in 4.0 liters of acetone is cooled and 1019 g of methyl bromide are added. which causes precipitation of a heavy precipitate. After allowing the reaction mixture to stand at room temperature for 48 hours. the precipitate is separated by filtration, then crystallized by dissolving in 2.5 liters of hot absolute alcohol, addition of approximately 1 gr
EMI4.7
decolorizing charcoal (such as Darco) 9 filtration and dilution of the filtrate with 5.0 liters of hot isopropyl alcohol 2- (N-methyl ... benzyl-amido) -ethyl-diethyl-methylammon1um bromide crystallized (p oF 0 186 -7 C) separates from the solution with a yield of about 93%.
EXAMPLE 2.-
EMI4.8
Chloride de 2-fN-méthvlbenz, lamido) éthvl-diéthvl méthvl-jumo To a solution of 656 g of the base, obtained as described in example 1 (a) in 2 liters of acetonitrile, is added 300 g
<Desc / Clms Page number 5>
of ethyl chloride. After standing at room temperature for 4 days, the colorless crystalline precipitate is filtered. About 610 g of
EMI5.1
2m chloride (Nmethglbenzlamido) ethlmdiethl-methlamanon3.uma Polo s 191-1920C (decomposition).
By concentrating the filtrate to about half of its original volume and then cooling down, an additional 57 g of the quaternary salt, PoFo s 191-1920C (decomposition) are obtained (The product can be purified by recrystallization from isopyl alcohol) EXAMPLE 30 Ethosulfate de - ét be zd meth 1dieth -méth um
101 g of dimethyl sulfate are added to a solution of 244 g of the base, obtained as described in Example 1 (a), in 50 cc of acetone. After standing overnight at room temperature.
the solution is diluted o An oil is thus obtained, which is triturated with ethyl ethera then dissolved in 25 cc of isopropyl alcohol and again diluted with ethyl ether o The semi-solid material which separates is heated with 200 cc of butanone and cooled after which the solid material formed is filtered. By crystallization from a mixture of 70 cc of isopropyl alcohol and 10 cc of ethyl ether, approximately
EMI5.2
26 gr of methosulfate [Pofo 85-8600 (decomposition) 7.
EXAMPLE 49 Iodide of 2 (N-ethvlmbenzvlamido) -ethvlmmethylamtnoniuma A mixture of 13.0 g of the base obtained as described.
EMI5.3
in Example 1 (a), and 26.0 g of ethyl iodide is left at room temperature for 4 days o A crystalline product slowly separates from the solution o The reaction mixture is then diluted with 100 cc ethyl ether and filtered After recrystallization from methanol. approximately 16.5 g of purified 2- (N-methyl-benzylamido) -ethyl-methylammonium iodide are obtained, m.p.
207 Co (decomposition) EXAMPLE 50-
EMI5.4
Bromide of 2-Nméthvlmbenzvlamido) éthvlmdü sourouvlmméthvlammoniumo (a) NaN-diisoPI'OPvlamino-N'-méthvléthvlene diamineo
117 g of 2-diisopropylamidoethyl chloride hydrochloride and 55 g of anhydrous potassium carbonate are added to a solution of 100 g of monomethylamine in 300 cc of absolute ethanol The reaction mixture is heated under reflux for 3 hours, left to stand at room temperature overnight, then diluted with 500 cc of water. treated with an additional quantity of potassium carbonate so as to make it strongly alkaline,
and extracted with ethyl ether o The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, then the ether is allowed to evaporate and the residue is fractionated o About 65 g of
EMI5.5
desired diamine PoFo s 177-1830C.
(b) Nmâ2diisonronvlam hydrochloride, noetil) mN méthvlbenzvlamideo A solution of 65 g of NaN-diisopropylamino-N'-methyl-ethylene diamine in 400 cc of anhydrous toluene is added dropwise while cooling in ice, to a solution of 109 gr of Ó -chlo- rodiphenyl-chloroacetyl chloride in 450 cc of anhydrous toluene A solid material
EMI5.6
of white gradually separates. After the addition9 the reaction mixture is stirred at room temperature for one hour, heated in a steam bath for one hour,
then. left to stand overnight at room temperature o The mixture is then extracted with hydrochloric acid
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
aqueous at 2a The aqueous extract, after having been washed with 1 $ ethyl ether, is heated for 1/2 hour at 75 Co The solution is then cooled and made alkaline with an excess of potassium carbonate, so as to release the base libreo This base is then taken up in ether washed several times with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
EMI6.2
The de-drying agent is separated by filtration and the filtrate is acidified in Congo Red with hydrogen chloride dissolved in ether. - The hydrochloride precipitated in the form of a gum, but begins to crystallize after a few minutes o By recrystallization of the precipitate in absolute alcohol, approximately 87 g of N- (2-dilsopro- hydrochloride) are obtained.
EMI6.3
pylaminoethyl} N-methylbenzylamide9 P oF 0 230-231 G (decomposition).
(c) - Bromide of 2 = fN mthvlbenzvlamido) -éthvl-d.isanron ,, rlméthvlsmmoniumo
A solution of 59 g of the base obtained by treating the hydrochloride obtained as described above under (b) with a solution of sodium hydroxide is added to 50 cc of acetone and the resulting solution is added with a solution of 30 gr of methyl bomide in 100 cc of acetoneo The mixture obtained is then heated in an autoclave at 50-600C for 2 1/2 hours The acetone is distilled off and the residue is diluted with ethyl ether anhydrous o The solid material which precipitates is collected, washed with anhydrous ethyl ether and dried in a desiccator o This gives 9.5 g of 2- (N-methyl-benzylamido) bromide
- ethyl-diisopropyl-methylammoniumo The filtrate is concentrated while allowing part of the solvent to evaporate and the concentrate is again treated with an excess of methyl bromide in acetone After heating at 55-65 C for 7 hours, the reaction mixture is treated as described above. so that an additional 10.5 g of quaternary ammonium salt are obtained.
By recrystallization of the combined fractions from a mixture of 400 cc of methyl ethyl acetone and 30 cc of absolute ethanol. we get in-
EMI6.4
approximately 147 gr of purified 2- (N-methyl-benzylamido) ethyl-diixopyl-methylammonium bromide Polos 164-165 c (decomposition) EXAMPLE 6a 2- (N-methvl-benzylamido) -ethyl-trimethylammonium bromide (a) NNN '-trimethyl ethylene diamine
A 928 gr of monomethylamine in 40% aqueous solution, are
EMI6.5
added 432 gr of 2mdimethylaminoethyl chloride hydrochloride. The resulting solution is heated in a steam bath for a few minutes, then cooled until the exothermic reaction subsides. Heating is then resumed and continued for 4 hours.
The reaction mixture is then cooled and 400 g of potassium hydroxide in the form of balls are added periodically while stirring. The liberated base is extracted with ethyl ether. After drying the ethereal extract with potassium carbonate, the solvent is evaporated and the residue is distilled off.
161 gr of colorless distillate are obtained, P.E. 75-125 Co. After drying
EMI6.6
on potassium carbonate, the distillate is redistilica One thus obtains approximately 85 g of NzN, N - * - purified trîmethyl-ethylene diamine, PoEo:
102- 109 Co (b) N- (2 = dimeth: vlAminothvl) -N-methvlbenzvlAmideo
A solution of 34.0 g of the amine obtained as described in (a) in 100 cc of benzene is added dropwise to a cooled solution of 106 g of et -chlorodiphenylacetyl chloride in 750 cc of benzene ( containing a small amount of hexane) and the reaction mixture is heated under reflux for one hour and then cooled To the cold reaction mixture are added, with stirring, 300 cc of water followed by a solution of 30 cc of concentrated hydrochloric acid in 100 cc of water and finally about 400 cc of ethyl ether.
The lower aqueous suspension is separated
<Desc / Clms Page number 7>
and the organic solvent layer is washed with 200 cc of water. The washing waters are added to the aqueous suspension and after addition of 400 cc of water the mixture is gradually heated to 90 ° C. The solution is cooled.
EMI7.1
die and to crystalline N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylbenzyiamide hydrochloride, which separates, is added a solution of 50 g of sodium hydroxide in 100 cc of water.
The liberated base is then extracted with a mixture of ethyl ether and chloroform after drying over magnesium sulfate. the solvent is allowed to evaporate and the residual colorless solid material is purified by crystallization from hexane.
EMI7.2
about 98 g of N- (2-dimethylaninoethyl) -N-methyl-benzylamide PoF 0:
96-97 GB (c) 2- (N-methvlbenzrlamidoimethyltrimethammoniuma bromide)
A solution of 25.0 g of the base obtained above under (b) in 100 cc of acetone is added to a solution of 15.2 g of bromide
EMI7.3
methyl in 37 cc of acetone o A heavy precipitate separates immediately o After leaving the reaction mixture at room temperature overnight, the precipitate is isolated by filtration and dried o After crystallization in 140 cc of absolute ethanol, the product is dried over pentoxide
EMI7.4
of phosphoruso One thus obtains approximately 295 g of bromide of 2- (Na ± thylbenzylsmido) -ethyl-tnmethylammnium PoF 0 201-202 Go EXAMPLE 70 Bromide of 2-iNe "thvlbenzvlamido) -ethyl-dimethylmthvlaoniumo
Has a solution of 20,
5 g of the base obtained as described in Example 6 (b) in 40 cc of acetone; 21.9 g of ethyl bromide are added o A colorless crystalline product separates After leaving the reaction mixture at room temperature for a few days, the product is separated by filtration, then crystallized in 250 cc of ethanol. , 0 gr of 2- (N-methyl-benzylamido) - bromide
EMI7.5
purified ethyldimethyl ethylammonium Posa s 185-187OCo EXAMPLE 8.
3-CN-methYl-benzYlamido) -DroD bromide: vl-triméthvlammnniumo (a), NoN-dâméthrl N'mfoasnv.ml3grane diamineo A 200 gr cold formic diacid (98-100%) are added in portionsg 153 gr of dimethylaminepropylamineo La The resulting solution is heated under reflux for 16 hours and the excess formic acid is distilled off under reduced pressure. To the cooled residue, a cold solution of 60 g of sodium hydroxide in 120 cc of water is added. is extracted using a mixture 75:
25 ethyl ether and chloroform
EMI7.6
and the combined extracts are dried over magneaiumo sulfate. The solvent is evaporated and the residue is distilled. Approximately 52D4 gr of N NdimethylN'-formyl-1D3prpanediam3.neD is obtained in the form of a colorless distillate, PoEo 118-119 C (6 mm ) o (b)]! 1aN'-trimethvl1.3-rpan diamineo
To a suspension of 25.0 g of lithium aluminum hydride in 900 cc of ether. \ 1 is added dropwise a solution of 50.4 g of amide obtained as described in (a). in 50 cc of ethyl ether where cooling is necessary to control the exothermic reaction 3. .
To the cooled mixture is added 40 cc of water. \ 1 a solution of 8 g of sodium hydroxide in 40 cc of water and finally 100 cc of water The resulting mixture is stirred for two hours, then filtered The precipitate is washed with ethyl ether and the washings are combined with the filtrate and dried over magnesium sulfate. After evaporation
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of the solvent the residue is fractionated o About 29n0 gr of NNmN'- are obtained
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EMI8.1
trimethl 193propane diamine. as a colorless distillate.
PoFo 140-142 = Jo (c) N- (3-d: l: ethvlaminoPl "Omrl) -N-methvlbenzY'lamide
By reaction of 23.2 g of the amine. obtained as described above in s (b), with a benzene-hexane solution of 58.3 gr 'of Ó -chlorodiphenylacetyl chloride according to the process described in example.
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ple l (a) JI 58J12 g of N- (3-dimethylaminoprJpyl) -N-methylbenzylamide are obtained. in the form of a pale yellow liquido (d) 3-fN-méthvlbenzvlamidoprotrl trimethel onium bromide, 20 g of the base obtained as described above under
EMI8.3
(c) are diagous in 100 cc of acetoneo The solution is cooled, then added. in portions. to a solution of II.04 gr of methyl bromide in 28 cc of acetone. A precipitate quickly separates from the solution.
After leaving the reaction mixture at room temperature for 12 hours. the product is filtered and dried. We obtain approximately 25.8 g of
EMI8.4
3- (N-methylbenzylamido) -propl trimethylammonium bromide P oF 0: $ 23 -239 G After recrystallization of this material from ethanol. no difference is found in the melting point of said material.
EXAMPLE 9. =
EMI8.5
3- (N-méthvlbenzvlamido) -nroDvl-diméthvl-éthvlamùoniumo bromide
Has a solution of 19.0 gr of the base. obtained as described in Example 8 (c), in 40 cc of acetone.
21.8 g of ethyl bromide are added o A crystalline product slowly separates from the solution o After leaving the reaction mixture at room temperature for three days. the crystalline product is filtered off, then recrystallized from 160 cc of ethanol. Approximately 22 g of 3- (N-methyl-ben- bromide) are obtained.
EMI8.6
zylamido) -propyl-dimethyl ethylammonium. PoFo 21 (? - 212 Go EXAMPLE 100 3 -méthvlbenzglamido bromide) = tronyl trimethylammoniumo 30D5 gr of N9Ndiethl N9mmethrlmlg3 = ppanediamine in 50 cc of benzene are added dropwise to a cold solution of 66a2 gr of d1 chloride in 350 d1 = chloracodipheneyey that of benzene (containing a small amount of hexane).
The product formed is isolated as described in Example 1 (a) o Approximately 67 g of N- (3-ethylamino-propyl) -N-methylbenzylamidea are obtained in the form of a pale yellow oil o 25 g of this base are dissolved in 50 cc of acetone and to the solution obtained is added a solution of l3n3 gr of 4μ methyl bromide in 33 cc of acetoneo After leaving the reaction mixture at room temperature for one day. 3- (N-methyl-benzylamido) -pmpyl-trimethylauonium bromide is separated by filtration and dried. After recrystallization from 110 cc of ethanol, approximately 28a7 g of purified product are obtained, melting at 192-19300. zumrm 110 N-2mcliethrlaminoethvli N methvlbanzvlamideohlorhydrate
A solution of 34.0 g of the base obtained as described in Example 1 (a).
in 200 this ethyl ether is treated with
EMI8.7
a slight excess of hydrogen chloride dissolved in ethero After recrystallization of the resulting precipitate from this absolute alcohol, N- (2-diethylaminoethyl) -N-methylbenzylamide hydrochloride is obtained as a colorless product.
Paf g l57-15SOCo
<Desc / Clms Page number 9>
EXAMPLE 12. -
EMI9.1
N-f2 hydrochloride d. -diméthvlaminoétltvl) = N = métllvlbenzvlAmideo 458 gr of the base described in Example 6 (b) are dissolved in 200 oc of high absolute ethsrai and 45 cc of a 3.21 N alcoholic solution of hydrogen chloride The reaction mixture is cooled and N- (2-dimethylananoethyl) -11-methylbenzylamide hydrochloride crystallizes rapidly. ethyl ether is added and the hydrochloride is separated by filtration. After recrystallization from 300 cc of water, approximately 35.8 g of colorless product are obtained, PoFog 252-253 C (decomposition) o EXAMPLE 13.-
EMI9.2
Md3 eth 1 ino meth benz hydrochloride
19.2 gr of the base, obtained as described in Example 8 (c)
are dissolved in 75 cc of absolute ethanol and 18.3 cc of hydrochloric acid in 3.21 N alcoholic solution are added. The product which crystallizes slowly in the solution is separated by filtration. By crystallization in 100 cc of absolute ethanol, approximately 17.5 g of chlorine are obtained.
EMI9.3
purified N- (3-Dimethylaminopmpyl) aoN-methylbenzyladde hydrate, Posas 202-203 C (decomposition).
EXAMPLE 14.-
EMI9.4
N- (3-diethvlaminoDmDvl) -N-wµthYlbenzvlamidao GblQrh3Ldrat
A solution of 18.5 g of the base obtained as described in Example 10 dissolved in 50 cc of absolute ethanol and 16 cc of chlorine.
EMI9.5
o The resulting solution is diluted to approximately 500 cc with ethyl ether o The oily product, which initially separates, gradually solidifies and is separated by filtration o After recrystallization from 60 cc of 'isopro- alcohol
EMI9.6
pyliquea one obtains 17.0 g of purified N- (3-diethylaminopropyl) -xaa methylbenzylamide hydrochloride D P oF 0 3.1h5-1l.7 Co EXAMPLE 15.N-CmorDholinoethvl) -N-methvl-benzvlamide and salts of this amideo
By following the procedure of Example 1 (a) and (b),
but using 260 gr of morpholinoethyl methylamine instead of 216 gr of
EMI9.7
N ,, N-dî'ethyl-N -'-methyl-ethylene diamine mentioned in the example in question. N- (morpholinoethyl) -N-methyl-benzylamide is obtained. has its hydrochloride and its methabromureo EXAMPLE 160 2hlgrgre de 2-CNmméthvhbenzvlamido) métlwldiethvlmbenzvlammoniumo
By following the procedure of Example 1 (b) but using 1365 g of benzyl chloride instead of the 1019 g of methyl bromide of the example in question D we obtain 2- (N-methyl-ben -
EMI9.8
zylamido) -ethyl-diethyl-benzylanmoniumo
The present invention can be implemented in various other ways, without departing from the scope of the following claims.