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Procédé pour préparer des composés cycliques, notamment des composés utilisables comme diurétiques et fongicides L'invention est relative à un procédé pour préparer des composés cycliques dont la plupart sont utiles comme diurétiques, dont plusieurs ont des propriétés fongicides utiles et dont certains ont à la fois des propriétés diurétiques et fongicides.
Parmi les composés qui ont une activité diurétique, certains présentent une activité comprise entre celle de la théophylline et celle des diurétiques au mercure à activité élevée alors que d'autres ont une activité comparable à celle de la théophylline. Les composés qui ont un effet diurétique, administrés par la bouche, provoquent l'élimination avec l'urine d'eau et de sodium, n'irritent pas les muqueuses gastriques contrairement aux diurétiques absorbés oralement dont on dispose actuellement, tout en ayant une toxicité relativement faible.
En ce qui concerne l'activité fongicide, celle-ci a été déterminée par des essais in vitro contre des fongi représentatifs tels que Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsula- tum, Microsporum audouini, Nocardia aste- roides et Trychophyton rubrum.
Les composés en cause peuvent être représentés par la formule
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dans laquelle Rl est' de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ; R,, est un groupement alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ; R; est de l'hydrogène ou "un groupement hydrocarbure avec 1 à 6 atomes de carbone ; R3 et R4 sont de l'hydrogène on des groupements hydrocarbure ayant 2 à 13 atomes de carbone ou forment ensemble un cycle hydrocarbure avec 9 à 13 atomes de carbone, R.; et R4 devant contenir en tout au moins 6 atomes de carbone.
Ils sont préparés, suivant la présente invention, en soumettant le composé de pyridine correspondant ayant la formule générale
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dans laquelle RT, R.3, R4 et R.T ont la signification précitée,
à une hydrogénation catalytique et en soumettant le composé pipéridique obtenu à une ATT-alcoylation par réaction avec
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un aldéhyde pour obtenir l'oxazine correspondante qui est alors décomposée en le composé pipéridinique N-alcoylé. Ces composés peuvent être préparés à l'état de bases libres ou sous la forme de sels d'addition d'acides et on les utilise ordinairement sous la forme d'un sel d'addition d'acide tel que le chlorhydrate, le bromhydrate ou un sel d'un autre acide.
Exemple 1: Préparation du u-phényl-a-p-tolyl-1-rnéthyl- 2-pipérïdine-éthanol L'a -phényl-a-p-tolyl-2-pyridine-éthanol de départ est préparé en faisant refluer un mélange de 195g de p-tolyl-cétone, 220g de a-picoline et 32 g de lithium amidé pendant 16 heures. Le mélange est décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium dilué et est filtré. Le précipité est recristallisé hors de l'éthanol ; P. F. = 115-117 . L'hydrogénation a lieu en secouant 50 g de cette base, 12 ml de HCI alcoolique à 45 %, 175 ml de méthanol et 0,8 g d'oxyde de platine comme catalyseur dans un appareil Parr.
Après que la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sur un bain de vapeur. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, il est refroidi et filtré ; P. F. = 180-190 . La recristallisation donne le chlorhydrate pur de a-p-tolyl-a-phényl-2-pipé- ridine-éthanol qui fond à 212-213 ; un échantillon analytique d'une première récolte a fondu à 213-215,1. Une deuxième récolte, pesant 20 g, fond à 195-200" ou 211-212 après avoir été cristallisée à nouvéau. Cette deuxième récolte est probablement une autre variante racémique car on a constaté un abaissement du point de fusion (204-211 ) par son mélange avec la première récolte.
La N-méthylation est effectuée en faisant refluer pendant 24 heures un mélange de 10g du chlorhydrate (P. F. = 2l2-213 ), 4 g de formaline, 3 g de for- miate de sodium, 2,5 g d'acide formique et 20 ml d'eau. Le mélange est rendu alcalin à l'aide d'une solution de carbonate de sodium saturée et il est extrait avec du benzène. L'extrait au benzène est dilué avec un volume égal d'éther et est traité avec une quantité légèrement inférieure à une quantité équimoléculaire de HO alcoolique. Le précipité est recristal- lisé dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol. P.
F. = 205-207 . Le produit a des propriétés diurétiques. Exemple 2 Préparation du a-4-jrtéthylcyc lohexyl-a-phényl-7-méth vl- 2-pipéridine-éthanol De la 4-méthylcyclohexyl-phényl-cétone est obtenue en ajoutànt 103 g de benzonitrile au réactif de Grignard obtenu à partir de 215 g de bromure de p - méthylcyclohexyle dans 500 ml d'éther.
Le mélange de réaction est décomposé avec 400 ml de HCI à 20 % et est soumis à un reflux pendant une heure pour donner, par décomposition, la cétimine intermédiaire. La couche d'éther est séparée et distillée. La cétone voulue. est recueillie à 159-162 /14 mm. P. F. = 47-49e. Le 2,4-di- nitrophényl-hydrazone fond à 181-183".
Le a-4 - méthylcyclohexyl - a- phényl - 2 - pyridine - éthanol de départ est préparé en ajoutant la cétone susdite (138 g) à 100g de lithium a-picolylé, dans l'éther. Le mélange de réaction est décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium et est filtré. Le précipité ainsi obtenu fond à 118-120". La couche d'éther du filtrat est évaporée et le résidu est repris dans de l'éther de pétrole à 40-60 . il est refroidi et filtré pour donner une quantité plus grande du produit de départ.
Son chlor- hydrate est obtenu en ajoutant une partie aliquote de HCI alcoolique à une solution de la base dans l'éther. Le sel ainsi obtenu sous la forme d'un précipité blanc est recristallisé dans l'isopropanol. P.
F. = 165-1671). Le chlor- hydrate de a-4 - méthylcyclohexyl- u. -phényl - 2-pyridine-éthanol est hydrogéné dans l'appareil de Parr, comme dans l'exemple 1, et le a-4 -méthylcyclohexyl - a -phényl -2-pipéridine- éthanol, ainsi obtenu, fond à 208-210 . La
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N-méthylation de ce produit a lieu comme dans l'éxemple 1, mais elle se fait en deux opérations.
L'octahydropyrid - (1,2-c) - oxazine intermédiaire, obtenue par le reflux du chlor- hydrate susdit avec de la formaline dans du méthanol est chauffée avec du formiate de sodium, de l'acide formique et de l'eau. Le chlorhydrate voulu de a-4-méthylcyclohexyl- cc-phényl-1-méthyl-2-pipéridine-éthanol, ainsi obtenu, fond à 166-168 . Ce produit a des propriétés diurétiques.
On prépare de façon analogue l'a-cyclo- pentyl- a -phényl -1-méthyl-2-pipéridine-éthanol, dont le chlorhydrate fond à 142-144o. Ce produit à des propriétés diurétiques. Exemple 3:
Préparation du cL-(I-méthyl-3-isopropylcyclopentyl)-a-phényl- 1-métézyl-2-pipéridine-éthanol Le a- (1- méthyl - 3 - isopropylcyclopentyl) - a-phényl-2-pyridine-éthanol de départ est préparé comme dans l'exemple 2 en utilisant la 1- méthyl -3- isopropylcyclopentyl-phényl-cétone à la place de la 4-méthylcyclohexyl-phényl- cétone. Ce produit est isolé sous la forme de son chlorhydrate avec un P.
F. = 205-2070. L'hydrogénation de ce chlorhydrate, en procédant comme dans l'exemple 1, donne le chlor- hydrate de a-(1-méthyl-3-isopropylcyclopentyl)- a -phényl - 2 - pipéridine - éthanol avec un P. F. = 241-2430. Une deuxième récolte fond à 227-2280 et il est possible qu'ellë constitue une des huit variantes racémiques qui peuvent se présenter.
Ce chlorhydrate est converti en chlorhydrate de 3-(1-méthyl-3-isopropylcyclo- pentyl)-3-phényloctahydropyrid- (1,2-c)-oxazine par reflux axec un excès de formâline dans-le méthanol pendant environ 12 à 16 heures, après quoi on concentre par évaporation et on dilue avec de l'acétate d'éthyle. P. F. = l91-1930. Cette oxazine (2,3 g) est réduite dans 20 ml de méthanol avec 0,3 g d'un catalyseur au platine pour fournir le produit désiré. P. F. = 238-2400 avec décomposition. Ce produit est légèrement diurétique et a de bonnes propriétés fongicides.
Exemple 4: Préparation de a-n-hexyl-a-phényl-I-méthyl- 2-pipéridine-éthanol Le produit de départ a-n-hexyl-a-phényl- 2-pyridine-éthanol est préparé selon le processus de l'exemple 2 en se servant d'énantho- phénone et de a-picoline. P. F. = 74-750. Le chlorhydrate fond à 149-150. L'hydrogénation, en se servant du chlorhydrate susdit et en procédant comme dans l'exemple 1, donne le chlorhydrate de a-n-hexyl-a-phényl-2-pipéri- dine-éthanol qui fond à 167-168.
La N-méthy- lation, comme dans l'exemple 1, a lieu en se servant du sel susdit et le chlorhydrate de a - n - hexyl - a - phényl -1- méthyl- 2 - pipéridine - éthanol ainsi obtenu fond à 110-112.
En remplaçant la a-picoline par la 2,6-lutidine, on obtient le a-n-hexyl-a-phényl-1,6-diméthyl- 2-pipéridine-éthanol. De même, en utilisant le 2-méthyl-5-éthyl-pyridine à la place de la a-picoline, on obtient le a-hexyh-a-phényl- 1-méthyl-5-éthyl-2-pipéridine-éthanol. Ces produits ont des propriétés fongicides.
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, on prépare le a-cyclohexyl-a-n-hexyl- 1-méthyl-2-pipéridine-éthanol, dont le chlor- hydrate fond à 12l-1240 et qui a des propriétés diurétiques et fongicides et l'a, a-di-n-hexyl- 1-méthyl-2-pipéridine-éthanol, qui fond à 83o- 850 et présente une activité fongicide, mais dont l'activité diurétique est faible ou nulle.
Exemple 5: Préparation du 9-(a-I-méthyl-2-pipécolyl)-9-f luorénol Le produit de départ 9 - (a - 2 - picolyl) - 9 - fluorénol est préparé par le processus de l'exemple 2 en utilisant le 9-fluorénone et le lithium a-picolylé. La base libre fond à 84-860. Le chlorhydrate fond à 167-1690. En utilisant le processus d'hydrogénation de l'exemple I , ce chlorhydrate est converti en chlorhydrate de 9-(u-2-pipécolyl)-9-fluorénol qui fond à 250-2520 avec décomposition.
La N-méthyla- tion, effectuée comme dans l'exemple 1, fournit
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la base libre 9-(cc-1-méthyl-2--pipécolyl)-9- fluorénol qui fond à 115-116. Le chlorhydrate fond à 221-223 avec décomposition. Ce produit a des propriétés diurétiques.
On a préparé encore, en procédant comme dans les exemples 1 et 2, le 1-(a.-1-méthyl-2- pipécoline)-2-cyclohexylcyclohexanol, dont le chlorhydrate semi-hydraté fond à 248-250 (diurétique et fongicide) ; le u-(a-l-méthyl-2-pipé- coline)-d-bornéol, dont le chlorhydrate fond à 212-2140 (propriétés fongicides) ;
le u-(u-1- méthyl-2-pipécoline)-dl-fenchol, dont le chlor- hydrate fond à 257-258 (propriétés fongicides), et le 1-(a-1-nïéthyl-2-pipécolyl)-2-p-anisyl- 1-cyclohexanol, dont la base libre fond à 82-83 (propriétés diurétiques).
Exemple 6: Préparation de l'cc,cx-diphényl-1-méthyl-2-pipéridirie-éthanol Un mélange de 55 g (0,2 mole) d'cc,u-di- phényl-2-pyridine-éthanol (obtenu en soumettant au reflux un mélange de benzophénone, d'a-picoline et d'amidure de lithium et en purifiant le produit brut obtenu) 2 g de catalyseur d'oxyde de platine Adams n, 20 g (0,2 mole) d'acide chlorhydrique à 37 0/0, 500 ce de méthanol et 100 cm# d'eau distillée est chauffé sur un bain de vapeur. (à environ 651, C) jusqu'à ce que la plus grande partie du pyridine- éthanol soit dissoute.
Ce mélange est ensuite hydrogéné sous pression réduite (pression initiale 4,218 kg/cm2). La quantité calculée d'hydrogène est absorbée en un temps de deux à trois heures.
Le catalyseur de platine est enlevé par filtration et lavé avec deux portions de 100 cm-3 d'eau. Le filtrat est ajouté goutte par goutte, en agitant bien, à une solution de 12 g d'hydroxyde de sodium en un litre d'eau. Le précipité blanc d'a,cc-diphényl-2-pipéridine-éthanol est filtré par le vide, bien lavé à l'eau, puis séché à l'air pendant la nuit.
Le produit brut sec est dissout dans 1,5 1 de benzène bouillant et la solution chaude est filtrée par un filtre en papier rapide. Le filtrat clair et jaune est ensuite réduit à un volume de 800 ce environ et refroidi à 5 C. Le précipité blanc et cristallin est filtré et séché et donne un rendement de 49,3 g (88 %) de ,a-diphényl-2-pipéridine-éthanol pur, P. F. 191-192 C (non corrigé).
Un mélange de 48 g (0,17 mole) d'a,u-di- phényl-2-pipéridine-éthanol, 30 g (0,59 mole) d'acide formique à 90 %, 15,2 g (0,l9 mole) de formaldéhyde à 37 % et 125 cm; d'eau distillée est chauffé au reflux pendant 48 heures et laissé refroidir ensuite à la température ambiante.
Cette solution est versée en agitant, dans 400 cm' d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. L'huile qui se sépare est extraite par deux portions de 200 cm-2 de benzène, tandis que la fraction aqueuse est extraite avec deux portions de 100 ce d'éther. Les extraits organiques combinés sont lavés quatre fois avec de l'eau froide (portions de 100 cmi), filtrés et évaporés à siccité au bain de vapeur.
L'huile jaune résiduelle est dissoute dans 300 cm:; d'éthanol de 95 % et la solution obtenue est refroidie à 0 C.
Le \précipité blanc et cristallin formé est filtré par le vide, lavé avec une petite quantité d'alcool froid, puis séché. La première récolte d'u,u - diphényl -1- méthyl - 2- pipéridine - éthanol pèse 35 g et fond à 1l8-120 C (non corrigé). Le filtrat est réduit à la moitié de son volume original et refroidi pour donner une seconde récolte de 3.6 g (P. F. 118-120 C, non corrigé).
Rendement total : 38,6g (77 % de la théo- rie_).
L'u.u - diphényl - 1 - méthyl - 2 - pipéridine - éthanol (38,6 Q) est dissout dans 425 cm@, d'éthanol à 95 %, chaud, et cette solution est acidifiée au rouge congo par addition d'une solution alcoolique d'HCI. La solution ainsi obtenue est refroidie pendant la nuit à -15 C. Le précipité blanc et cristallin qui se sépare est filtré par le vide, lavé avec un peu d'alcool froid et séché.
La quantité de chlorhydrate d'a, -diphényl -1- méthyl -2 - pipéridine -éthanol isolée est de 36 g, P. F. 237-238 C (déc.) (dans un bain préchauffé à 220e C). Il n'a pas été essayé d'isoler une seconde récolte du sel. Ce composé a des propriétés diurétiques.
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Process for preparing cyclic compounds, in particular compounds which can be used as diuretics and fungicides The invention relates to a process for preparing cyclic compounds, most of which are useful as diuretics, several of which have useful fungicidal properties and some of which have both diuretic and fungicidal properties.
Among the compounds which have a diuretic activity, some exhibit an activity between that of theophylline and that of the high activity mercury diuretics, while others have an activity comparable to that of theophylline. The compounds which have a diuretic effect, administered by the mouth, cause the elimination with the urine of water and sodium, do not irritate the gastric mucous membranes unlike the diuretics absorbed orally which are currently available, while having a toxicity relatively low.
As regards the fungicidal activity, this was determined by in vitro assays against representative fungi such as Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum, Microsporum audouini, Nocardia asteroides and Trychophyton rubrum.
The compounds in question can be represented by the formula
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in which R1 is hydrogen or a methyl or ethyl radical; R ,, is an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms; R; is hydrogen or "a hydrocarbon group with 1 to 6 carbon atoms; R3 and R4 are hydrogen or hydrocarbon groups having 2 to 13 carbon atoms or together form a hydrocarbon ring with 9 to 13 carbon atoms , R .; and R4 must contain a total of at least 6 carbon atoms.
They are prepared, according to the present invention, by subjecting the corresponding pyridine compound having the general formula
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in which RT, R.3, R4 and R.T have the aforementioned meaning,
to catalytic hydrogenation and subjecting the obtained piperide compound to ATT-alkylation by reaction with
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an aldehyde to obtain the corresponding oxazine which is then decomposed into the N-alkylated piperidine compound. These compounds can be prepared as free bases or in the form of acid addition salts and are ordinarily used in the form of an acid addition salt such as the hydrochloride, hydrobromide or acid addition salt. a salt of another acid.
Example 1 Preparation of u-phenyl-ap-tolyl-1-rnethyl-2-piperidine-ethanol The starting a -phenyl-ap-tolyl-2-pyridine-ethanol is prepared by refluxing a mixture of 195 g of p -tolyl-ketone, 220g of α-picoline and 32 g of amidated lithium for 16 hours. The mixture is decomposed with dilute ammonium chloride solution and is filtered. The precipitate is recrystallized from ethanol; Mp = 115-117. The hydrogenation takes place by shaking 50 g of this base, 12 ml of 45% alcoholic HCl, 175 ml of methanol and 0.8 g of platinum oxide as a catalyst in a Parr apparatus.
After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated on a steam bath. The residue is dissolved in ethyl acetate, it is cooled and filtered; Mp = 180-190. Recrystallization gives pure α-p-tolyl-α-phenyl-2-piperidine-ethanol hydrochloride which melts at 212-213; an analytical sample from a first harvest melted at 213-215.1. A second crop, weighing 20 g, melts at 195-200 "or 211-212 after being crystallized again. This second crop is probably another racemic variant as a lower melting point (204-211) by its mixture with the first harvest.
The N-methylation is carried out by refluxing for 24 hours a mixture of 10 g of the hydrochloride (PF = 212-213), 4 g of formalin, 3 g of sodium formate, 2.5 g of formic acid and 20 ml of water. The mixture is made alkaline using saturated sodium carbonate solution and is extracted with benzene. The benzene extract is diluted with an equal volume of ether and is treated with an amount slightly less than an equimolecular amount of alcoholic HO. The precipitate is recrystallized from an ethyl acetate-ethanol mixture. P.
Mp = 205-207. The product has diuretic properties. Example 2 Preparation of a-4-jrtethylcyc lohexyl-a-phenyl-7-meth vl- 2-piperidine-ethanol 4-methylcyclohexyl-phenyl-ketone is obtained by adding 103 g of benzonitrile to the Grignard reagent obtained from 215 g of p - methylcyclohexyl bromide in 500 ml of ether.
The reaction mixture is decomposed with 400 ml of 20% HCl and is refluxed for one hour to give, on decomposition, the ketimine intermediate. The ether layer is separated and distilled. The ketone you want. is collected at 159-162 / 14 mm. P. F. = 47-49th. 2,4-Ditrophenyl hydrazone melts at 181-183 ".
The starting a-4 - methylcyclohexyl - a-phenyl - 2 - pyridine - ethanol is prepared by adding the aforementioned ketone (138 g) to 100 g of a-picolylated lithium, in ether. The reaction mixture is decomposed with an ammonium chloride solution and is filtered. The precipitate thus obtained melts at 118-120 ". The ether layer of the filtrate is evaporated and the residue is taken up in 40-60 petroleum ether. It is cooled and filtered to give a greater quantity of the product. starting point.
Its hydrochloride is obtained by adding an aliquot of alcoholic HCl to a solution of the base in ether. The salt thus obtained in the form of a white precipitate is recrystallized from isopropanol. P.
F. = 165-1671). Α-4-methylcyclohexyl-u. -phenyl - 2-pyridine-ethanol is hydrogenated in the Parr apparatus, as in Example 1, and the a-4 -methylcyclohexyl - a -phenyl -2-piperidine-ethanol, thus obtained, melts at 208-210 . The
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N-methylation of this product takes place as in Example 1, but it takes place in two operations.
The octahydropyrid - (1,2-c) - oxazine intermediate, obtained by refluxing the above hydrochloride with formalin in methanol is heated with sodium formate, formic acid and water. The desired α-4-methylcyclohexyl-cc-phenyl-1-methyl-2-piperidine-ethanol hydrochloride thus obtained melts at 166-168. This product has diuretic properties.
A-cyclopentyl-a -phenyl -1-methyl-2-piperidine-ethanol is prepared in an analogous manner, the hydrochloride of which melts at 142-144o. This product has diuretic properties. Example 3:
Preparation of cL- (I-methyl-3-isopropylcyclopentyl) -a-phenyl- 1-metezyl-2-piperidine-ethanol A- (1-methyl - 3 - isopropylcyclopentyl) - a-phenyl-2-pyridine-ethanol from The starting point is prepared as in Example 2 using 1-methyl -3-isopropylcyclopentyl-phenyl-ketone in place of 4-methylcyclohexyl-phenyl-ketone. This product is isolated as its hydrochloride with a P.
Mp = 205-2070. The hydrogenation of this hydrochloride, proceeding as in Example 1, gives the hydrochloride of a- (1-methyl-3-isopropylcyclopentyl) - a -phenyl - 2 - piperidine - ethanol with a mp = 241-2430 . A second crop melts at 227-2280 and it is possible that this is one of eight racemic variants that may occur.
This hydrochloride is converted to 3- (1-methyl-3-isopropylcyclopentyl) -3-phenyloctahydropyrid- (1,2-c) -oxazine hydrochloride by refluxing with an excess of formalin in methanol for about 12 to 16 minutes. hours, after which it is concentrated by evaporation and diluted with ethyl acetate. P. F. = 191-1930. This oxazine (2.3 g) is reduced in 20 ml of methanol with 0.3 g of a platinum catalyst to provide the desired product. P. F. = 238-2400 with decomposition. This product is mildly diuretic and has good fungicidal properties.
Example 4: Preparation of an-hexyl-a-phenyl-I-methyl-2-piperidine-ethanol The starting product an-hexyl-a-phenyl-2-pyridine-ethanol is prepared according to the procedure of Example 2 in using enanthophenone and a-picoline. Mp = 74-750. The hydrochloride melts at 149-150. Hydrogenation, using the above hydrochloride and proceeding as in Example 1, gives α-n-hexyl-α-phenyl-2-piperidine-ethanol hydrochloride which melts at 167-168.
The N-methylation, as in Example 1, takes place using the aforementioned salt and the hydrochloride of a - n - hexyl - a - phenyl -1-methyl- 2 - piperidine - ethanol thus obtained melts at 110 -112.
By replacing α-picoline with 2,6-lutidine, α-n-hexyl-α-phenyl-1,6-dimethyl-2-piperidine-ethanol is obtained. Likewise, by using 2-methyl-5-ethyl-pyridine in place of α-picoline, α-hexyh-α-phenyl-1-methyl-5-ethyl-2-piperidine-ethanol is obtained. These products have fungicidal properties.
By proceeding as in Examples 1 and 2, a-cyclohexyl-an-hexyl-1-methyl-2-piperidine-ethanol is prepared, the hydrochloride of which melts at 12l-1240 and which has diuretic and fungicidal properties and α, α-di-n-hexyl-1-methyl-2-piperidine-ethanol, which melts at 83-850 and exhibits fungicidal activity, but has little or no diuretic activity.
Example 5: Preparation of 9- (aI-methyl-2-pipecolyl) -9-fluorenol The starting material 9 - (a - 2 - picolyl) - 9 - fluorenol is prepared by the procedure of Example 2 using 9-fluorenone and α-picolylated lithium. Free base melts at 84-860. The hydrochloride melts at 167-1690. Using the hydrogenation procedure of Example I, this hydrochloride is converted to 9- (u-2-pipecolyl) -9-fluorenol hydrochloride which melts at 250-2520 with decomposition.
N-methylation, carried out as in Example 1, provides
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the free base 9- (cc-1-methyl-2-pipecolyl) -9-fluorenol which melts at 115-116. The hydrochloride melts at 221-223 with decomposition. This product has diuretic properties.
We also prepared, by proceeding as in Examples 1 and 2, 1- (a.-1-methyl-2-pipecoline) -2-cyclohexylcyclohexanol, the hydrochloride hemihydrate of which melts at 248-250 (diuretic and fungicide ); u- (α-1-methyl-2-pipecoline) -d-borneol, the hydrochloride of which melts at 212-2140 (fungicidal properties);
u- (u-1-methyl-2-pipecoline) -dl-fenchol, whose hydrochloride melts at 257-258 (fungicidal properties), and 1- (a-1-methyl-2-pipecolyl) - 2-p-anisyl-1-cyclohexanol, the free base of which melts at 82-83 (diuretic properties).
Example 6: Preparation of cc, cx-diphenyl-1-methyl-2-piperidirie-ethanol A mixture of 55 g (0.2 mol) of cc, u-di-phenyl-2-pyridine-ethanol (obtained by refluxing a mixture of benzophenone, α-picoline and lithium amide and purifying the crude product obtained) 2 g of Adams platinum oxide catalyst n, 20 g (0.2 mole) of 37% hydrochloric acid, 500 cc of methanol and 100 cc of distilled water is heated on a steam bath. (at about 651, C) until most of the pyridine-ethanol has dissolved.
This mixture is then hydrogenated under reduced pressure (initial pressure 4.218 kg / cm2). The calculated amount of hydrogen is absorbed over two to three hours.
The platinum catalyst is removed by filtration and washed with two 100 cm-3 portions of water. The filtrate is added drop by drop, with good stirring, to a solution of 12 g of sodium hydroxide in one liter of water. The white precipitate of α, cc-diphenyl-2-piperidine-ethanol is filtered off with vacuum, washed well with water, then dried in air overnight.
The dry crude product is dissolved in 1.5 l of boiling benzene, and the hot solution is filtered through a rapid paper filter. The clear and yellow filtrate is then reduced to a volume of about 800 cc and cooled to 5 ° C. The white and crystalline precipitate is filtered off and dried to give a yield of 49.3 g (88%) of, a-diphenyl-2. -piperidine-ethanol, pure, mp 191-192 C (uncorrected).
A mixture of 48 g (0.17 mole) of α, u-di-phenyl-2-piperidine-ethanol, 30 g (0.59 mole) of 90% formic acid, 15.2 g (0, 19 moles) of 37% formaldehyde and 125 cm 3; of distilled water is heated at reflux for 48 hours and then allowed to cool to room temperature.
This solution is poured, with stirring, into 400 cm 3 of a 10% solution of sodium hydroxide. The oil which separates is extracted with two portions of 200 cm-2 of benzene, while the aqueous fraction is extracted with two portions of 100 cc of ether. The combined organic extracts are washed four times with cold water (100 cc portions), filtered and evaporated to dryness on a steam bath.
The residual yellow oil is dissolved in 300 cm :; 95% ethanol and the resulting solution is cooled to 0 C.
The white crystalline precipitate formed is filtered off with vacuum, washed with a small amount of cold alcohol, and then dried. The first crop of u, u - diphenyl -1-methyl - 2-piperidine - ethanol weighs 35 g and melts at 18-120 ° C (uncorrected). The filtrate is reduced to half of its original volume and cooled to give a second crop of 3.6 g (mp 118-120 C, uncorrected).
Total yield: 38.6g (77% of theory).
The u.u - diphenyl - 1 - methyl - 2 - piperidine - ethanol (38.6 Q) is dissolved in 425 cm @, of 95% ethanol, hot, and this solution is acidified with congo red by addition of an alcoholic solution of HCl. The solution thus obtained is cooled overnight at -15 C. The white and crystalline precipitate which separates is filtered off with vacuum, washed with a little cold alcohol and dried.
The amount of α, -diphenyl -1-methyl -2-piperidine -ethanol hydrochloride isolated is 36 g, mp 237-238 C (dec.) (In a bath preheated to 220 ° C). No attempt has been made to isolate a second crop from the salt. This compound has diuretic properties.
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