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Procédé pour préparer des composés cycliques, notamment des composés utilisables comme diurétiques et fongicides L'invention est relative à un procédé pour préparer des composés cycliques dont la plupart sont utiles comme diurétiques, dont plusieurs ont des propriétés fongicides utiles et dont certains ont à la fois des propriétés diurétiques et fongicides.
Parmi les composés qui ont une activité diurétique, certains présentent une activité comprise entre celle de la théophylline et celle des diurétiques au mercure à activité élevée alors que d'autres ont une activité comparable à celle de la théophylline. Les composés qui ont un effet diurétique, administrés par la bouche, provoquent l'élimination avec l'urine d'eau et de sodium, n'irritent pas les muqueuses gastriques contrairement aux diurétiques absorbés oralement dont on dispose actuellement, tout en ayant une toxicité relativement faible.
En ce qui concerne l'activité fongicide, celle-ci a été déterminée par des essais in vitro contre des fongi représentatifs tels que Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsula- tum, Microsporum audouini, Nocardia aste- roides et Trychophyton rubrum.
Les composés en cause peuvent être représentés par la formule
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dans laquelle Rl est' de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ; R,, est un groupement alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ; R; est de l'hydrogène ou "un groupement hydrocarbure avec 1 à 6 atomes de carbone ; R3 et R4 sont de l'hydrogène on des groupements hydrocarbure ayant 2 à 13 atomes de carbone ou forment ensemble un cycle hydrocarbure avec 9 à 13 atomes de carbone, R.; et R4 devant contenir en tout au moins 6 atomes de carbone.
Ils sont préparés, suivant la présente invention, en soumettant le composé de pyridine correspondant ayant la formule générale
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dans laquelle RT, R.3, R4 et R.T ont la signification précitée,
à une hydrogénation catalytique et en soumettant le composé pipéridique obtenu à une ATT-alcoylation par réaction avec
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un aldéhyde pour obtenir l'oxazine correspondante qui est alors décomposée en le composé pipéridinique N-alcoylé. Ces composés peuvent être préparés à l'état de bases libres ou sous la forme de sels d'addition d'acides et on les utilise ordinairement sous la forme d'un sel d'addition d'acide tel que le chlorhydrate, le bromhydrate ou un sel d'un autre acide.
Exemple 1: Préparation du u-phényl-a-p-tolyl-1-rnéthyl- 2-pipérïdine-éthanol L'a -phényl-a-p-tolyl-2-pyridine-éthanol de départ est préparé en faisant refluer un mélange de 195g de p-tolyl-cétone, 220g de a-picoline et 32 g de lithium amidé pendant 16 heures. Le mélange est décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium dilué et est filtré. Le précipité est recristallisé hors de l'éthanol ; P. F. = 115-117 . L'hydrogénation a lieu en secouant 50 g de cette base, 12 ml de HCI alcoolique à 45 %, 175 ml de méthanol et 0,8 g d'oxyde de platine comme catalyseur dans un appareil Parr.
Après que la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sur un bain de vapeur. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, il est refroidi et filtré ; P. F. = 180-190 . La recristallisation donne le chlorhydrate pur de a-p-tolyl-a-phényl-2-pipé- ridine-éthanol qui fond à 212-213 ; un échantillon analytique d'une première récolte a fondu à 213-215,1. Une deuxième récolte, pesant 20 g, fond à 195-200" ou 211-212 après avoir été cristallisée à nouvéau. Cette deuxième récolte est probablement une autre variante racémique car on a constaté un abaissement du point de fusion (204-211 ) par son mélange avec la première récolte.
La N-méthylation est effectuée en faisant refluer pendant 24 heures un mélange de 10g du chlorhydrate (P. F. = 2l2-213 ), 4 g de formaline, 3 g de for- miate de sodium, 2,5 g d'acide formique et 20 ml d'eau. Le mélange est rendu alcalin à l'aide d'une solution de carbonate de sodium saturée et il est extrait avec du benzène. L'extrait au benzène est dilué avec un volume égal d'éther et est traité avec une quantité légèrement inférieure à une quantité équimoléculaire de HO alcoolique. Le précipité est recristal- lisé dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol. P.
F. = 205-207 . Le produit a des propriétés diurétiques. Exemple 2 Préparation du a-4-jrtéthylcyc lohexyl-a-phényl-7-méth vl- 2-pipéridine-éthanol De la 4-méthylcyclohexyl-phényl-cétone est obtenue en ajoutànt 103 g de benzonitrile au réactif de Grignard obtenu à partir de 215 g de bromure de p - méthylcyclohexyle dans 500 ml d'éther.
Le mélange de réaction est décomposé avec 400 ml de HCI à 20 % et est soumis à un reflux pendant une heure pour donner, par décomposition, la cétimine intermédiaire. La couche d'éther est séparée et distillée. La cétone voulue. est recueillie à 159-162 /14 mm. P. F. = 47-49e. Le 2,4-di- nitrophényl-hydrazone fond à 181-183".
Le a-4 - méthylcyclohexyl - a- phényl - 2 - pyridine - éthanol de départ est préparé en ajoutant la cétone susdite (138 g) à 100g de lithium a-picolylé, dans l'éther. Le mélange de réaction est décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium et est filtré. Le précipité ainsi obtenu fond à 118-120". La couche d'éther du filtrat est évaporée et le résidu est repris dans de l'éther de pétrole à 40-60 . il est refroidi et filtré pour donner une quantité plus grande du produit de départ.
Son chlor- hydrate est obtenu en ajoutant une partie aliquote de HCI alcoolique à une solution de la base dans l'éther. Le sel ainsi obtenu sous la forme d'un précipité blanc est recristallisé dans l'isopropanol. P.
F. = 165-1671). Le chlor- hydrate de a-4 - méthylcyclohexyl- u. -phényl - 2-pyridine-éthanol est hydrogéné dans l'appareil de Parr, comme dans l'exemple 1, et le a-4 -méthylcyclohexyl - a -phényl -2-pipéridine- éthanol, ainsi obtenu, fond à 208-210 . La
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N-méthylation de ce produit a lieu comme dans l'éxemple 1, mais elle se fait en deux opérations.
L'octahydropyrid - (1,2-c) - oxazine intermédiaire, obtenue par le reflux du chlor- hydrate susdit avec de la formaline dans du méthanol est chauffée avec du formiate de sodium, de l'acide formique et de l'eau. Le chlorhydrate voulu de a-4-méthylcyclohexyl- cc-phényl-1-méthyl-2-pipéridine-éthanol, ainsi obtenu, fond à 166-168 . Ce produit a des propriétés diurétiques.
On prépare de façon analogue l'a-cyclo- pentyl- a -phényl -1-méthyl-2-pipéridine-éthanol, dont le chlorhydrate fond à 142-144o. Ce produit à des propriétés diurétiques. Exemple 3:
Préparation du cL-(I-méthyl-3-isopropylcyclopentyl)-a-phényl- 1-métézyl-2-pipéridine-éthanol Le a- (1- méthyl - 3 - isopropylcyclopentyl) - a-phényl-2-pyridine-éthanol de départ est préparé comme dans l'exemple 2 en utilisant la 1- méthyl -3- isopropylcyclopentyl-phényl-cétone à la place de la 4-méthylcyclohexyl-phényl- cétone. Ce produit est isolé sous la forme de son chlorhydrate avec un P.
F. = 205-2070. L'hydrogénation de ce chlorhydrate, en procédant comme dans l'exemple 1, donne le chlor- hydrate de a-(1-méthyl-3-isopropylcyclopentyl)- a -phényl - 2 - pipéridine - éthanol avec un P. F. = 241-2430. Une deuxième récolte fond à 227-2280 et il est possible qu'ellë constitue une des huit variantes racémiques qui peuvent se présenter.
Ce chlorhydrate est converti en chlorhydrate de 3-(1-méthyl-3-isopropylcyclo- pentyl)-3-phényloctahydropyrid- (1,2-c)-oxazine par reflux axec un excès de formâline dans-le méthanol pendant environ 12 à 16 heures, après quoi on concentre par évaporation et on dilue avec de l'acétate d'éthyle. P. F. = l91-1930. Cette oxazine (2,3 g) est réduite dans 20 ml de méthanol avec 0,3 g d'un catalyseur au platine pour fournir le produit désiré. P. F. = 238-2400 avec décomposition. Ce produit est légèrement diurétique et a de bonnes propriétés fongicides.
Exemple 4: Préparation de a-n-hexyl-a-phényl-I-méthyl- 2-pipéridine-éthanol Le produit de départ a-n-hexyl-a-phényl- 2-pyridine-éthanol est préparé selon le processus de l'exemple 2 en se servant d'énantho- phénone et de a-picoline. P. F. = 74-750. Le chlorhydrate fond à 149-150. L'hydrogénation, en se servant du chlorhydrate susdit et en procédant comme dans l'exemple 1, donne le chlorhydrate de a-n-hexyl-a-phényl-2-pipéri- dine-éthanol qui fond à 167-168.
La N-méthy- lation, comme dans l'exemple 1, a lieu en se servant du sel susdit et le chlorhydrate de a - n - hexyl - a - phényl -1- méthyl- 2 - pipéridine - éthanol ainsi obtenu fond à 110-112.
En remplaçant la a-picoline par la 2,6-lutidine, on obtient le a-n-hexyl-a-phényl-1,6-diméthyl- 2-pipéridine-éthanol. De même, en utilisant le 2-méthyl-5-éthyl-pyridine à la place de la a-picoline, on obtient le a-hexyh-a-phényl- 1-méthyl-5-éthyl-2-pipéridine-éthanol. Ces produits ont des propriétés fongicides.
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, on prépare le a-cyclohexyl-a-n-hexyl- 1-méthyl-2-pipéridine-éthanol, dont le chlor- hydrate fond à 12l-1240 et qui a des propriétés diurétiques et fongicides et l'a, a-di-n-hexyl- 1-méthyl-2-pipéridine-éthanol, qui fond à 83o- 850 et présente une activité fongicide, mais dont l'activité diurétique est faible ou nulle.
Exemple 5: Préparation du 9-(a-I-méthyl-2-pipécolyl)-9-f luorénol Le produit de départ 9 - (a - 2 - picolyl) - 9 - fluorénol est préparé par le processus de l'exemple 2 en utilisant le 9-fluorénone et le lithium a-picolylé. La base libre fond à 84-860. Le chlorhydrate fond à 167-1690. En utilisant le processus d'hydrogénation de l'exemple I , ce chlorhydrate est converti en chlorhydrate de 9-(u-2-pipécolyl)-9-fluorénol qui fond à 250-2520 avec décomposition.
La N-méthyla- tion, effectuée comme dans l'exemple 1, fournit
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la base libre 9-(cc-1-méthyl-2--pipécolyl)-9- fluorénol qui fond à 115-116. Le chlorhydrate fond à 221-223 avec décomposition. Ce produit a des propriétés diurétiques.
On a préparé encore, en procédant comme dans les exemples 1 et 2, le 1-(a.-1-méthyl-2- pipécoline)-2-cyclohexylcyclohexanol, dont le chlorhydrate semi-hydraté fond à 248-250 (diurétique et fongicide) ; le u-(a-l-méthyl-2-pipé- coline)-d-bornéol, dont le chlorhydrate fond à 212-2140 (propriétés fongicides) ;
le u-(u-1- méthyl-2-pipécoline)-dl-fenchol, dont le chlor- hydrate fond à 257-258 (propriétés fongicides), et le 1-(a-1-nïéthyl-2-pipécolyl)-2-p-anisyl- 1-cyclohexanol, dont la base libre fond à 82-83 (propriétés diurétiques).
Exemple 6: Préparation de l'cc,cx-diphényl-1-méthyl-2-pipéridirie-éthanol Un mélange de 55 g (0,2 mole) d'cc,u-di- phényl-2-pyridine-éthanol (obtenu en soumettant au reflux un mélange de benzophénone, d'a-picoline et d'amidure de lithium et en purifiant le produit brut obtenu) 2 g de catalyseur d'oxyde de platine Adams n, 20 g (0,2 mole) d'acide chlorhydrique à 37 0/0, 500 ce de méthanol et 100 cm# d'eau distillée est chauffé sur un bain de vapeur. (à environ 651, C) jusqu'à ce que la plus grande partie du pyridine- éthanol soit dissoute.
Ce mélange est ensuite hydrogéné sous pression réduite (pression initiale 4,218 kg/cm2). La quantité calculée d'hydrogène est absorbée en un temps de deux à trois heures.
Le catalyseur de platine est enlevé par filtration et lavé avec deux portions de 100 cm-3 d'eau. Le filtrat est ajouté goutte par goutte, en agitant bien, à une solution de 12 g d'hydroxyde de sodium en un litre d'eau. Le précipité blanc d'a,cc-diphényl-2-pipéridine-éthanol est filtré par le vide, bien lavé à l'eau, puis séché à l'air pendant la nuit.
Le produit brut sec est dissout dans 1,5 1 de benzène bouillant et la solution chaude est filtrée par un filtre en papier rapide. Le filtrat clair et jaune est ensuite réduit à un volume de 800 ce environ et refroidi à 5 C. Le précipité blanc et cristallin est filtré et séché et donne un rendement de 49,3 g (88 %) de ,a-diphényl-2-pipéridine-éthanol pur, P. F. 191-192 C (non corrigé).
Un mélange de 48 g (0,17 mole) d'a,u-di- phényl-2-pipéridine-éthanol, 30 g (0,59 mole) d'acide formique à 90 %, 15,2 g (0,l9 mole) de formaldéhyde à 37 % et 125 cm; d'eau distillée est chauffé au reflux pendant 48 heures et laissé refroidir ensuite à la température ambiante.
Cette solution est versée en agitant, dans 400 cm' d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. L'huile qui se sépare est extraite par deux portions de 200 cm-2 de benzène, tandis que la fraction aqueuse est extraite avec deux portions de 100 ce d'éther. Les extraits organiques combinés sont lavés quatre fois avec de l'eau froide (portions de 100 cmi), filtrés et évaporés à siccité au bain de vapeur.
L'huile jaune résiduelle est dissoute dans 300 cm:; d'éthanol de 95 % et la solution obtenue est refroidie à 0 C.
Le \précipité blanc et cristallin formé est filtré par le vide, lavé avec une petite quantité d'alcool froid, puis séché. La première récolte d'u,u - diphényl -1- méthyl - 2- pipéridine - éthanol pèse 35 g et fond à 1l8-120 C (non corrigé). Le filtrat est réduit à la moitié de son volume original et refroidi pour donner une seconde récolte de 3.6 g (P. F. 118-120 C, non corrigé).
Rendement total : 38,6g (77 % de la théo- rie_).
L'u.u - diphényl - 1 - méthyl - 2 - pipéridine - éthanol (38,6 Q) est dissout dans 425 cm@, d'éthanol à 95 %, chaud, et cette solution est acidifiée au rouge congo par addition d'une solution alcoolique d'HCI. La solution ainsi obtenue est refroidie pendant la nuit à -15 C. Le précipité blanc et cristallin qui se sépare est filtré par le vide, lavé avec un peu d'alcool froid et séché.
La quantité de chlorhydrate d'a, -diphényl -1- méthyl -2 - pipéridine -éthanol isolée est de 36 g, P. F. 237-238 C (déc.) (dans un bain préchauffé à 220e C). Il n'a pas été essayé d'isoler une seconde récolte du sel. Ce composé a des propriétés diurétiques.
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