CH409939A - Procédé de préparation d'amines dérivées du dibenzo (a,d) (1,4) cycloheptadiène - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation d'amines dérivées du dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiène
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'amines dérivées du dibenzo la,   d]    [1,   4    cycloheptadiène de formule
EMI1.1     
 dans laquelle   Rt et R2    sont pris parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyles inférieurs. Les radicaux alcoyles peuvent tre identiques ou différents et peuvent tre reliés l'un à l'autre directement ou par   l'in-    termédiaire d'un   hétéro-atome.      L'hétéro-atome    peut   tre    lui-mme substitué par au moins un groupe alcoyle inférieur ou   hydroxyalcoyle    inférieur.



   Conformément à l'invention, ces dérivés du cyclo  heptadiene    sont préparés comme suit :
 On fait réagir de la dibenzo [a,   d]    [1,   47      cyclohepta-    diene-5-one, décrite dans   Helv.,    vol. 36, pp. 1489-1499   (1953)    de formule :
EMI1.2     
 avec un réactif de Grignard de formule    XMgCH2CH2CH2Y    dans laquelle X représente du chlore, du brome ou de l'iode et Y représente un groupe   alcoxy    inférieur ou le groupe benzyloxy, inerte vis-à-vis du réactif de
Grignard et transformable en un atome d'halogène par   hydro-halogénolyse    avec un hydracide halogène.



   On soumet ensuite le produit de la réaction de
Grignard ci-dessus, de formule :
EMI1.3     
 à une   hydro-halogénolyse    par chauffage à reflux avec un hydracide halogène avec élimination simultanée d'une molécule d'eau, de manière à obtenir une   5- (3'-       halo-propylidène)-dibenzo [a, d7 [1, 47 cycloheptadiène    de formule :
EMI1.4     

 On fait ensuite réagir ce dernier composé avec un excès moléculaire d'une amine de formule
EMI1.5     
 après quoi la base libre de formule   (I)    peut tre transformée de manière connue en un sel d'addition d'un acide   pharmacologiquement    acceptable.



   Suivant un mode d'exécution préféré du présent procédé, on fait réagir la dibenzo [a,   Jj    [1,   4]    cycloheptadiène-5-one de formule   (II)    avec un réactif de Grignard préparé à partir du bromure de 3-benzyloxy  propyle    pour obtenir une   5-hydroxy-5- (3'-benzyloxy-      propyl)-dibenzo [a, dJ [1, 4j cycloheptadiène    de formule   (III)    dans laquelle Y représente le groupe benzyloxy. On chauffe ensuite ce dernier composé à reflux avec de l'acide bromhydrique pour obtenir une 5-   (3'-bromopropylidène)-dibenzo [a, d] [1, 41 cyclohep-      tadiène    de formule   (IV)    dans laquelle X représente du brome.



   On fait ensuite réagir ce composé avec une amine de formule   (V)    dans un solvant ne réagissant pas avec l'amine, et qui est pris parmi les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques   d'un    point d'ébullition supérieur à   600    C, les hydrocarbures   halogénés,    les éthers aliphatiques de plus de quatre atomes de car  bone,    les éthers aromatiques, les cétones aliphatiques de plus de trois atomes de carbone, les alcools inférieurs anhydres, les hydrocarbures substitués par des groupes   cyano,    les hydrocarbures substitués par des groupes nitro, et les amides   ali, phatiques inférieurs    disubstitués, à une température de 50 à   150     C.

   Ensuite, on élimine l'aminé en excès, on isole le   5-ss3'-(substi-    tuant   basique)-propylidène)-dibenzo    [a, d]   [1, 41    cycloheptadiène   (I)    désiré et on le transforme en un sel pharmacologiquement acceptable, par exemple en chlorhydrate.



   Les amines de formule (V) qui sont préférées sont   la méthylamine, la diméthylarnine,    la   diéthylamine,    la pyrrolidine, la   pipéridine,    la 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine, la morpholine, la   N-méthyl-pipérazine    et la N  hydroxyéthyl-pipérazine.   



   Les acides préférés pour la formation des sels d'addition d'acide sont les acides pharmacologiquement   accoptables    minéraux, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et organiques comme par exemple les acides acétique, maléique, citrique, succinique et tartrique.



   D'une manière générale, les composés préparés par le procédé selon l'invention ont un spectre d'actions pharmacologiques sur le système nerveux central caractéristique des   antidépressifs.    Ils potentialisent l'action de certains narcotiques, abaissent la température du corps et inhibent les convulsions de   l'élec-    trochoc. Ils suscitent certains changements dans le tableau du comportement et influencent les réponses conditionnées d'une manière caractéristique des antidépressifs. Ils possèdent également une activité antihistaminique et se distinguent par une absence surprenante d'activité du type de l'atropine, ce qui les rend particulièrement utiles comme substances antidépressives. Ils peuvent tre administrés par voie orale ou par injections.



   Exemple   1    a) On recouvre 12,6g (0,52 mole) de tournure de
 magnésium avec 80 ml de   tétrahydrofuranne.    On
 ajoute un cristal d'iode, puis 0,5-0,1 ml de bro
 mure d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux
 et, lorsque la réaction a commencé, on ajoute en
 deux heures et demie une solution de   119g    (0,52
 mole) de bromure ide 3-benzyloxy-propyle dans
 200 ml de   tétrahydrofuranne.    On continue   a    chauf
 fer pendant encore une demi-heure, puis on enlevé
 la source de chaleur.

   Ensuite, on ajoute goutte à
 goutte 91,5 g (0,44 mole) de   dibenzo [a, d1 [1, 41   
   cycloheptadiène-5-one    et on laisse la réaction se
 poursuivre grâce au dégagement de sa propre cha
 leur et on l'achève par chauffage à reflux pendant
 16 h. On verse le mélange refroidi sur un mélange
 de glace et d'eau contenant du chlorure d'ammo
 nium et on reprend l'huile libérée dans du ben
 zène, on la sèche et on la distille.

   On obtient une
 fraction de p.   eb.      220-2440    C/0,6 mm Hg,   nid =   
 1,6053-1,6062 (93,2 g, rendement   60"/o) consistant   
 en un mélange de   5-hydroxy-5- (3'-benzyloxy-pro-   
   pyl)-dibenzo (a, d) [1, 4j cycloheptadiène avec    son
 produit de déshydratation, le   5- (3'-benzyloxy-pro-       pylidciene)-dibenzo [a, dj [1, 4j cycloheptadiène.   



   On peut remplacer le bromure de 3-benzyloxy
   propyle    par le chlorure ou l'iodure. b) On chauffe à reflux pendant   16    h 91,5 du pro
 duit de la réaction de Grignard précédente avec
 600 ml d'acide bromhydrique à   48  /0.    On dilue le
 mélange refroidi avec deux volumes d'eau, on re
 prend l'huile foncée dans du benzène, on lave à
   1'eau,    on sèche et on distille.

   Après une   tte    de
 bromure de benzyle, on obtient une fraction de
 p.   éb.      156-1840C/0,    20-0,35 mm qui. après recris
   tallisation    dans   du pentane, donne le 5-(3'-bromo-      
 propylidène)-dibenzo (u, d) [1, 41 cycloheptadiène,   
 p. f.   68-71     C (42,9 g, rendement 53  /o). Un
 échantillon analytique a donné un p. f. de   70-   
 71  C.



   Trouvé :
 C = 69,34 ; H = 5,30 ; Br = 25,74 ; 25,60 ouzo
 Calculé pour C18Hl7Br :
   C =    69,01 ; H   =5, 43 ; Br=    25,55 O/o c) On chauffe à reflux pendant 16 h une solution de
 6,3 g (0,02 mole) du   brome-composé    ci-dessus et
 de 5,2 g (0,04 mole) de   N-hydroxyéthyl-pipérazine   
 dans 70 ml de benzène sec. On filtre le mélange
 refroidi et on extrait le filtrat avec un peu d'eau
 pour éliminer l'amine secondaire non transformée
 éventuellement présente. Ensuite, on extrait la
 couche benzénique avec   de l'acide    chlorhydrique
 dilué et on sépare le produit de la phase aqueuse
 par addition d'alcali.

   On le reprend dans du ben
 zène, on sèche et on évapore, obtenant ainsi le 5  
 [3'- (N'-hydroxyéthyl-N-pilpérazino)-propylidèneJ-   
 dibenzo   [a,      d]      11,      4j      cycloheptadiène    sous forme
 d'une huile limpide (6,0 g, rendement 83    /o).    



   On dissout cette huile dans du méthanol et on
 la traite par un excès de gaz chlorhydrique. Le
 dichlorhydrate précipite par addition d'éther et on
 le recristallise dans un mélange méthanol-éther
 (p. f. 261-262,5" C).



   Trouvé :
 C = 66,12 ; H = 7,43 ; N   =      6,    43 6, ;
 Cl = 16,30 ; 16,20    /o   
 Calculé pour   CHgCIgNaO :   
 C = 66,21 ; H = 7,41 ; N =   ;   
 Cl   =    16,29    /0   
 Exemple 2
 On chauffe à reflux pendant 28 h une solution de 7, 8 g (0,025 mole) du   brome-composé préparé    dans 1'exemple lb et de 5,0 g (0,050 mole) de   N-méthyl-      pi, pérazine    dans 75 ml de benzène sec.

   On travaille le mélange réactionnel de la manière décrite dans 1'exemple le, obtenant ainsi le   5- [3'- (N'-m6thyl-N-       pipérazino)-pmpylidènej-dibenzo , J jfl, 4j cyclohep-      tadiène    sous forme d'une huile (6,3   g,    rendement   76  /o).   



   Le dichlorhydrate, préparé comme dans   l'exem-    pel le et recristallisé dans du méthanol-éther, fond à   248-249o    C.



   Trouvé :
 C = 67,66 ; H = 7,38 ; N   =    6,78 ;   ;   
 Cl = 17,72 ; 17,20 ouzo
 Calculé pour   C23Hnocl2N2   
   C      = 68,    16 ;   H = 7,    46   ; N = 6, 91,   
 Cl = 17,50   O/o   
 Exemple 3
 On chauffe une solution de 10,0 g de   5- (3'-bromo-    propylidène)-dibenzo [a,   d7    [1,   4j      cycloheptadiène,    préparé comme décrit dans 1'exemple 1, et de 7,0 g de   méthylamine    dans 120 ml d'alcool absolu pendant 20 h entre 700 C et 950 C dans une bouteille à pression.

   On refroidit le mélange réactionnel, on chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. On reprend le produit dans du benzène, on sèche la solution, on l'évapore et on traite le résidu avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. Après recristallisation du produit dans un mélange   isopropanol-éther,    on obtient le chlorhydrate de   5- (3'-méthylamino-propyli-      dène)-dibenzo    [a,   d7      4 J cycloheptadiène, p.    f.   218     C (déc.).



   Trouvé :
 C   =    76,23 ; H   =    7,36 ; Cl   =    11,79 O/o
 Calculé pour   CtgHS2CIN    :
 C = 76,10 ; H   = 7,    40 ; Cl = 11,82 ouzo
 Exemple 4
 On chauffe une solution de 4,0 g du   bromo-com-    posé mentionné ci-dessus et de 2,3 g de   diméthyl-    amine dans 100 ml de benzène sec pendant 40 h entre 80 et   90O    C dans une bouteille à pression. On refroidit le mélange et on le secoue avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. On sèche la couche benzénique, on évapore le solvant et on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique anhydre éthéré.

   Après recristallisation du produit dans de   l'acétonitrile,    on obtient le chlorhydrate de   5-      (3'-dimethylamino-propyli-      dène)-dibenzo [a, dj [1, 41 cycloheptadiène,    p. f. 197  1980    C, non abaissé par mélange avec un échantillon préparé par une voie différente.



   Exemple   5   
 On chauffe à reflux pendant 16 h une solution de 1,0 g du mme   brome-composé et de    1,0 g de   diéthyl-    amine dans 25 ml de benzène sec. On dilue la solution refroidie avec de l'éther et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait la couche aqueuse à l'éther, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on reprend la base libérée dans du benzène.

   On élimine le solvant, puis on chauffe sous vide, ce qui laisse le   5-(3'-diéthylamino-propylidène)-    dibenzo [a,   d1      4cycloheptadiène    (0,5 g) dont le chlorhydrate, recristallisé dans un mélange   acéto-    nitrile-éther, présente un point de fusion de 170  1720    C, non abaissé par mélange avec un échantillon préparé par une voie différente.



   Exemple 6
 On chauffe à reflux pendant 16 h une solution de 1,0 g du mme   brome-composé    et de 1,0 g de morpholine dans 25 ml de benzène sec. On dilue la solution refroidie avec de l'éther et on filtre pour séparer le bromhydrate de morpholine précipité (0,4g). On extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, on lave la couche acide à l'éther et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium. On reprend l'huile libérée dans du benzène, on lave la couche organique à   1'eau,    on la sèche et on l'évapore. On chauffe le résidu sous vide pour chasser la morpholine non transformée éventuellement présente, puis on le traite avec de l'acide chlorhydrique anhydre éthéré.

   Après recristallisation du produit dans de   l'éthanol-éther,    on obtient le chlorhydrate de   5- (3'-morpholino-propylidène)-di-    benzo [a, d] [1,   cycloheptadiène (0, 6g), p.    f. 230  2320    C, non abaissé par mélange avec un échantillon préparé par une voie différente.



   Exemple 7
 On chauffe à reflux pendant 24 h une solution benzénique de 7,8 g (0,025 mole) du mme bromocomposé et de 4,2 g (0,05 mole) de 1,2,5,6-tétrahydropyridine. On dilue le mélange refroidi avec de l'éther et on filtre pour séparer le bromhydrate d'amine secondaire (3,7 g). On travaille le mélange réactionnel comme décrit ci-dessus et on obtient le chlorhydrate de   5-13'- (1,    2,5,6-tétrahydro-pyridino)-propylidènej-dibenzo [a,   jfl, 4j cycloheptadiène,    p.   f.      198-2000C    après recristallisation dans un mélange isopropanoléther. 

Claims (1)

1. Trouvé : C = 78,21 ; H = 7,24 ; Cl = 10,02 ; N = 4,04 /o Calculé pour C23H26CIN : C=78, 50 ; H = 7, 45 ; Cl = 10, 08 ; N = 3,98 O/o REVENDICATION Procédé de préparation de composés de formule générale :

   EMI4.1 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun de l'hy- drogène ou un radical alcoyle inférieur, les deux radicaux alcoyles inférieurs, lorsque Rl et R2 repré- sentent tous deux un tel radical, étant identiques ou différents et pouvant tre reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un hétéro-atome substitué ou non par au moins un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un réactif de Grignard de formule XMgCH2CH2CH2Y dans laquelle X représente du chlore, du brome ou de l'iode et Y représente un radical alcoxy inférieur ou benzyloxy,

   inerte vis-à-vis du réactif de Grignard et transformable en un n atome d'halogène par hydro-halogénolyse avec un hydracide halogéné, avec de la dibenzo [a, d] [1, 41 ey- cloheptadiène-5-one, pour obtenir un produit de formule EMI4.2 en ce que l'on chauffe à reflux ce dernier avec un hydracide halogéné de formule HX pour obtenir r un produit de formule EMI4.3 en ce que l'on fait réagir ce dernier produit avec un excès moléculaire d'une amine de formule EMI4.4 et en ce que l'on isole la base libre résultante.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir la base libre avec un acide pharmacologiquement acceptable pour former le sel d'addition d'acide correspondant.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'acide HX est l'acide bromhydrique.

   3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la méthylamine.

   4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la diméthylamine.

   5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la diéthylamine.

   6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la pyrrolidine.

   7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la pi, péridine.

   8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine.

   9. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la morpholine.

   10. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la N-méthyl-pipérazine.

   11. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amine est la N-hydroxyéthyl-pipérazine.