Procédé de préparation d'amines dérivées du dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiène
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'amines dérivées du dibenzo la, d] [1, 4 cycloheptadiène de formule
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dans laquelle Rt et R2 sont pris parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyles inférieurs. Les radicaux alcoyles peuvent tre identiques ou différents et peuvent tre reliés l'un à l'autre directement ou par l'in- termédiaire d'un hétéro-atome. L'hétéro-atome peut tre lui-mme substitué par au moins un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur.
Conformément à l'invention, ces dérivés du cyclo heptadiene sont préparés comme suit :
On fait réagir de la dibenzo [a, d] [1, 47 cyclohepta- diene-5-one, décrite dans Helv., vol. 36, pp. 1489-1499 (1953) de formule :
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avec un réactif de Grignard de formule XMgCH2CH2CH2Y dans laquelle X représente du chlore, du brome ou de l'iode et Y représente un groupe alcoxy inférieur ou le groupe benzyloxy, inerte vis-à-vis du réactif de
Grignard et transformable en un atome d'halogène par hydro-halogénolyse avec un hydracide halogène.
On soumet ensuite le produit de la réaction de
Grignard ci-dessus, de formule :
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à une hydro-halogénolyse par chauffage à reflux avec un hydracide halogène avec élimination simultanée d'une molécule d'eau, de manière à obtenir une 5- (3'- halo-propylidène)-dibenzo [a, d7 [1, 47 cycloheptadiène de formule :
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On fait ensuite réagir ce dernier composé avec un excès moléculaire d'une amine de formule
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après quoi la base libre de formule (I) peut tre transformée de manière connue en un sel d'addition d'un acide pharmacologiquement acceptable.
Suivant un mode d'exécution préféré du présent procédé, on fait réagir la dibenzo [a, Jj [1, 4] cycloheptadiène-5-one de formule (II) avec un réactif de Grignard préparé à partir du bromure de 3-benzyloxy propyle pour obtenir une 5-hydroxy-5- (3'-benzyloxy- propyl)-dibenzo [a, dJ [1, 4j cycloheptadiène de formule (III) dans laquelle Y représente le groupe benzyloxy. On chauffe ensuite ce dernier composé à reflux avec de l'acide bromhydrique pour obtenir une 5- (3'-bromopropylidène)-dibenzo [a, d] [1, 41 cyclohep- tadiène de formule (IV) dans laquelle X représente du brome.
On fait ensuite réagir ce composé avec une amine de formule (V) dans un solvant ne réagissant pas avec l'amine, et qui est pris parmi les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques d'un point d'ébullition supérieur à 600 C, les hydrocarbures halogénés, les éthers aliphatiques de plus de quatre atomes de car bone, les éthers aromatiques, les cétones aliphatiques de plus de trois atomes de carbone, les alcools inférieurs anhydres, les hydrocarbures substitués par des groupes cyano, les hydrocarbures substitués par des groupes nitro, et les amides ali, phatiques inférieurs disubstitués, à une température de 50 à 150 C.
Ensuite, on élimine l'aminé en excès, on isole le 5-ss3'-(substi- tuant basique)-propylidène)-dibenzo [a, d] [1, 41 cycloheptadiène (I) désiré et on le transforme en un sel pharmacologiquement acceptable, par exemple en chlorhydrate.
Les amines de formule (V) qui sont préférées sont la méthylamine, la diméthylarnine, la diéthylamine, la pyrrolidine, la pipéridine, la 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine, la morpholine, la N-méthyl-pipérazine et la N hydroxyéthyl-pipérazine.
Les acides préférés pour la formation des sels d'addition d'acide sont les acides pharmacologiquement accoptables minéraux, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et organiques comme par exemple les acides acétique, maléique, citrique, succinique et tartrique.
D'une manière générale, les composés préparés par le procédé selon l'invention ont un spectre d'actions pharmacologiques sur le système nerveux central caractéristique des antidépressifs. Ils potentialisent l'action de certains narcotiques, abaissent la température du corps et inhibent les convulsions de l'élec- trochoc. Ils suscitent certains changements dans le tableau du comportement et influencent les réponses conditionnées d'une manière caractéristique des antidépressifs. Ils possèdent également une activité antihistaminique et se distinguent par une absence surprenante d'activité du type de l'atropine, ce qui les rend particulièrement utiles comme substances antidépressives. Ils peuvent tre administrés par voie orale ou par injections.
Exemple 1 a) On recouvre 12,6g (0,52 mole) de tournure de
magnésium avec 80 ml de tétrahydrofuranne. On
ajoute un cristal d'iode, puis 0,5-0,1 ml de bro
mure d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux
et, lorsque la réaction a commencé, on ajoute en
deux heures et demie une solution de 119g (0,52
mole) de bromure ide 3-benzyloxy-propyle dans
200 ml de tétrahydrofuranne. On continue a chauf
fer pendant encore une demi-heure, puis on enlevé
la source de chaleur.
Ensuite, on ajoute goutte à
goutte 91,5 g (0,44 mole) de dibenzo [a, d1 [1, 41
cycloheptadiène-5-one et on laisse la réaction se
poursuivre grâce au dégagement de sa propre cha
leur et on l'achève par chauffage à reflux pendant
16 h. On verse le mélange refroidi sur un mélange
de glace et d'eau contenant du chlorure d'ammo
nium et on reprend l'huile libérée dans du ben
zène, on la sèche et on la distille.
On obtient une
fraction de p. eb. 220-2440 C/0,6 mm Hg, nid =
1,6053-1,6062 (93,2 g, rendement 60"/o) consistant
en un mélange de 5-hydroxy-5- (3'-benzyloxy-pro-
pyl)-dibenzo (a, d) [1, 4j cycloheptadiène avec son
produit de déshydratation, le 5- (3'-benzyloxy-pro- pylidciene)-dibenzo [a, dj [1, 4j cycloheptadiène.
On peut remplacer le bromure de 3-benzyloxy
propyle par le chlorure ou l'iodure. b) On chauffe à reflux pendant 16 h 91,5 du pro
duit de la réaction de Grignard précédente avec
600 ml d'acide bromhydrique à 48 /0. On dilue le
mélange refroidi avec deux volumes d'eau, on re
prend l'huile foncée dans du benzène, on lave à
1'eau, on sèche et on distille.
Après une tte de
bromure de benzyle, on obtient une fraction de
p. éb. 156-1840C/0, 20-0,35 mm qui. après recris
tallisation dans du pentane, donne le 5-(3'-bromo-
propylidène)-dibenzo (u, d) [1, 41 cycloheptadiène,
p. f. 68-71 C (42,9 g, rendement 53 /o). Un
échantillon analytique a donné un p. f. de 70-
71 C.
Trouvé :
C = 69,34 ; H = 5,30 ; Br = 25,74 ; 25,60 ouzo
Calculé pour C18Hl7Br :
C = 69,01 ; H =5, 43 ; Br= 25,55 O/o c) On chauffe à reflux pendant 16 h une solution de
6,3 g (0,02 mole) du brome-composé ci-dessus et
de 5,2 g (0,04 mole) de N-hydroxyéthyl-pipérazine
dans 70 ml de benzène sec. On filtre le mélange
refroidi et on extrait le filtrat avec un peu d'eau
pour éliminer l'amine secondaire non transformée
éventuellement présente. Ensuite, on extrait la
couche benzénique avec de l'acide chlorhydrique
dilué et on sépare le produit de la phase aqueuse
par addition d'alcali.
On le reprend dans du ben
zène, on sèche et on évapore, obtenant ainsi le 5
[3'- (N'-hydroxyéthyl-N-pilpérazino)-propylidèneJ-
dibenzo [a, d] 11, 4j cycloheptadiène sous forme
d'une huile limpide (6,0 g, rendement 83 /o).
On dissout cette huile dans du méthanol et on
la traite par un excès de gaz chlorhydrique. Le
dichlorhydrate précipite par addition d'éther et on
le recristallise dans un mélange méthanol-éther
(p. f. 261-262,5" C).
Trouvé :
C = 66,12 ; H = 7,43 ; N = 6, 43 6, ;
Cl = 16,30 ; 16,20 /o
Calculé pour CHgCIgNaO :
C = 66,21 ; H = 7,41 ; N = ;
Cl = 16,29 /0
Exemple 2
On chauffe à reflux pendant 28 h une solution de 7, 8 g (0,025 mole) du brome-composé préparé dans 1'exemple lb et de 5,0 g (0,050 mole) de N-méthyl- pi, pérazine dans 75 ml de benzène sec.
On travaille le mélange réactionnel de la manière décrite dans 1'exemple le, obtenant ainsi le 5- [3'- (N'-m6thyl-N- pipérazino)-pmpylidènej-dibenzo , J jfl, 4j cyclohep- tadiène sous forme d'une huile (6,3 g, rendement 76 /o).
Le dichlorhydrate, préparé comme dans l'exem- pel le et recristallisé dans du méthanol-éther, fond à 248-249o C.
Trouvé :
C = 67,66 ; H = 7,38 ; N = 6,78 ; ;
Cl = 17,72 ; 17,20 ouzo
Calculé pour C23Hnocl2N2
C = 68, 16 ; H = 7, 46 ; N = 6, 91,
Cl = 17,50 O/o
Exemple 3
On chauffe une solution de 10,0 g de 5- (3'-bromo- propylidène)-dibenzo [a, d7 [1, 4j cycloheptadiène, préparé comme décrit dans 1'exemple 1, et de 7,0 g de méthylamine dans 120 ml d'alcool absolu pendant 20 h entre 700 C et 950 C dans une bouteille à pression.
On refroidit le mélange réactionnel, on chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. On reprend le produit dans du benzène, on sèche la solution, on l'évapore et on traite le résidu avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. Après recristallisation du produit dans un mélange isopropanol-éther, on obtient le chlorhydrate de 5- (3'-méthylamino-propyli- dène)-dibenzo [a, d7 4 J cycloheptadiène, p. f. 218 C (déc.).
Trouvé :
C = 76,23 ; H = 7,36 ; Cl = 11,79 O/o
Calculé pour CtgHS2CIN :
C = 76,10 ; H = 7, 40 ; Cl = 11,82 ouzo
Exemple 4
On chauffe une solution de 4,0 g du bromo-com- posé mentionné ci-dessus et de 2,3 g de diméthyl- amine dans 100 ml de benzène sec pendant 40 h entre 80 et 90O C dans une bouteille à pression. On refroidit le mélange et on le secoue avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. On sèche la couche benzénique, on évapore le solvant et on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique anhydre éthéré.
Après recristallisation du produit dans de l'acétonitrile, on obtient le chlorhydrate de 5- (3'-dimethylamino-propyli- dène)-dibenzo [a, dj [1, 41 cycloheptadiène, p. f. 197 1980 C, non abaissé par mélange avec un échantillon préparé par une voie différente.
Exemple 5
On chauffe à reflux pendant 16 h une solution de 1,0 g du mme brome-composé et de 1,0 g de diéthyl- amine dans 25 ml de benzène sec. On dilue la solution refroidie avec de l'éther et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait la couche aqueuse à l'éther, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on reprend la base libérée dans du benzène.
On élimine le solvant, puis on chauffe sous vide, ce qui laisse le 5-(3'-diéthylamino-propylidène)- dibenzo [a, d1 4cycloheptadiène (0,5 g) dont le chlorhydrate, recristallisé dans un mélange acéto- nitrile-éther, présente un point de fusion de 170 1720 C, non abaissé par mélange avec un échantillon préparé par une voie différente.
Exemple 6
On chauffe à reflux pendant 16 h une solution de 1,0 g du mme brome-composé et de 1,0 g de morpholine dans 25 ml de benzène sec. On dilue la solution refroidie avec de l'éther et on filtre pour séparer le bromhydrate de morpholine précipité (0,4g). On extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, on lave la couche acide à l'éther et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium. On reprend l'huile libérée dans du benzène, on lave la couche organique à 1'eau, on la sèche et on l'évapore. On chauffe le résidu sous vide pour chasser la morpholine non transformée éventuellement présente, puis on le traite avec de l'acide chlorhydrique anhydre éthéré.
Après recristallisation du produit dans de l'éthanol-éther, on obtient le chlorhydrate de 5- (3'-morpholino-propylidène)-di- benzo [a, d] [1, cycloheptadiène (0, 6g), p. f. 230 2320 C, non abaissé par mélange avec un échantillon préparé par une voie différente.
Exemple 7
On chauffe à reflux pendant 24 h une solution benzénique de 7,8 g (0,025 mole) du mme bromocomposé et de 4,2 g (0,05 mole) de 1,2,5,6-tétrahydropyridine. On dilue le mélange refroidi avec de l'éther et on filtre pour séparer le bromhydrate d'amine secondaire (3,7 g). On travaille le mélange réactionnel comme décrit ci-dessus et on obtient le chlorhydrate de 5-13'- (1, 2,5,6-tétrahydro-pyridino)-propylidènej-dibenzo [a, jfl, 4j cycloheptadiène, p. f. 198-2000C après recristallisation dans un mélange isopropanoléther.