DE1445407A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminderivaten des Dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiens - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminderivaten des Dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiens

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DE1445407A1
DE1445407A1 DE19611445407 DE1445407A DE1445407A1 DE 1445407 A1 DE1445407 A1 DE 1445407A1 DE 19611445407 DE19611445407 DE 19611445407 DE 1445407 A DE1445407 A DE 1445407A DE 1445407 A1 DE1445407 A1 DE 1445407A1
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amine
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acid
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Davis Martin Arnold
Winthrop Stanley Oscar
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Wyeth Canada Inc
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Ayerst Mckenna and Harrison Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Aminderiyaten
    des DibenzoZa-,>ZT,17cycloheptadiens.
    Vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung
    von Aminderivaten des DibenzoZä,>j,>cycloheptadiens und
    deren pharmakologisch anwendbaren Salze und der Zwischenprodukte.
  • Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Her-
    stellung von 5 J1-(basisch substituiert)Propylide>dibenzo
    Za-,)Z.T,.£7ayoloheptadienen der folgenden Strukturs
    wobei R1 und R2 Wasserstoffatome und/oder niedrige Alkylgruppen sind. Die Alkylgruppen können gleich oder verschieden', sein und können miteinander direkt oder durch ein weiteres Heteroatom verknüpft sein. Das Heteroatom kann seinerseits mit niedrigen Alkyl- oder niedrigen Hydroxyalkylgruppen substituiert sein.
  • Es wurde nun festgestellt, daß diese Cycloheptadienderivate wie folgt hergestellt werden können:
    DibenzoZa-,>ZT,>cycloheptadien-5-on, wie in Helvetica Chemica
    Acta, Bd. 36, S. 1489-1499 (1953) beschrieben, von der Formel wird mit einem Grignardreagenz der Formel XkgCH2CH2CH2Y umgesetzt, wobei % Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, und Y eine gegenüber dem Grignardreagenz inerte-Gruppe darstellt, die durch Hydrolyse mit einer Halogenwasserstoffsäure zu einem Halogenumgewandelt werden kann, und zwar eine niedrige Alkoxy- und/oder Benzyloxygruppe.
  • Das Produkt der obigen Grignardreaktion der Formel ,Wobei Y .die oben angegebene Bedeutung hat, wird dann einer Säurehydrolyse.mit einer Halogenwasserstoffsäure unter Abspaltung eines Moleküls Wasser unterworfen und ein 5-(3'-
    Halogenpropyliden)dibenzo£a-,>j,gcycloheptadien der Formel
    erhalten, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt. Diese letztere Verbindung kann dann mit einem molaren Überschuß eines Amins der Formel umgesetzt werden, wobei R1 und R2 die oben beschriebene Bedeutung haben. Die dabei erhaltene freie Base der Formel (I) kann dann mit einer pharmakologisch anwendbaren Säure zu einem Säure-Anlagerungs-Salz umgewandelt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführung dieser Erfindung wird
    DibenzoZa-,A7ZT,gcycloheptadien-5-on der Formel (II) mit
    einem Grignardreagenz umgesetzt, das aus 3-Benzylogypropylbromid hergestellt worden ist, zu 5-Hydroxy-5-(3'-benzylogy-
    propyl)dibenzo£a-;>,gcyeloheptadien der Formel (III), wo-
    bei Y die Benzyloxygruppe darstellt. Die letztere-Verbindung wird dann mit Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt und
    5-(3 #-ßrompropyliden)-JibenzoZa-,JZT,gcycloheptadien erhalten,
    wobei X Brom darstellt.
  • Diese Verbindung kann dann mit einem Amin der Formel (V), wobei R1 und R2 die oben beschriebene Bedeutung besitzen, in einem Lösungsmittel, das z.icht mit dem obigen Amin reagiert, und das aliphatische oder aromatische Kohlenwa.sserstoffe mit einem Siedepunkt oberhalb 600C, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Äther mit mehr als q. Kohlen-Stoffatomen, aromatische Zither, aliphatische Ketone mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen, wasserfreie niedere Alkohole, mit Cyanogruppen substituierte Kohlenwasserstoffe, mit Nitrogruppen substituierte Kohlenwasserstoffe oder niedrige aliphaen kann 'tisch disubstituierte Amide enthal_V, bei, einer erhöhten Temperatur von 50 bis 1500C, umgesetzt werden. Der Aminüber--
    schuß kann dann entfernt und das gewünschte 5-J1-(basisch
    substituierte)propylidenjdibenzoZa-,JZT,gcycloheptadien (I)
    isoliert und zu einem pharmakologisch anwendbaren Salz, beispielsweise dem Hydrochlorid, umgewandelt werden.
  • Bevorzugte Aininc entsprechend der Formel (V) sind kethylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, TÜorpholin, N-L,und N-Hydroxyäthylpiperazin.
  • Bevorzugte Säuren zur Bildung der(Säure Anlagerungs-) Salze sind pharmakologisch an@vendbare Ivlineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-und Phosphorsäure und die pharmakologisch anwendbaren organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, 11Ialeinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
  • Im allgemeinen haben die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ein Spektrum an pharmakologischen jJirkungen auf das zentrale Nervensystem, charakteristisch für Antiberuhigungsmittel (antidepressant drugs). Sie vergrößern die Wirkung von gewissen Narkotika, erniedrigen die Körpertemperatur und hemmen Blektroschock-Krämpfe. Sie fördern gewisse Änderungen der Verhaltensweise (behaviorial Patterns) zutage und beeinflußen die bedingten Reflexe (conditioned responses) in einer für Antiberuhigungsmittel charakteristischen Art. Sie besitzen ebenfalls antihistaminische Wirksamkeit und sind durch einen überraschenden Mangel an atropinähnl icher Aktivität ausgezeichnet, was sie besonders wertvoll als Antiberuhigungsmittel macht. Sie können oral oder durch Injektion verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen zur Illustration der Erfindung dienen.
  • Beispiel I Magnesiumspäne (12,6 g, 0,52 klol) werden mit Tetrahydrofuran (80 ml) bedeckt, ein Jodkristall und anschließend Äthylbromid (0,5 bis 1,0 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter RückfluB erhitzt und wenn die Reaktion begonnen hat, eine Lösung von 3-Benzyloxypropylbromid (119 g, 0,52 Mo1) in Tetrahydrofuran (200 ml) während 2 1/2 Stunden zugegeben. Es wird eine weitere halbe Stunde zusätzlich erhitzt und dann
    die Wärmequelle entfernt. Dibenzo£a-,>ZT,>cycloheptadien-5-on
    (91,5 g, 0,44 Mol) werden dann tropfenweise zugegeben und die Reaktion unter der eigenen entwickelten Wärme ablaufen lassen; die Reaktion wird beendet durch Erhitzen unter Rückfluß während 16 Stunden. Die abgekühlte Mischung wird auf eine ammoniumchloridhaltige Eis-Wasser-riisehung gegossen und das entstandene Öl in Benzol aufgenommen, getrocknet und destilliert. Es wird eine Fraktion mit dem Siedepunkt 220 bis 5 244°C/0,6 mm nD 1,6053-1,6062 erhalten, die 93,2 g (60%ige Ausbeute) wog und aus einer r,iischung von 5-Hydroxy-5-(3'-
    benzyloxypropyl)dibenzo£a-,17j,gcyeloheptadien zusammen mit
    seinem Dehydratisierungsprodukt 5-(31-Benzyloxypropyliden)-
    dibenzo£a-,JJ,gcycloheptadien besteht.
    Die Reaktion kann auch unter Verwendung von 3-Benzyloxypropylchlorid oder -jodid anstelle des Bromids durchgeführt werden.
  • Beispiel II Das Produkt der vorangegangenen Grignardreaktion (91,5 g) wird unter Rückfluß 16 Stunden durch 48% Bromwasserstoffsäure (600 ml) erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit 2 Volumina Wasser verdünnt, das dunkle Ü1 in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Nach einem,Yorlauf von Benzylbromid wird eine Fraktion mit dem Siedepunkt 156 bis 184°0f0,20-0,35 mm erhalten, die nach Umkristallisieren aus Viethan 42,9 g (53i Ausbeute)
    5-(3'.-Brompropyliden)dibenzoZa-,JJ,gcycloheptadien mit
    einem Schmelzpunkt von 68 bis 71o0 liefert. Die Analysenprobe besitzt einen Schmelzpunkt von 70 bis 710C.
  • Gefunden: C, 69.34; H, 5.30; Br, 25.74, 25.60% 018 H17Br benötigt: C, 69.01; 1I, 5.43; Br, 25.557 Beispiel III Eine Lösung der in Beispiel II hergestellten Bromverbindung (6,3 g, 0,02 hol) und N-Hydroxyäthylpiperazin (5,2 g, 0,04 Mol) in trockenem Benzol (70 ml) wird unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die abgekühlte T."iscllung wird filtriert
    und das Filtrat mit wenig Wasser zum Entfernen des un-
    veränderten sekundären Amins extrahiert. Die Benzolschicht wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und das Produkt aus der wässrigen Phase durch Alkalizugabe befreit. Es wird in Benzol aufgenommen, getrocknet und ver-
    dampft. Man erhält 6,0 g (83j Ausbeute), 5-j#-(N'-liydroxy-
    äthyl N-piperazin)propyliden7dibenzoC,jj,gcycloheptadien
    als ein klares Ö1.
  • Dieses Ö1 wird in Liethanol gelöst und mit einem Überschuß an gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Bei der Zugabe von Äther fällt das Dihydrochloridsalz des Produktes aus, das aus Methanol-Äther umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 261 bis 262,50C besitzt.
  • Gefunden: C, 66.12; H, 7.43; N, 6.43, 6.31; C1, 16.30,16.20% C24 H32a12N20 benötigt: C, 66.21; I3, 7.41; N, 6.44; C1, 16.29% Beispiel IV _ Eine Lösung der in Beispiel II hergestellten Bromverbindung (7,8 g, 0,.025 Mol) und N-Methylpiperazin (5,0 g, 0,05 Mol) in trockenem Benzol (75 ml) wird unter RückfluB 28 Stunden erhitzt. Die Reäktionsmischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel III aufgearbeitet und man erhält 6,3 g
    (76%ige Ausbeute) 5 jt-(Nt-11Tethyl-N-piperazin)propyliden7-
    tdibenzo£a-,JZT,gcycloheptadien als Öl.
    Das wie in Beispiel III hergestellte Dihydrochloridsalz
    wird aus Methanol-Äther umkristallisiert und besitzt einen
    Schmelzpunkt von 248 bis 2490C.
    Gefunden: C, 67.66; H, 7.38; N, 6.78,7.15; C1, 17.72,17.20%
    C23 H30 ei 2N2.benötigt: -
    0 , 68,16; I3, 7.46; N, 6.91; 01, 17.509
    Beispiel V
    Eine Lösung von 5-(3#-Brompropyliden)dtbenzoZa-,gjlg-
    cycloheptadien (10 g) und Methylamin (7 g) in absolutem Äthanol (120 ml) wird in einer Druckflasche 20 Stunden zwischen 70 und 950C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit wässriger Natriumcarbonatlösung behandelt. Das :Produkt wird, in Benzol aufgenommen, die Lösunv. getrocknet und verdampft und der Rückstand mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisieren aus Isopropanol-
    Äther liefert 5-(3'-T##;etliylaminopropyliden)dibenzo£a-,JJ,i7-
    cycloheptadien-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von. 218°C (unter Zers.) Gefunden: C, 76.23; H, 7.36; Cl, 11-795f 5f 0 H22 01N benötigt: C, 76.10; 11, 7.40; C1, 11.82;0 Beispiel VI Eine Lösung der oben erwähnten Bromverbindung (4 g) und Dimethylamin (2,3 g) in trockenem Benzol (100 nil) wird in einer Druckflasche zwischen 80. und 900C 40 Stunden erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und mit wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Benzolschicht wird getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisieren aus Acetonitril
    liefert 5-(3'-Dimethylaminopropyliden)dibenzoZa-,.gZT,g-
    eyeloheptadien-hydroehlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1980C (bei Zumischung einer probe, die auf eine andere Weis e. hergestellt worden ist, wird der Schmelzpunkt nicht herabgesetzt). Beispiel -VII Eine Lösung der Bromverbindung (1,0 g) und Diäthylamin (1,0 g) in trockenem Benzol (-25 ml) wird unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die freigesetzte Base in Benzol aufgenommen. Das Lösungsmittel wird entfernt und im Vakuum erhitzt. Man erhält 5-(.3'-Diäthylaminopropyliden)dibenzo-
    Za-,d77i,>cycloheptadien (0,5 g); das Hydrochlorid wird aus
    Acetonitril-Äther umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 170 bis 172°C. Bei Zumischen einer auf einem anderen Weg hergestellten Probe wird der Schmelzpunkt nicht erniedrigt.
  • Beispiel VIII Eine Lösung; der Bromverbindung (1,0 g) und Lorpholin (1,0 g) in trockenem Benzol (25 ml) wird unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit jither verdünnt und das gefällte Morpholinhydrobromid (0,4 g) abfiltriert. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die Säureschicht mit Äther gewaschen und dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das freigesetzte Ö1 wird in Benzol aufgenommen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet-und verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum erhitzt um jegliches zurückgebliebene K@orpholin zu entfernen und dann mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisieren aus Äthanol-Äther liefert 5-(3'-Morpholin-
    propyliden)dibenzora,)ZT,>eyclöheptadienhydrochlorid (0,6 g
    mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232"C; der Schmelzpunkt wird durch Zumischen einer auf einem anderen Weg erhaltenen Probe nicht herabgesetzt.
  • Beispiel I% Eine benzolische Lösung der Bromverbindung (7,8 g, 0,025 Mol) und 1,2,5,6-Tetrahydropyridin (4,2 g, 0,05 Tlol) wird unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird dann mit Äther verdünnt und das sekundäre Aminhydrobromid (3,7 g) abfiltriert. Die Reaktionsmischung wird wie oben beschrieben weiterbehandelt. um das Hvdrochlorid-,
    salz des 5z71-(1,2,5t6-Tetrahydropyridin)propylide_n7dibenzo-
    Za-,gZT,i7cycloheptadien zu liefern, das aus Isopropanol-
    Äther umkristallisiert wird, und dann einen Schmelzpunkt von 198 bis 2000C besitzt.
  • Gefunden: C, 78.21; H, 7.24; 019 10.02; N, 4.04% 023 H26C'N gesucht: C, 78.50; H, 7.45; C1, 10.08; N, 3.98%

Claims (2)

  1. P a t e n t a n s p r ü. c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel wobei R1 und R2 Wasserstoffatome und/oder niedrige Alkylgruppen darstellen, die miteinander direkt verknüpft sind, .tund/oder niedrige AllVlgruppen, die miteinander durch einweiteres Heteroatom verknüpft sind, und/oder niedrige Alkylgruppen, die durch ein weiteres Heteroatom miteinander ver--knüpft sind, das mit niedrigen Alkyl- oder niedrigen Hydroxyalkylgrüppen substituiert ist, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man ein Grignardreagenz der Formel X@T9CH2CH2CH2X, wobei X ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder _' Jod und y eine niedrige Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, die gegenüber dem Grignardreagenz inert und zu einem Halogenatom durch Hydrolyse mit einer Halogenwasserstoffsäure umwandelbar ist, mit Diben.zoZa-,gj,>cyeloheptadien-5-on
    zu einer Verbindung der Formel umsetzt, wobei.Y wie oben definiert ist, anschließend diese Verbindung mit einer Halogenwasserstoffswure der Formel HX unter Rückfluh erhitzt, wobei X wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel wobei X wie oben definiert ist und diese Verbindung dann. mit einem molaren Überschuß eines Amins der Formel wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, reagieren läßt und die so erhaltene freie Base isoliert.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung; der Verbindung der Formel wobei X ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod ist, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man ein aus einer Verbindung der. Formel XMgCH2CH2CH2Y hergestelltes Grignardreagenz, wobei X wie oben definiert ist und Y eine niedrige Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, die gegenüber dem Grignardreagenz inert ist und durch Hydrolyse mit einer Halogenwasserstoffsäure HI, wobei X die obige Bedeutung hat, zu einem Halogenatom verwandelbar ist, mit Dibenzo£a-,d7/T,>cycloheptadien-5-on umsetzt zu einer Ver-
    bindung der Formel wobei Y die oben beschriebene Bedeutung besitzt, anschließend diese Verbindung einer Hydrolyse mit einer Halogenwasserstoffsäure HI unter Abspaltung eines Moleküls Wasser unterwirft, wobei .X die oben beschriebene Bedeutung besitzt. 3. Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloheptadienen der folgenden Struktur wobei R1 und R2 Wasserstoffatome und /oder niedrige Alkylgruppen sind, d a d u r c h g e lc e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbindung der Formel wobei X ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem molaren Überschuß eines Amins der Formel wobei R1 und R2 die oben beschriebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so gebildete freie Base isoliert. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, d a d u r c h g e k e n. n z e i c h n e t , daß man die freie Base mit einer pharmakologisch anwendbaren Säure zu dem entsprechenden Salz umsetzt. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man als Halogenwasserstoffsäure HI Bromwaseerstoffsäure verwendet. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Amin Methylamin verwendet. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h.n e t , daß man als Amin Dimethylamin verwendet. B. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, d a d u r o h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Amin Diäthylamin verwendet. 9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h- n e 't , daß man als Amin Pyrrolidin . verwendet. 10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Amin Piperidin verwendet. '. 11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Amin1,2,5,6-Tetrahydropyridin verwendet. 12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, d a d u r a h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Amin Morpholin verwendet. 13. Verfahren nach Anspruch 1 bis, 4, d a d u r e h g e k e n -n z e i c h n e t , daß man als Amin N-Methylpiperazin verwendet. .14. Verfahren nach Anspruch. 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z E i c h n e t , daß man als Amin N=Hydroxy- äthrlpiperazin verwendet.
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