AT241463B - Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzocycloheptanderivate - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzocycloheptanderivate 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzocycloheptanderivate der allgemeinen Formel I : 
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 in welcher X   eine-CH-CH"oder-CH = CH-Gruppe, R   und   R   Wasserstoff, Halogenodereine niedere Alkylgruppe,   R3   Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine   Aryl (niedere Alkyl)-Gruppe   und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihrer nicht-toxischen Salze. 



   Unter "niedere Alkylgruppen" werden hier Alkylgruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen verstanden. 



   Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine-CH-CH-Gruppe ist, solche, worin   R,   Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Chloratom in 3-Stellung und R2 Wasserstoff bedeuten, und ferner solche, worin   R3   eine Methylgruppe ist und die Dibenzocycloheptyloxygruppe sich in 3-oder 4-Stellung, insbesondere in 4-Stellung des Piperidinringes (n = 2) oder in 3-Stellung des Pyrrolidinringes (n =   1)   befindet. 



   Unter nicht-toxischen Salzen werden Salze verstanden, die bei Verabreichung in therapeutisch wirksamen Dosen nicht schädlich sind. Zur Herstellung dieser Salze eignen sich sowohl anorganische Säuren, insbesondere die Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, wie organische Säuren, z. B. Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure und Bernsteinsäure. 



   Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre nicht-toxischen Salze hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel   II :   
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : 
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 worin X,   R, R , Rs   und n die oben angegebene Bedeutung haben und eines der Symbole A und B ein Halogenatom und das andere eine OH-Gruppe oder eine   Gruppe-OM   ist, in der M ein Alkalimetallatom symbolisiert, oder sowohl A als auch B eine Hydroxylgruppe darstellen, erhitzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Dibenzocycloheptanderivate in nicht-toxische Salze umwandelt. 



   Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. 



   Wenn eines der Symbole A und B ein Halogenatom und das andere eine OH-Gruppe darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt, insbesondere mit einem Überschuss des Aminoalkohols oder unter Zusatz eines andern säurebindenden Stoffes bei einer Temperatur von etwa 140 bis   160OC,   wobei das Hydrochlorid des Aminoalkohols und die freie Base der gewünschten Verbindung gebildet werden. Wenn R, ein Wasserstoffatom ist, ist es zweckmässig, die Reaktion dadurch auszuführen, dass man die Reaktionskomponenten in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines tertiären Amins, vorzugweise eines   tri- (niederen Alkyl)-amins,   wie Trimethylamin oder tri-n-Butylamin, erhitzt. 



   Wenn sowohl A als auch   B eine   OH-Gruppe darstellen, werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise, gegebenenfalls gelöst, in Gegenwart einer organischen Sulfonsäure,   z. B. p-Toluolsulfonsäure,   erhitzt. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A eine OM-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt, können nach an sich bekannter Methode aus den entsprechenden Carbinolen hergestellt werden. 



   Die Säureadditionssalze können aus der Base nach üblichen Methoden erhalten werden,   z. B.   indem äquivalente Mengen der Base und der Säure in einem organischen Lösungsmittel vermischtund das Salz durch Filtration abgetrennt wird. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Äther   gehörenzuder   grösseren Gruppe, auf die sich die österr. Patentschrift Nr. 221495 bezieht, und die Herstellungsverfahren entsprechen im allgemeinen jenen, welche in dieser Patentschrift beschrieben werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Äther zeigen, ebenso wie die Verbindungen nach dieser Patentschrift, Antihistamin- und atropinartige Eigenschaften, haben jedoch zudem, im Gegensatz zu diesen älteren Verbindungen, eine wertvolle stimulierende Wirksamkeit. Ihre Toxizität, als   Lu50 pro   kg Maus, beträgt etwa 30 mg bei intravenöser und etwa 600 mg bei oraler Verabreichung. 



   Die Verbindungen können in den üblichen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. als Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen u. dgl., indem die gewünschte Dosis der Verbindung mit einem geeigneten Träger in üblicher Weise vermischt wird. 
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 Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumamalgam, Aluminiumisopropoxyd oder Lithiumaluminiumhydrid. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die sich als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren eignen, sind   aus der Literatur bekannt, z. B. Dibenzo (a, d)-l, 4-cycloheptadienon-5 (Kp.   203 bis   204 C/7   mm)   undDibenzo (a, e)-l, 3, 5-cycloheptatrienon-5   (F. 90-910C). Erstere Verbindung wurde 
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  Bull. Soc. Chim. Fr. 18,   [1951] S. 684 - 692   beschrieben. Die Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird in der österr. Patentschrift Nr.   222   637 beschrieben. 



   Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele erläutert :   Beispiel l :   Durch eine benzolische Lösung von 130 g Dibenzo (a,   d) -l, 4-cycloheptadienol-5   wird 1/2 h Salzsäuregas   durchgeleitet. Die Lösung   wird über Kalziumchlorid getrocknet und nach Filtration   bis zur Trockne eingedampft, um die Salzsäure   völlig zu entfernen. Der Rückstand, 137, 1 g Dibenzo (a,d)-   -1, 4-cycloheptadien-5-ylchlorid, wird   in 500 cms wasserfreiem Xylol gelöst und diese Lösung wird unter Rühren einer siedenden Lösung von 138, 0 g 1-Methylpiperidin-4-ol in 500 cms wasserfreiem Xylol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Rückflusskühlung gekocht. Es wird sodann gekühlt, worauf Wasser zugesetzt wird.

   Nach Abtrennung der Wasserschicht wird mit Xylol ausgezogen und die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden dann abdestilliert. 



  Der Rückstand kann unter vermindertem Druck destilliert werden (Siedebereich 158-1680C/0, 01 mm), wobei reines   4- [Dibenzo   (a, d)-1,4-cycloheptadien-5-yloxy]-1-mthylpiperidin erhalten wird. 



   Das maleinsaure Salz kann aus der unreinen oder aus der destillierten Base hergestellt werden, indem diese in möglichst wenig warmem Alkohol gelöst wird und dieser Lösung die berechnete Menge Maleinsäure, gelöst in einer äusserst geringen Menge Alkohol, zugesetzt wird. Die Lösung wird auf eine Temperatur von   400C   erwärmt ; daraufhin wird Äther zugegeben, bis eine Trübung entsteht. Das Salz fällt beim Kühlen aus ; beim Filtrieren wird 4-[Dibenzo(a,d)-1,4-cycloheptadien-5-yloxy]-1-methylpiperidinmaleinat (165   g ; 64'%) vom   F. 153 - 1560C erhalten. 
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  Analyse <SEP> C25H29NO5
<tb> Berechnet: <SEP> C=70,90%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,90%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 31%, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 39%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 87%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 45%.
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 Beispiel 2 : Inder im Beispiel 1 beschriebenen Weise, jedoch ausgehend von einer äquivalenten 
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  Analyse <SEP> C24H27NO5
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70,38%, <SEP> H=6,60%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 42%, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 40%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 67%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 41%. <SEP> 
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     Beispiel 3 : Einelösung eines Gemisches   aus 5g Piperidin-4-ol, 23,6 g Dibenzo(a,d)-1,4-cycloheptadien-5-ylchlorid und 8, 9 g Tributylamin in 175   cm3   wasserfreiem Toluol wird 6 h unter Rückflusskühlung gekocht. Man lässt das Gemisch über Nacht stehen und destilliert das Toluol unter vermindertem Druck ab ; dem gekühlten Rückstand werden 250 cm Aceton und 300   cm3 Petroläther   (Siedebereich 28-400C) zugegeben. 



   Das Hydrochlorid von 4-[Dibenzo(a, d)-1,4-cycloheptadien-5-yloxy]-piperidin wird abfiltriert 
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  Analyse <SEP> C24H27No5
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 38%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 60%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 42%, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C=70, <SEP> 2%, <SEP> H <SEP> =6,7%, <SEP> N=3,4%.
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   Beispiel 4 : Eine Lösung von 16, 0 g Dibenzo (a,d)-1,4-cycloheptadien-5-ylchlorid in   120cm   Xylol wird tropfenweise unter Rühren einer siedenden Lösung von 14, 14 g   3-Piperidin-3-ol   in 70   cm3   wasserfreiem Xylol zugegeben. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch unter   Rückflusskühlung   noch weitere 3 h erhitzt. Nach der Abkühlung der Mischung wird Wasser zugegeben. Die Xylolschicht wird 
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 einem Äthanoläthergemisch auskristallisiert. F. des Salzes 167-1690C. 
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  Analyse <SEP> C <SEP> HNOg
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 38%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 60%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 42%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C=70,7%, <SEP> H=6,6%, <SEP> N=3,4%.
<tb> 
 



   Beispiel   5 :   Eine Lösung von 17, 0 g Dibenzo (a,d)-1,4-cycloheptadien-5-ylchlorid in 130 cm wasserfreiem Xylol wird tropfenweise unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 17,25g 1-Äthyl- 

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   piperidin-3-ol   in 60   cm3   wasserfreiem Xylol gegeben. Nach beendetem Zusatz wird die Mischung unter Rückflusskühlung weitere 3 h erhitzt. Nach Abkühlen wird Wasser zugesetzt. Die Xylolschicht wird   abgc   trennt, mit Wasser gewaschen und über Kalziumchlorid getrocknet. Nach Filtration wird das Xylol abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit einer Maleinsäurelösung in einem Äthanol/Äthergemisch behandelt.

   Das gefällte 3'-Dibenzo (a,   d)   4-cycloheptadien-4-yloxy-1'-äthylpiperidinomaleat wird abfiltriert und aus einem Äthanol/Äthergemisch auskristallisiert. Ausbeute 65% F. 120-123 C. 
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  Analyse <SEP> C26H31No5
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 38%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 140/0, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 200/0, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C=71,4 <SEP> %, <SEP> H=7,1%, <SEP> N=3,1%.
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 :piperidinoxalat dar. Ausbeute   68go;   F.   166-168 C.   



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzocycloheptanderivate der allgemeinen Formel I : 
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 in welcher X eine -CH2-CH2- oder -CH=CH-Gruppe, R und R2 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Aryl- (niedere alkyl)-gruppe und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihrer nicht-toxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, 
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 worin X,   R, IL, R   und n die oben angegebene Bedeutung haben und eines der Symbole A und B ein Halogenatom und das andere eine OH-Gruppe oder eine   Gruppe-OM   ist, in der M ein Alkalimetallatom symbolisiert, oder sowohl A als auch B eine Hydroxylgruppe darstellen, erhitzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Dibenzocycloheptanderivate in nicht-toxische Salze umwandelt.

   
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 5> wart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls eines der Symbole A und B ein Halogenatom und das andere eine OH-Gruppe darstellt, die Reaktion in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls R ein Wasserstoffatom ist, die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls sowohl A als auch B eine OH-Gruppe darstellen, die Reaktion in Gegenwart einer organischen Sulfonsäure durchführt.