DE1770218A1 - Neue Phenothiazin-Derivate - Google Patents

Neue Phenothiazin-Derivate

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DE1770218A1
DE1770218A1 DE19681770218 DE1770218A DE1770218A1 DE 1770218 A1 DE1770218 A1 DE 1770218A1 DE 19681770218 DE19681770218 DE 19681770218 DE 1770218 A DE1770218 A DE 1770218A DE 1770218 A1 DE1770218 A1 DE 1770218A1
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hydroxy
tetrahydrofuryl
oxo
piperidine
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Anton Dr Ebnoether
Ernst Dr Jucker
Erwin Dr Rissi
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
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Description

DR. W.SCHALK· DIPL-ING. P. WlRTH ■ DI PL-I NG. G. DAN N ENBERG DR.V. SCHMIED-KOWARZK · DR. P. WEINHOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
CR. ESCHENHEIMER STRASSt 39
Case 100-2670
SANDOZ A.G.
Basel / Schweiz
Neue Phenothiazin-Oerivate
Die Erfindung betrifft neue Phenothiazin-Derivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Wasserstoff, Chlor, Brom, die . Trifluormethyl-, Cyano- oder Acetylgruppe und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den neuen Fhenothiazin-Derivaten der Formel I, indem man
a) Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Z für Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit 4-Hydroxy-4~ (2-oxo-3-tetrahydrofuryl)-piperidin der Formel III erhitzt, oder *.'
b) Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R^ für eine niedere Alkylgruppe steht, mit dem Piperidin-Derivat der obigen Formel III erhitzt, oder
c) Verbindungen der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit Carbonsäurechloriden der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
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IArL 7 41 Abs. i μ. IUi- vü3 Anäwunotflcs. /.». I1. ι BAD ORIGINAL
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acyliert und die entstandenen Ester der Formel VII, worin H und Rp obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen decarboxyliert.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert: Nach Verfahren a) erhitzt man die Verbindungen der Formel II und III während IO-5O Stunden in abs. Toluol, abs. Xylol oder in einem anderen unter den Reaktionsbedingungen inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. unter Rühren bei Normaldruck zum Sieden unter RUckfluss oder auch im Bombenrohr auf Temperaturen von I30-I800. Als säurebindendes Mittel verwendet man anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, tertiäre organische Basen oder auch ein zweites Mol der Verbindung der Formel III.
Verfahren b) kann durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV mit 4~Hydroxy-4-(2-oxo~3-tetrahydrofuryl)-piperidin der Formel III während längerer Zeit, z.B. 6 Stunden, auf Temperaturen von I5O-2OO0 erhitzt. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem hochsiedenden (Sdp.150-2000) unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und eventuell in Gegenwart katalytischer Mengen von metallischem Natrium durchgeführt werden.
Nach Verfahren c) erhält man die Carbonsäureester der Formel VII durch Acylierung von Verbindungen der Formel V in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumkarbonat, mit Carbonsäurechloriden der Formel VI. Die Umsetzung erfolgt z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs.Toluol unter Rühren bei Siedetemperatur am RUckfluss während ca. 15-20 Stunden. Zur Decarboxylierung erhitzt man die Ester der Formel VII während 3-5 Stunden auf ca. 190°, vorzugsweise in
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BAD ORlGiNAL
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Gegenwart von Kupferpulver; diese Reaktion kann z.B. im Hochvakuum ohne Lösungsmittel oder auch in einem hochsiedenden unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Normaldruck erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden. Die Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Piperidin-Derivate der Formeln III und V sind neu und können folgendermassen erhalten werden:
Man setzt l-Benzyl-4-pIperidon in Gegenwart eines Alkalimetallamids, z.B. Lithiumaraid, In flüssigem Ammoniak und/oder abs. Aether, abs.Dioxan usw., mit -y-Butyrolacton um und debenzyliert das entstandene l-Benzyl-4-hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)-piperidin zu 4-Hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)-piperidin der Formel III, z.B. durch Hydrierung in Eisessig in Gegenwart eines Palladiumkatalysators bei leicht erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur (beispielsweise 5 atü/60°).
Verbindungen der Formel V erhält man durch Umsetzung von 4-Hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)-piperidin der Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumkarbonat, mit Verbindungen der Formel VIII, worin Y für Chlor oder Brom steht und R2 obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder aus den entsprechenden Phenothiazinen der Formel IX, worin R, obige Bedeutung besitzt, nach bekannten Methoden erhältlich, z.B. durch Umsetzung mit Verbindungen der Formeln X, worin R0
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BAD ORIGINAL
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obige Bedeutung besitzt und Z1 für Chlor, Brom oder Jod steht, oder VIII, in Gegenwart von Natriumamid in flüssigem Ammoniak und anschliessende Behandlung der in letzterem Falle erhaltenen 3-Hydroxypropyl-phenothiazine mit Thionylchlorid, Phosphortribromid oder p-Toluol-, Methan-, Aethansulfonylchlorid, usw. Aus den soeben erwähnten 3-Hydroxypropylphenothiazinen erhält man Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung mit niederen Alkylestern der Chlor- oder Bromameisensäure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumäthylat, Kaliumkarbonat, usw«
Die Phenothiazin-Derivate der Formel 1 sind neu, zeiohnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und können als Heilmittel Verwendung finden. Sie besitzen sie insbesondere eine ausgeprägte sedativ-neuroleptische Wirksamkeit, indem sie im Tierversuch die Barbiturat-Narkose potenzieren, die motorische Aktivität sowie bedingte und emotionelle Reaktionen hemmen und auch andere, auf sedativneuroleptische Heilmittel ansprechende Phänomene beeinflussen.. Daneben besitzen sie auch ausgeprägte hypotensive und adreno-Iytische Eigenschaften. In der Psychiatrie eignen sich die neuen Verbindungen zur Behandlung psychotischer und neurotischer Patienten sowie verschiedener psychosomatischer Störungen, die eine sedativ-neuroleptische Therapie angezeigt erscheinen lassen. Ausserdem können die neuen Verbindungen in der Inneren Medizin zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen Verwendung finden.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen,physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
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BAD ORIGINAL
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Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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BAD ORtGtNAi.
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Beispiel 1 ; 2-Chlor-lO-f3-[4-hydroxy-4-te-oxo^-tetrahydro-
^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^BJi M ββ 'S *^· ■· VPJ ÄB> βΒ Bei PBl βΒ WI ·Ρ* PP^ ^Bt 9P> 4P) ^B BPt PB> 4P* .B. PPt 4P1 pp> MB1 4P) BP^ 4B> 4P1 MB BP) 4BJ d^B MB CN^ IB βρ flB ^BJ VVJ v^B flB> 4MJ 4V) (BB 4p7
furyl)piperidino Jpropyl}phenothiazin
·"· aWaMWHB^aV^aMMB mm uv «■ *· «■> *■> as ■■> «b> «b «W ■■> «β/^β 3bj a« «B> ■» ■» a· «■> a· mbj mb «bi «b>
Ein Gemisch von 9,5 g 2-Chlor-10-(3-mesyloxypropyl)phenothiazin, 4,75 g 4-Hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidin und 10,6 g Kaliumkarbonat in 120 ml abs. Toluol wird während 17 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anechliessend filtriert man das Reaktionsgemisch, nimmt den Filterrückstand in Wasser auf und extrahiert zweimal mit Chloroform. Das obige Piltrat wird mit Wasser neutral gewaschen und mit dem Chloroformextrakt vereinigt; man trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das als Rückstand verbleibende rohe 2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperldinojpropyljphenothiazin aus Benzoli Smp. I52-I540.
Beispiel 2 ; 2-Acetyl-10-|3-[4-hydroxY-4-(22OXo-3-tetrahjdro-
Ein Gemisch von 13,1 g 2-Acetyl-10-(3-chlorpropyl)phenothiazin, 7,6 g 4-Hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidin und 17,1 g Kaliumkarbonat in 200 ml abs.Xylol wird während 17 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend filtriert man das Reaktionsgemisch, wäscht das Filtrat mit Wasser neutral und extrahiert darauf wiederholt mit einer 10 #igen wässerigen Weinsäurelösung. Die sauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit Kaliumkarbonat alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Zur Reinigung des Rohproduktes wird dieses an der 20-fachen Menge Aluminiumoxid adsorbiert. Man eluiert zuerst mit einem Gemisch Benzol/Chloroform 7:3 und anschliessend mit Chloroform. Das Chloroformeluat wird eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig in das Hydrobroraid
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BAD ORIGINAL
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übergeführt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das reine 2-Acetyl-10-{3-[4-hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidino jpropyl]phenothiazin-hydrobroraid, das bei 130°-135° (leichte Zersetzung) schmilzt.
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 3 bis 7):
Beispiel 3 : S-
f uryl) piperidino JgropyjL^phenothiaz in Smp. 147-149°.
Beispiel 4 t
Smp. 117-119°.
Beispiel 5 : 12zi3-[^-Hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)
piperidino 3 propyl j_-2-tr if luorme thylphenothiazin Srap. 113-114°.
Beispiel 6 :
Smp. 131,5 - 3
Beispiel 7 : 2-Chlor-10-[32[^hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydro-
f uryl) piperidino 1 -2-methylgropyl}_phenothiazin Smp. I83-I850 (starke Sinterung ab 173°).
Beispiel 8 t 2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-j[2-oxo-3;tetrahjdro-
Ein Gemisch von 9,3 g 2-Chlor-10-(3-äthoxycarbonyloxypropyl) phenothiazin und 5,1 g 4-Hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)
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BAD ORIGINAL
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piperidin wird während 6 Stunden auf l80° erhitzt. Der Kolbeninhalt wird danach in Toluol gelöst, mehrmals mit Wasser und darauf mit 10 #iger Weinsäurelösung extrahiert. Die sauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit Kaliumkarbonat alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Chloroform extrahiert. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aethylmethylketon erhält man das reine 2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidinoIpropyl}phenothiazin. Smp. 152-154°.
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6AD ORIGINAL ·
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Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 9 '· 4-Hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidin (für Beispiel 1 bis 7)
a) l-Ben2yl-4-faydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidin
Eine Suspension von Lithiumamid, hergestellt aus 2,8 g Lithium in 700 ml flüssigem Ammoniak, wird tropfenweise mit einem Gemisch von yj, 8 g l-Benzyl-4-piperidon und 68,8 g -y-Butyrolacton versetzt.Man rührt während 1 Stunde bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks und lässt dann den Ammoniak unter gleichzeitigem Zutropfen von 500 ml Toluol verdampfen. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 200 ml 20 #iger wässeriger Ammoniumchloridlösung und trennt die organische Schicht ab. Die wässerige Phase wird durch Diatomeenerde filtriert und einmal mit Toluol extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende rohe 1-Benzyl-4-hydroxy-4-(2-oxo-2-tetrahydrofuryl)piperidin wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 108-109°.
b) 4-Hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidin 9,7 g l-Benzyl-4-hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidin werden in 100 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1,0 g eines Palladiumkatalysators (10 % auf Kohle) bei einem Anfangsdruck von 5 atü und einer Temperatur von 60° hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 5 Stunden beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den zähflüssigen Rückstand in 200 ml Chloroform auf und versetzt die erhaltene Lösung unter energischem Rühren
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mit einer Lösung von 70 g Kaliumkarbonat in 70 ml Wasser. Man lässt während 15 Minuten rühren, filtriert darauf durch Diatomeenerde, trennt die organische Phase des Filtrates ab und extrahiert die wässerige Phase zweimal mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der kristalline Rückstand wird im Hochvakuum bei 70° getrocknet. Man erhält rohes 4-Hydroxy-4-(2-oxo->-tetrahydrofuryl)piperidin vom Smp. 1^8-140°, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 10 ; 2-Chlor-10-^3-äthoxycarbonyloxypropyl)-phenothiazin (für Beispiel 8)
Ein Gemisch von 29,2 g 2-Chlor-10-(3-hydroxypropyl)phenothiazin, 10,8 g Chlorameisensäureäthylester und 6,8 g Natriumäthylat in 400 ml abs. Toluol wird während 24 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man versetzt mit verdünnter Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion und dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an der 20-fachen Menge Aluminiumoxid. Durch Eluieren mit Benzol/ Petroläther 1:4 erhält man das rohe 2-Chlor-10-(3-äthoxycarbonyloxypropyl)phenothiazin als dickflüssiges OeI.
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R-
CH2-CH-CH2-N IU
CH2-CH-CH2-Z Rm
HN
OH
O"
III
CH0-CH-CH0-O-CO-O-R. 2 ι
HO-CH2-CH-CH2-N Y
1098^2/1902
100-2670
VI
COCl
COO-CH2-CH-CH2-N
OH
VII
HO-CH2-CH-CH2-Y R2
VIII
R-, IX
Z'-CH2-CH-CH2-Z'
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COPY

Claims (5)

- 13 - 100-2670 Patentansprüche:
1. Phenothiazin-Derivate der Formel I,"worin R, Wasserstoff, Chlor, Brom, die Trifluormethyl-, Cyano- oder Acetylgruppe mit 2 bis 4 Kohlens
die Methylgruppe bedeuten.
gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder
2. 2-Chlor-lo[3-[^-hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl) piperidinoJpropyl}phenothiazin.
3. Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate der Formel I, worin R, Wasserstoff, Chlor, Brom, die Trifluormethyl-, Cyano- oder Aeetylgruppe und R2 Wasserstoff
oder die Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, --.
daß man -. ■ -■-..· - .
a) Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Z für Chlor, Brom,Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit der Verbindung der Formel III erhitzt, oder
b) Verbindungen der Formel IV, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen und R., für eine niedere Alkylgruppe steht, mit der Verbindung der Formel III erhitzt, oder
c) Verbindungen der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit Carbonsäurechloriden der Formel VI, worin R, obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels acyliert und die entstandenen Ester der Formel VII, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen decarboxyllert.
4. 4-Hydroxy—k-(2-oxo->-tetrahydrofuryl)piperidin.
Neue Unterlagen (Ar-^Mt3.;,,.
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BAD RIGlNAi
- 14 - 100-2670
5. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-4-(2-0X0-5-tetrahydrofuryl)piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Benzyl-4-piperidon in Gegenwart eines Alkalimetallaraids mit 7-Butyrolacton umsetzt und das entstandene l-Benzyl-4-hydroxy-4-(2-oxo-3-tetrahydrofuryl)piperidin debenzyliert.
5700/SR/SH
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BAD ORIGINAL
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