DE2625672A1 - Verfahren zur herstellung von indolochinolizinen und deren verwendung - Google Patents

Description

DIi. 1.NG. F. WtJKSTIIOKF DH. K. ν. FHCIIAfANN I)H. ING. I). BKIIHKXS I)IPL. ING. K. GOKTZ PATENTAN WA Ι,ΤΕ H MÜNOHKN OO

.sciiWKiciriHSTnAssE a Tur.Ki'oK ill«!)) (iGUOni TKI.KX 3 84 070

TK I. K(JHAMMK: PItOTKCTI¹ATKNT MUKCnKV

1A-48

Beschreibung zu der Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT. 21 Gyömröi u., Budapest X. Ungarn

betreffend

"Verfahren zur Herstellung von Indolochinolizinen und deren Verwendung"

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-i,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3- -§7chinolizinen der allgemeinen Formel

-Z-

609882/1 U8

worin R für eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R² für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome stehen und das durch eine

Wellenlinie gebundene Wasserstoffatom in eis- -oder trans-

2 "

-Stellung zu der Alkylgruppe R stehen kann, sowie von

Salzen, optischen Antipoden und reinen eis- oder trans-Formen dieser Verbindungen.

Es ist bekannt, daso das l-Athyl-l-(ß-methoxycarbonyläthyl)-l,2,3,4,0,7,12,12b-octahydroindolo£2,3-a]chinolizin, ein Zwischenprodukt der Vincaminsynthese aus Trypta-

11

min.durch Umsetzen mit 4-Athyl-4-formyl-pimelinsäure-dimethylester, Umsetzen des erhaltenen Lactamesters mit Phosphorpentasulfid und desulfurieren des entstandenen Thiolactamesters in dar Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhalten werden kann {vgl. Lloydia 22, 435 (I964); USA Patentschrift 3 454 583; belgische Patentschrift 765 OO6; DOS
2 115.718].

Dieser Syntheseweg zeigt aber den Nachteil, dass dazu schwer zugängliche und kostspielige Ausgangsstoffe erforderlich sind und die einzelnen Schritte der Synthese nur umständlich ausgeführt werden können.

Es wurde nun gefunden, dass die l-Alkyl-l-(p-Alkoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo£2,3~aJ chinolizine der allgemeinen Formel I und die Salze davon sowie

609882/1148

die optischen Antipoden und die reinen eis- bzw. trans-
-Forraon dionor Verbindungen wesentlich einfacher und vorteilhafter hergestellt werden können, indem man ein 1-Alkyl- -2,3,4,6,7,12-hexahydroindolof2,3-ajchinolizin der allgemeinen Formel

worin R fUr eine Alkylgruppe mit 1 bis B> Kohlenstoffato men steht, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Acryl säureester der allgemeinen Formel

- C - CH = CH,

Il

/III/

worin R^ für eine Alkoxygruppe steht, umsetzt, die erhalte ne Verbindung der allgemeinen Formel

worin R² und R³ die obigen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon reduziert, den erhaltenen Ester gewünscht enf al Is zu der entsprechenden an der Stelle von R

6 0 988271 UB

eine Hydroxylgruppe enthaltenden freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert und/oder in eine andere an der Stelle von R¹ die Alkoxygruppe R³ enthaltenden Alkylester der allgemeinen Formel I überführt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säure additionssalz oder quaternäres Salz, oder in Fall von freien Carbonsäuren ,in ein Metallsalz überführt,

wobei man gewünschtenfalls ein rezemisches Zwischenprodukt oder Endprodukt der Synthese in die optischen Antipoden zerlegt und gegebenenfalls die weiteren Reaktionsschritte mit optisch aktiven Verbindungen durchführt, und/oder

ein in der Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhaltenes Zwischenprodukt oder Endprodukt der Synthese in die reine eis-"bzw. trans-Formen zerlegt und gegebenenfalls die weiteren Reaktionsschritte mit den reinen eis- bzw. trans-Verbindungen durchführt.

Die Überführung eines als Reduktionsprodukt erhaltenen, an Stelle von R die Alkoxygruppe R enthaltenden, sonst aber der allgemeinen Formel I entsprechenden Esters in einen anderen, an der Stelle von R die gewünschte Alkoxygruppe enthaltenden Ester der allgemeinen Formel I kann entweder unmittelbar, durch in an sich bekannter Weise durchgeführten Umesterung, oder ebenfalls in an sich bekannter Weise in mehreren Schritten a) durch Hydrolyse und Veresterung der freien Carbonsäure oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel oder b) durch Hydrolyse, Behandeln der erhaltenen Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel und Umsetzen des erhaltenen Halogenids mit einem aliphatischen Alkohol R-OH erfolgen.

Bei der Umsetzung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II mit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel

809882/1

III wird, die Verbindung der allgemeinen Formel IV üblicherweise in der Form eines inneren Salzes erhalten, welches aber gewünschtonfalls durch Behandeis mit einer Säure, z.B. mit Salzsäure, Perchlorsäure₍««ν. in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden kann. Bei der Reduktion dieser Verbindungen, welche nach beliebigen zur Sättigung der Doppelbindung geeigneten Methoden, ζ-B. mit chemischen Reduktionsmitteln, besonders mit komplexen Hydriden, wie Lithiumoder Natriumborhydrid oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden kann, wird das Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel I (welches an der Stelle von R die Alkoxygruppe R enthält) im allgemeinen in der Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhalten, welches dann gewünschtenfalls unmittelbar oder nach vorheriger Trennung der optischen Antipoden in die reinen eis- oder trans-Formen zerlegt werden kann.

Die Zerlegung der erhaltenen cis-trans-Isomerengeinische von Estern oder freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kann nach an οich bekannten physikalischen Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch präparative Dünnschichtchromatographie erfolgen. Es ist ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens, dass die freien, an der Stelle von R eine Hydroxylgruppe enthaltenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I in besonders einfacher Weise .in die eis- bzw. trans-Formen zerlegt werden können.

Will man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form von reinen eis- bzw. trans-Isomeren erhalten, dann verfährt man nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens so, dass man die durch die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV erhaltenen Ester durch Hydrolyse in die entsprechende freie

609882/ 1 US

Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R¹ = OH) überführt und diene in der Form vom oie-trans-Isomerengemiach erhaltene Carbonsäure (gewünschtenfalls nach vorherigen Trennung der optischen Antipoden) einer fraktionierten Kristallisation unterwirft. Die fraktionierte Kristallisation kann in den meisten Fällen besonders einfach durchgeführt werden, indem man das cis-trans-Iaomerengemisch der Carbonsäure in einem geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid,heiss löst; bei dem Abkühlen kristallisiert die niedriger schmelzende trans-Carbonsäure aus der Lösung; wird dann nach Abtrennung der Kristalle die organische Lösung mit Wasser versetzt, dann scheidet sich die höher schmelzende cis-Carbonsäure ebenfalls in kristalliner Form aus der Lösungp&·

Die Trennung der optischen Antipoden kann ebenfalls, vorteilhaft mit der freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I durchgeführt werden, da die freie Carboxylgruppe eine gute Möglichkeit zur Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Basen bietet.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach E. Weinkert u. Mitarb., J.Am.Che.Soc. 87, 1580 (1965) hergestellt werden. Da diese Verbindungen in der Form von Säureadditionssalzen stabiler sind, ist es vorteilhaft, sie in dieser Form, z.B. als Perchlorat herzustellen und die als Ausgangsverbindung einzusetzende Base der allgemeinen Formel II unmittelbar von der Verwendung aus dem Salz in der üblichen Weise, z.B. durch Behandlung des in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten Salzes in einer inerten Atmosphäre mit einer stärkeren Base, z.B. mit der wässrigen Lösung eines Alkalihydroxyds_/ freizusetzen.

Die in obiger Weise als Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel erhaltene Base der allgemeinen For-

B09882/1H8

mel IJ kann dann unmittelbar i*nit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel III oder mit einer Lösung desselben z.B. in tert-Butanol vernetzt werden. Bei dieser Reaktion spielen die Temperatur, und die Reaktionszeit keine entscheidende Rolle; zweckmäösig kann man die Reaktion bei Raumtemperatur, mit Reaktionzeiten von 6 Stunden bis 6 Tage, gegebenenfalls in einer inerten Gasatmosphäre, durchführen.

Als Produkt dieser Reaktion wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV in der Form eines inneren Salzes erhalten. Dieses Produkt kann unmittelbar in dieser Form oder nach dem Überfuhren des inneren Salzes in ein Säureadditionssalz zum nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden. Das Überführen des inneren Salzes in ein Säureadditionssalz kann in der üblichen Weise durch Behandeln mit einer Säure, z.B. mit Salzsäure oder Perchlorsäure, erfolgen.

Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. des Säureadditionssalzes davon kann nach beliebigen zur Sättigung der im Ring vorhandenen Doppelbindung geeigneten Methode, zweckmässig mit chemischen Reduktionsmitteln oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden.

Als chemische Reduktionsmittel sind besonders komplexe Metallhydride, wie Lithiumborhydrid, oder Natriumborhydrid, geeignet. Die Reduktion mit solchen Borhydriden kann in wässriger, alkoholischer, z.B. methanolischer, oder wäsarig- -alkoholischer Lösung oder Suspension zweckraässig bei Temperatur Jm 0°0 durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel wird dabei zweckmässig in 1,5 bis 7-fach molarer Menge eingesetzt und das Gemisch etwa 15 Minuten bis 7 Stunden lang gerührt.

Wird die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt, so können Metalle, z.B. Palladium, Platin, Nik-

B09882/ 1 1

kel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram ü&Nt oder Oxyde bzw. Sulfide davon als Katalysatoren eingesetzt werden. Edelmetalle werden dabei zweckmässig in auf inerte Träger aufgebrachter Form, Nickel oder/Cobalt in der Form von Raney-Metallen verwendet. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässig in einem inerten lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, in Athylacetat, Eisessig"; ntsw,, besonders aber in Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Bei der Anwendung von Platinoxyd-Katalysatoren wird zweckmässig in neutralem oder saurem Medium, bei der Anwendung von Raney-Nickel in neutralem oder alkalischem Medium gearbeitet. Die Temperatur, der Druck und die Zeitdauer der Hydrierung kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen zwischen weiten Grenzen schwanken, im allgemeinen kann man aber bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnahme hydrieren.

Bei der in üblicher Weise erfolgenden Aufarbeitung des Reaktionsgemisches der Hydrierung wird das Produkt meistens unmittelbar in kristalliner Form erhalten, aber auch die gegebenenfalls in amorpher oder öliger Form anfallenden Reduktionsprodukte können meistens aus den üblichen Lösungs-

11

mitteln, z.B. aus aliphatischen Alkoholen oder Athern^leicht kristallisiert werden.

Die durch die oben beschriebene Reduktion hergestell-

1 3

ten an der Stelle von R die Alkoxygruppe R^ des als Ausgangstoff verwendeten Acrylsäureesters enthaltenden Ester der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in der Form eines razemischen cis-trans-Isomerengemisches erhalten.

Will man freie Carbonsäuren (R¹ = OH) oder einen an der Stelle von R¹ eine andere Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen enthaltenden Ester der allgemeinen Formel I-herstellen, so kann man den unmittelbar erhaltenen Ester

809882/1 H 8

der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weitse zur freien Carbonsäure hydrolysieren bzw. zum gewünschten JKh te r der allgemeinen Formel I umestern oder zuerst hydrolysieren und dann die freie Carbonsäure unmittelbar z.B. mit einem Aikylhalogenid verestern oder erst in ein Säurehalogenid überführen und. dieses durch Umsetzen mit dem entsprechenden aliphatischen Alkohol in den gewünschten Ester überführen. Alle diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise nach den üblichen Hydrolyse- bzw. Veresterungsmethoden ausgeführt werden= So kann die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel I in einem aliphatischen Alkohol, z.B. in Äthanol, in Gegenwart von einer Base, zweckmässig von einem Alkalihydroxyd, z.B. von Natriumhydroxyd, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Die Veresterung der erhaltenen freien Carbonsäuren ist besonders glatt und mit guten Ausbeuten durchführbar,wenn man die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R = OH) zuerst mit einem Halogenierungsmittel behandelt und. dann daa erhaltene Säurehalogenid mit dem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin R die obige Bedeutung hat, verestert.

Zum Überführen der freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I in die entsprechenden Halogenide können verschiedene Halogenierungsmittel, besonders Chlorierungsmittel, wie Phosphor oxy chi ο rid, Phosphorthiochlorid, Phosphorpentanalogenide, besonders aber Thionylchlorid, verwendet werden. Die Halogenierung kann vorteilhaft bei niedrigeren Temperaturen, etwa bei O⁰C, in der Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittel und einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden. Das erhaltene Säurehalogenid kann auch unmittelbar im Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Entfernen des überschüssigen Halogenierungsmittels, mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt werden; diese Reak-

609882/1148

-lO-

tion wird zweckmäaaig bei etwa O⁰C mit Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.

Die Veresterung der freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I kann aber auch unmittelbar, durch Umsetzen der Säure, gegebenenfalls in Gegenwart von einer anorganischen Base, z.B. von Natronlauge, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid ae»>, mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid, vorteilhaft mit einem Alkylbromid oder besonders mit einem Alkyljodid,durchgeführt werden. Diese Reaktion wird vorteilhaft in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B* in Hexamethylphsophorsäuretriamid, oder in Dimethylformamid durchgeführt. Man kann aber auch die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I zuerst durch Umsetzen mit einer anorganischen Base in das entsprechende Salz überführen und dann dieses» Salz mit einem Alkylhalogenid behandeln.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit geeigneten Säuren in physiologisch verträgliche Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Zimtsäure, Alkylsulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, JS- -Acetyl-glutaminsäure u-sw·*· verwendet werden.

Zur Sal.zbildung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Methanol,gelöst und dann mit der entsprechenden Säure bis zum Erreichen eines schwach sauren pH-Wertes (etwa 6) ver-

809832/1 U8

setzt. Das gewünschte Salz kristallisiert entweder unmittelbar aus der Lösung oder kann durch die Zugabe von einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. von Äther gefällt werden.

Die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R = OH) können auch in Metallsalze, z.B. in Alkalimetall-, wie Hatrium oder Kaliumsalze oder in Erdalkalimetallsalze in der üblichen Weise übergeführt werden.

Hach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise, in hohen Ausbeuten und in hohem Reinheitsgrad hergestellt werden. Das Verfahren kann auch vorteilhaft zur Herstellung von neuen, bisher nicht beschriebenen, pharmakalogisch aktiven, und zwar blutdrucksenkend und blutgefässerweiternd wirkenden jIndolochinolizinderivaten angewendet werden. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Indolochinolizinderivaten "der allgemeinen Formel I waren bisher nur die cis-und trans-For-

Il

men von l-Athyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-1, 2,3,4,6,7,12,12boctahydroindolor2,3-a]chinoliziri (Formel I, R - Methoxy, R = Äthyl) bekannt, die Herstellung der übrigen bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können an der Stelle von R eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxy gruppe mit 2 bis- 18 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Athoxy-. Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Decyloxy-, Undecyloxy-, Getyloxy- i*e*. Gruppe und wenn R keine Äthylgruppe ist, auch eine Methoxygruppe enthalten. R kann in diesen Verbindungen eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-,

809882/1 U8

Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert .-Butyl-,-ttswT Gruppe sein. Als besonders vorteilhaft haben sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel erwiesen, welche an der Stelle von R eine Methoxy-, Isopropoxy-, see.-Butoxy-, tert.-Butoxy- oder n-Octyloxygruppe und an der Stelle von R eine η-Butyl- oder (falls R keine Methoxygruppe ist) eine Athylgruppe enthalten. Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen, welche an der Stelle von R eine sec- -Butoxy- oder tert.-Butoxygruppe, an der Stelle von R ei-

n
ne Athylgruppe enthalten und in welchen das Wasserstoffatom

in der 12b-Stellung in cis-Stellung steht.

Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden nach den üblichen Methoden geprüft und mit der bekannten Verbindung Vincamin verglichen. Die Untersuchungen wurden an mit Pentobarbital narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmassen wurde an der Arteria femoralis gemessen, auf die Durchblutung des Gehirns wurde aus den Messwerten der Durchblutung der Arteria caroti3 interna geschlossen. Der Aderwiderstand wurde aus den entsprechenden Werten von Blutdruck und Blutströmung errechnet...

Die zu untersuchenden Substanzen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. In der folgenden Tabelle^ sind die Durchschnittswerte der an 6 Tie- . ren gemessenen und auf deren Zustand vor der Applikation bezogenen Werte zusammengestellt.

609882/1 U8

Tabelle 1

Durchschnittswerte der bei der Applikation von 1 mg/kg (i.v.)

auftretenden Veränderungen

Substanz	1	2	3	4	5	6
A	+24	-2,4	+31	-0,9	-50	+57
B	+53	-2,8	+ 4	-3,5	-81	+38
C	+47	-1,1	+48	-0,5	-52	+66
D	+28	-2,3	+ 2	-1,9	-37	+12
E	+ 4	-0,4	0	0	0	- 2
j?	+22	-1,9	+24	-0,8	-20	+ 6
G	+48	-3,7	+18	-1,6	-31	+21
H	+48	-2,2	+45	-1,4	-21	+45
I	+60	-3,1	+17	-1,1	-29	+16
J	+45	-1,9	+40	-1,2	-21	+23
K	+ 6	-2,1	+ 1	-0,5	_ j.	0
L	+ 3	-2,1	+ 5	-0,6	-12	0
Vincamin	+19	-1,5	+0,9	-0,4	-19	-17

In der Kopfleiste der Tabelle bedeuten:

1: Durchblutung der Gliedmassen (ml/min),

2: Kreislaufwiderstand in den Gliedmassen ((Hgjra/ml.min)

3: Durchblutung des Gehirns (ml/min),

4: Kreislaufwiderstand des Gehirns (jHg^mm/ml«>min)

5: Blutdruck (jHgfiim)

6: Puls (min" ).

Den Buchstabensymbolen entsprechen folgende Verbindungen: A: 1 OC-Athyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bot- -octahydroindolo[2,3-a}chinolizin und 1 «-Äthyl-1-(me thoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo-

£2,3-a]chinolizin (Isomergemisch). B: 1 OC-Athyl-l-(methoxycarbonyX-äthyl)-l,2_f3,4,6,7,12_t12bCy-

-octahydroindoloj^^-ajchinolizin. 0.: 1 (X-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b^· -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

609882/1U8

D: 1 CX-Athyl-l-(äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bO<-octahydroindoloj^^-ajchinolizin.

B: 1 0.-Athyl-l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bo<-octahydroindolof^^-ajchinolizin.

F: 1 o< -Athyl-l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12-. 12bC* -octahydroindolo^^-ajchinolizin.

G: 1 OC-Athyl-l-(isopropoxycarbonyl-ätliyl)-l,2,3,4,6,7,12-12bp>-octahydroindolof2,3-a]cliinolizin. Il

H: 1CX -Athyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12-12b 0<-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

I: 1 (X-Athyl-l-Csec.-butoxycarbonyl-äthylj-l,2,3,4,6,7,12,-12b p-octahydroindolo£2,3-a[lchinoliziri..

J: 1 C*-Athyl-l-(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,-12,12bO<-octahydroindoloj~2,3-aJchinolizin.

K: 1 £X-Athyl-l-(n-octyloxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,-12bib-octah.ydroindolo^2,3-a]chinolizin.

• Il .

L: 1 c< -Athyl-l-(n-octyloxycarbonyl-ätliyi;-l,2,3,4,6,7,12,-

12b5fr -octahydroindolo^^-alchinolizin. C

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die isomeren eis- und trans-Pormen in jedem Falle eine unterschiedliche Wirkung zeigen. Bei Verbindungen, in denen R^ für Propoxy oder Butoxy steht, wirken die trans-Isomeren im allgemeinen stärker auf die Durchblutung der Gliedmassen, während hinsichtlich der Stimulierung der Gehirndurchblutung die cis- -Form günstiger ist. Bei Verbindungen, in denen R^ eine geringere Rettenlänge aufweist, zum Beispiel für Methoxy- oder Athoxygruppe steht, ist die trans-Konfiguration auch hinsichtlich der Gehirndurchblutung aktiver.

Aus den Ergebnissen geht hervor, dass die gefässerweiternde Wirkung der neuen Verbindungen in den meisten

609882/1

Fällen die des Vincamine bedeutend übertrifft« Besonders wirksam sind diejenigen Verbindungen, in denen R₁ für Methoxy- oder Butoxygruppe steht.

Die voraussichtliche wirksame Dosis der neuen Verbindungen kann bei parenteraler und oraler Verabreichung von einigen Zehntel mg bis zu 1 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die Dosierung wird von Fall zu Fall von den Bedürfnissen des Kranken abhängend, und unter Berücksichtigung sämtlicher Umstände des gegebenen Falles vom Arzt auf der Grundlage seines Fachmissens bestimmt. Die oben angegebenen Richtwerte bedeuten keinesfalls eine Einschränkung der Erfindung, sondern haben lediglich orientierenden Charakter.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu den üblichen Arzneimittel präparaten formuliert werden. Die Präparate können eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) als Racemat oder optisch aktive cis- und/oder trans-Form enthalten. Die Formulierungen werden durch Vermischen der Wirkstoffe mit den zur Bereitung von parenteral oder enteral applizierbaren Präparaten üblichen, nicht toxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt. Als Trägerstoffe können zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl aew·», Gummi arabicum, Polyalkylen- glycole, Vaseline uttw·., verwendet werden. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Formul'erungen wie feste Formulierungen, zum Beispiel runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel wässrige oder öli ge Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, weiche Gelatine kapseln, injizierbare Lösungen in Wasser oder Öl ttee-.) verar beitet. (Die Menge des.festen Trägerstoffes in einer Dosier einheit kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und be-

eO9882/iU8

trägt vorzugsweise etwa 25 mg bis 1 g.) Die Formulierungen können gegebenenfalls die in der Pharmazie übHohen Hilfastoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze und Puffer zum Einstellen des osmotischen Druckes, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten. Die erfinaungsgemässen Verbindungen können in den Arzneimittelpräparaten auch zusammen mit sonstigen pharmakologisch wirksamen Verbindungen vorliegen. Die Formulierungen werden zweckmässig in Dosierungseinheiten bereitet, die der gewünschten Applikationsform entsprechen. Die Herstellung der Arzneimittelpräparate geschieht in an sich bekannter Weise mittels der in der Arzneimittelherstellung bekannten Methoden, wie zum Beispiel Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen oder Auflösen. Die Formulierungen können dann den weiteren, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen (zum Beispiel Sterilisieren) unterzogen werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne dass sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.

Beispiel 1

ti

Das innere Salz von l-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloC2,3-aJ chinolizin

1,00 g (2,8 mMol) l-Athyl-l^^^öjT-hexahydro-iaH- - indolo £2,3-aJchinolizin-per chlor at wird in 10 ml Dichlormethan auspensiert und zu der Suspension unter ständigem Rühren im Stickstoffstrom ein Gemisch aus 2 ml 2-molarer Natronlauge und 7,5 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5-10 Minuten lang gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die wasserfreie Lösung wird mit 1,2 ml Methylacrylat versetzt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Andern-

6Q9882/1U8

tags wird das Reaktionsgemiach im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 8 ml Petroläüher verrieben, filtriert und mit Petroläther gewaschen. .Nach dem Trocknen erhält. man 0,88 g des inneren Salzes von l-Äthyl~l-(methoxycarbu.nyl·-

-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin in Form orangeroter Kristalle. Ausbeute: 91 %\ Schmelzpunkt: 11O⁰C.

Nach Umkristallisieren beträgt der Schmelzpunkt 114- -115 ⁰C (Methanol).

Analyse für C₂l^Ii26^li2⁰2'^H2⁰ (^{M = 356}>45) Berechnet: C 70,76 % H 7,92 % Ii 7,86 % gefunden-: C 70,58 % H 7,88 % N 7,59 %. IR-Spektrum (in KBr): _mw 1728 (Ester =C0) cm""¹

1603 (=C=N) cm"¹.

Kernreeonanzspektrum (in Deuterochloroform): t = 2,3-3,5 (m, 5H, aromat. H); T= 6,44 (s, 3H, -OCH.);
¹T= 9,17 (t, 3H, -CH₃).

UV-Spektrum (Methanol): _ : 242 mn, log = 4,0086;

max.

253 nm, log = 3,9013; 361 nm, log = 4,3443.

Beispiel 2

l-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthylj-l,2_t3,4,6_t7,12a2b- -oct ahydroindolo £2.3-a3 chinolizin

300 mg des inneren Salzes von l-Athyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolof2,3-a3chinolizin werden in 30 ml Methanol gelöst und der Lösung bei O⁰C unter ständigem Rühren 200 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird noch 45 Minuten lang nachgerührt, dann wird der überschuss des Natriumborhydrides mit Eisessig zersetzt und

809882/ 1 1 48

das Methanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit 5 $~iger Natriumcarbonat lösung auf 0 eingestellt und die Lösung dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 0,27 g eines hellen Öles, welches mittels präparativer SchichtChromatographie aufgearbeitet wird. Als Adsorbens wird Merck Kieselgel als Fliessmittel ein Gemisch aus Benzol und Methanol im Ver hältnis 14:2 verwendet. Eluiert wird mit Äther.

Die die Komponente mit dem grösseren R^-Wert enthaltende ätherische Lösung wird eingedampft. Auf diese Weise werden 0,072 g trans-Isomer erhalten, das bei 150-152 ⁰C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): _mav 1710 (ester =C0) cm"¹.

Durch Eindampfen der ätherischen Lösung, die die Kom ponente mit dem kleineren R_f-Wert enthält, werden 0,122 g cis-Isomer erhalten, das bei 139-141 ⁰C schmilzt. IR-Spektrum (in KBr): _ma_ 1725 (Ester =C0) cm

-j

Analyse für C₂₁H₂₈N₂O₂ (M = 340,4.5). ■ Berechnet: C 74,58 % H 8,29 % N 8,23 % ■

gefunden: C 74,18 % H 8,37 % N 8,16 % (trans-Isomer) C 74,17 % H 8,43 % N 8,26 % (cis-Isomer).

IR-Spektrum (in KBr):

trans-Isomer: 3320 cm""¹ (indol -NH); 1708 cm" (=C=0).

cis-Isomer: 3400 cm"¹ (indol -NH); 1732 cm"¹ (=0=0).

Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform):

trans-Isomer: T = 1,15 (IH, Indol -NH),

TT= 2,42-2,95 (4H, aromat. H),

T = 6,23 (3H, OH₃O-),

X= 9,33 (3H, Alkyl -CH₃);

609882 /IUS

eis--Vfsomtii-: "t :',2l (ill, indol -Nil),

T :\4b j ,υγ (411, arom. H),

'X (>.,Af\ (3H, OH₃O-),

T- 8,85 (3H, Alkyl -

Beispiel 3

)-l. 2. 3.4,6, 7,12,12b-

ZHPJjäfel'i L? J MpJ- ο. .C2»3--al ohinol iz in

147 g des inneren Salzes von l-Athyl-l-)methoxycarbonyl- -äthyl)-l,?,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3~a]chinolizin werden in Ib ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 100 mg PaI-IrVJ j umk.oh'J.o hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge wird von der uni>:^i.-.ätti^t:e.n Verbindung innerhalb von 20 Minuten aufgen><iüA:-sk. linn Il.ic.Kiion^gerainoh wird auf die im Beispiel 2 bedch.7. i.eb»:ue Weiiu·» aiifgearbeitet. Man erhält ein Isomerengeraisch, de.of-.eii i-hy^i kf-il i ^ot.iti Konstanten und Ausbeute den Angaben in Be i sij i ö 1 2 e η t öpr e ehe η.

Jjüifjpi-öi 4

J „-jAtijj L -1 ( Bee«-but oxy carbonyl -äthy 1 )-l, 2 _τ 3,4 _? 6,, 7_^ * Ji^rt/-'d--^;v.vV^°;i'- ?β-, J ad όΐο [.2,3 -al chinolizinium-perchlorat

A'iP 'i,00 a (0y5 iriMoL) l-Athyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-

- j. '!-i ir., ί"! u| .-',3 ajchinol i2;.in—perc?ilorat wird auf die im J3ei··- üpieJ. 1 buöchriwboiie Weise die Base freigesetzt und zu deren ■iiit 40 ittl Di'-i'lotüiellian bereiteten Lösung zuerst 1 ml tei-t.~ ■-ButanoLj, dann 'i,0 al ßec.-Butylacrylät gegeben. Daa Ileaktions ^einirich wJ'd unter Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur 5 Tage lang stehen ,</«.l aiswen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdtisti LLiert, der Rückstand in 20 ml Äther gelöst, die Lö~ aung mit Pec-ohlorüaure auf pH 6 eingestellt und der Äther von dem tsioh aaescheidenden 'Öl abdekantiert. Der ölige Rückstand wird au« ^O άΙ lMopropanol kristallisiert.· Man erhält 3,4 g

609882/1U8 **0 original

(H ^J. %) ririr obfUi go π ami te η Verbj.i-j.mg, die bei 148-Ί5Ο ⁰O sohmi I it«

ΙΚ--οροκΐ. L-in; (in KBi): "325O (-NH ), i.?iü (ebter -GO),

1620, 1530 C=C=N) cm"¹.

Beispiel 5

Il

izAt^ZJ·:- 1-Λ sec.. -butoxycarbonyl-äthy 1 )-l. 2,3,4, 6,7, -12,12b-octahydroindolofc2 3-a]lchinolizin sowie dessen cisiind trans-lsomer

1,00 g (2,1 mMol) l-Athyl-l-Csec.-butoxycarbonyl- -äthy 1 )-l, i', 3,4, 6, 7-"hexahydro-12H-indolo [2,3-a]chinoliziniiun- -perchlorat wird in 30 ml Methanol und in Gegenwart von 1,0 g Palladiumkohle hydriert. Nach etwa 20 Minuten ist die Wasserst off auf η ahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Methanol im Vakuum abdestiliiert, der Rückstand mit 5 %-iger NatriumcarbonatJö3ung behandelt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der JDichlo-rmethant-xtrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Dichlormethan abdestilliert. Das

11

zurückbleibende OI wird aus 10 mi Äther kristallisiert. Man erhält 0,?^c> g des cis-Isoneren, das bei 142-144 °ü schmilzt (Isopropannl),

IR-Spektrum (in KBr): 3300 (-NH-), 2760, 2700 (BonLmann-Banden),

1698 (Ester =00) cm"¹

Beispiel 6

hexahydro~12H«" indolo C2_<3-a.1chinolizin-perchlorat

Aus 3,00 g (8,5 mMol) l-Athyl-l,2,3,4,6,7~hexahydro- -12H~indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise die Base freigesetzt und zu deren mit 40 ml Dichlormethan bereiteten Lösung werden 1 ml tert.-Butanei und 3 ml tert .--Butylacrylat gegeben* Das Reaktion agemi sch wird unter Argonatmosphäre 4 Tage lang stehen

60.9882/1 HO

BAD ORIGINAL

wi fcl dan Loeu.iiKf-.miutel im 'Vakuum abdestilliert, dot¹ Rückstand in ?0 ml füüpropatio L gelöst und der pH-Wert der Loi-rnng mit /0 % i^er 1'erchLoreäure auf 6 eingestellt. Die ausgofaUetien Kristalle worden abfilfriert. Man erhält 2,7 g (66,5 %) l-Athyl-l-(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7- -hüxahydro-l2H-indolo\2,3-a3chinolizin-perchlorat, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 194-195 ⁰C schmilzt. IR-Spektrum (in KBr): 3360 (-NH-), 1710 (Ester -CO),

1618, 1525 (=0=N) cm"¹.

Beispiel 7

l-Athyl-l-(tert .-butox.ycarbonyl-äthyl)-l, 2,3,4,6^,-12_Tl^b-octahydroindulo^^-alchinolizin sowie dessen ci3- und trans-Isoiiier

2,00 g (4,2 mMol) l-Athyl-l-(tert.-butoxycarbonyl- -äthyl)-l,2_J3,4j6,7-hexahydro-12H-indolot2,3-a3chinolizin- -perchlorat werden in 80 ml Methanol in Gegenwart von 3,0 g Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (etwa 1 h) wird der Katalysator abfiltriert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 5 %-igev Natriumcarbonatlösung behandelt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Öl aus 10 ml Isopropanol kristallisiert. Man erhält 1,0 g des cis-Isomeren der obigen Verbindung, welches bei 190-191 ⁰C schmilzt.

IR-Spektrum (in KBr): 3380 (-NH-), 2780, 2720 (Bohlmann-Banden).

1708 (Ester =C0) cm" .

Die Mutterlauge wird mit präparativer SchichtChromatographie aufgearbeitet, wobei als Adsorbens Kieselgel ^254+366 und als Plieaamittel ein im Verhältris 14:3 bereitetes Gemisch von Benzol und Methanol und zum Eluieren Aceton Verwendung findet. Der B_f-Wert des trans-Isomeren ist grosser als der de3

6.09882/1 US

n. Auf diese Weise erhält man weitere 0>03 g eis- -Isomer (doneien Geaamtausbeute damit 1,03 g, d.h. (S % beträgt) und 0,1 g (6,3 %) tr an«-· Isomer. Der Schmelzpunkt den letzteren liegt nach Umkristallisieren aue [sopro.-a:v.»l bei 121-122 ⁰C.

IR-Spektrum (in KBr): 3320 (-NH-), 2780, 2720 (Bohlmann-Banden),

1695 (Ester =00) cm""¹.

Beispiel 8

1 (X -Äthyl-l-fhydroxycarbonyl-äthyl)-!.2,3,4,6,7,12,- 12bOC_octahyd.roind0I0C2,3-a3chinolizin und lCX-Ath,yl-l-(hydroxycarbonyl·-äthy.l)~l,2,3,4,6,7^12,12b|fr-octahydroindαlQΓ?.3~a'1-chinolizin Bowie deren Gemisch.

I«

6,00 g des ois-trana-IaomergemisoheB von 1-Atayl-1- -(meth.oxycarbonyl--äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro5ndolof2,3-a3chinolizin (Herstellung: Beispiel 2) werden in 30 ml 95 %-igem Äthanol zusammen mit 1,5 g festem liatriur«h>droxy^- eine Stunde lang gekocht. Das Lösungsmittel wird im '/akuuxu abdestilJiert, der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit wässriger Essigsäure auf 6 o.ia^este Lit, Da;3 ausgeschiodene Produkt wird abfiltriert und zutvrr.fc xait Wasaer, dann mii; Methanol gewaschen. Man erhält b,A ff (9"i %) Jes Isomergemiaehes der obigen Verbindung.

8,00 g dieses Isomergemisches werden kochend u; ^ι:"··ί rot Dimethylformamid gelöst. Beim Abkühlen scheiden sich 3,8 (47,5 %) der reinen trans-Carbonsäure aus, die bei 14ü-l^r> schmilzt.

>0 (J

Die Mutterlauge wird, mit 12 ml Wasser-veraetit. Α,ιί" diese Weise werden.2,8 g (35' %) reine cis-Oarbonsäure h-tgestellt. Pp. 249»25O°O.

Θ09882/ 1 1 48

BAD ORIGINAL

Beinpjcl ¹J

hvA^Uii \< > Jo L·-, j>-a]oluuol lain jU'taijj ^j

a) Zu 2,00 (3mMol) JiX-Aohyl-l-(hydroxycarboiiyl-äthyl)- -1, 2, 3,4, 6,7,J ?»12bfh-ootahydroindolo[2,3-aJchinülizin werden unter Ki α kühlung 4 ml Thionylchlorid gegeben, und das ''Gemisch wird boi O ⁰O 30 Minuten lang gerührt. Der Thionylohlorid-Überschuss wird durch Wacjchen mit absolutem Äther und. wiederholtes Dekantieren entff.-rnt, das zurückbleibende Säurechlorid (IR- -Spektrum in KBr: 1780 cm"¹, Säurechlorid -CO) mit 5 ml sec- -Butanol verimlyA. -und dan Gemisch bei 0 ⁰C eine Stunuo lang Kerührt. i);iü wib'x Jdc: ta oalzoaure Salz den Enters wird mit abtl

ßolutom Athi.'r aui?··.» Γα! Ir. und durch wiederholtes Dekantieren

gereinigt* Dan orhul r«>ne Salz wird in Wasser gwlö'iüt., die lönung mit Κοη::ι>πΙ rii-rt oi wässriger Ammoniak Ib" :su η _£>; alkali ;joh gemacht und dann mit DiohJormethan extrahiert. Dia organische Phase wird übur Magnep.iumpulfat getrocknet, duti organische Loaungaiülttcl abdc-ül. Ll J iert. und das erhaltene Öl aus Jsopropa- nol krlMtalliuiot-t. Man erhält 1,00 g (42 %) des obigen Produktes, daFJ bei 9G--99 °0 schmilzt und. in seinen physikalischen Kennworten mit dem Produkt gemäss Beispiel 5 überein- ·. stimmt.

b) 1,63 g (5 EiMoI) 1 (X -Athyl-l-carboxyäthyl-1,2,3,-4,5,7,12,1Pb/^ -()ctaJiydroindo.loj[2,3~a3chinolizin werden unter leichtem Erwärmen in 12,5 ml Hexamethylphosphor säure amid gelöflt. Zu dor Löiumg werden 0,80 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 3,24 g (ί'2,3 mMol) öec.-Butylbromid gegeben. Das Reaktionßgemitjch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt, danach in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther mehr-

Il

mais extrahievt. Die vereinigten Atherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Destillation vom Lösungsmittel befreit und. die als Rückstand erhal-

60988 2/ T US BAD

f.'.iU wicd _duroh Üugabe von abs. A ι her ausgefällt, abr\L K r U. r< ι, uiit Atfe-l> gewaschen und 1ri einem Aceton-Wasaer- -Oc-.'='iiu-ii (ij.i) gälf.Ht. Dio Loiang wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan eKtrahiert» Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das organische Lösungsmittel abdestilliert und da3 als Destillationsrückstand erhaltene Öl aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 1,4 g (45 %) der obigen Verbindung, die bei 96-98 ⁰G schmilzt.

IR-Spektrum (in KBr): 3310 (-NH-), 2800, 2750 (Bohlmann-Sanden),

1710 (-GOpiPr) cm"¹.

Beispiel 12

A, £1. 'A\hxl..i 1".Ql-QPt yloxycarbonyl-ä bhyl )-l, 2 _? 3,4,6,7 _y - ΙΖΛ 2bp>. -pe χ ahyd.ro i.ndülo £2»3-alchinoliz in

Zu 4,0 ώΐ HiXt 0 ⁰C gekühltes Thionylchlorid werden unte/ Riihrc-.il 2,oü g (0,61 iuftiol) des gemäss Beispiel 8 hergestelltem L O<~Aihyl"l-(hydro£ycarbonyl-äthyl)"l,2,3,4»6,7,12,-12bp-ootdhyciru"indolof2_i3-*a3chinolizins gegeben. Nach Beendigung der Z-ugabe wird das Gemisch noch eine Stunde lang nachgerührt» bat Überschuos des Thionylchiοrides wird durch wie-

11

derholiea Wu3oh»n mit absolutem Äther und Dekantieren entfernt - Zu dem zurückbleibenden Säurechlorid (IR-Spektrum in KBr: 1780 cm ¹J Saurechlorid =C0) werden 5 ml n-Octylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 ⁰O 90 Minuten lang gerührt, dami das gebildete salzsaure Salz des Octylesters mit absolutem Äther ausgefällt und durch mehrfaches Dekantieren mit Äther gereinigt. Das Salz wird in Wasser gelöst, die !lösung aiit koxiz. Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Dichlormethati extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels präparativer SchichtChromatographie gereinigt (Adsorbens Eieselgel ^254+366» Fu^6081111*¹⁵⁶¹ Benzol/AGhaiiol 14:3, Eluieren mit Äther). Nach dem Bluieren

609882/1 U8

tenen !.,(·() β ;;>Φ;ιΙ;,·:«η» aus b ml lsopropanol umkristallisiert. Man hiI^Ii j ,-H) ·,, (hM,5 %) der obigen Verbindung, deren SoliMicj Ivjpur.i-. i. τ.U <l·--! ^läon Punkt a) hergestellten Produkt Uberein.st Ik^ t *

Beispiel 10

tt
A .C*;-Äthyl-1- (isopropoxycarbonyl-äthyl)~1.2.3.4. 6,-

7_<12,12bc^-octahvdroindolor2_t3-a3chinolizin

3»00 g (0,92 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten 1 OC-Äthyl-l-Chydroxyoarbonyl-äthyl)-!,2,3,4,6,7,12_t12b(b-,'-j 3"ä,Johinolizins werden mit Thionylchlorid zum Säurt··-hls.:/id umgesetzt. Zu diesem werden unter Rühren und Kuhlen i*0 ml Iaopropanol gegebene Das Reakti-one^omisch wird bei 0 0 ein·. Stunde lang gerührt. Die sofort bi^r;ginnende Salζabscheidung wird durch Zugabe von absolutem Äther vollständig gw.''iat!.bt, Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das erhaltene Salz wird in einem im Verhältnis 1:3 bereiteten Aceton-Wasser-Gemisch gelöst. Die Lb'eung wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht., das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,7 g (53 %) der obigen Verbindung, die nach Umkristallisieren aus Ißopropanol bei 163-165 ⁰C schmilzt. IR-Spektruai (in KBi-): 3400 (-NH-), 1720 (-CO₂-IPr.) cm"¹.

Beispiel 11

1 £1.. A¹^y¹"¹ -(isopropoxyoarbon.vl-äthyl)-l, _f 2, 3,4,6,7,-12,12b 0-θαt ahydroindolo [2 .3-aJ chinolizin

Aue 3,00 g (0,92 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten 1 <X -Atnylrl-Oliydroxycarbonyl-athyl)-!^,^^^,?,-12,12b fo-octahydroindolo[2,3-ajjchinolizin wird auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise das .Säurechlorid gebildet, unter Eiskühlung mit 20 ml Isopropanol vers3tzt und das Gemisch bei 0 ⁰C eine Stunde lang stehen gelassen. Das salz-

609882/1 148 BAO ORIGINAL

der Sühn tanvi mit dein ^riidsten R^ -Wert werden 1,2 g (44 %) tu-ϊΜ oli;'"ji riMd-fli-Le.M erhai i-oa, wt; K-hea chr-oinatogr aphis ch einheit 1 i<.-.hcii i CA Ai-hyl i (n i.".iL_vyi(..xycafbonyl-äthyl)-l,2,3,4,~ 6,7,12,l^bji» ~occahydro-indolo(2,3'-a)chinolizin ist, TR-Spektrum (in KBr): 3320 (-NH-), 2720, 2690 (Bohlmann-Banden),

1710 (Ester =C0) cm"¹.

Beispiel 13

1 C* -Äthyl-1-(n-octylox.ycarbony 1-äthyl-l.2^3,4.6.7_T-12,12b I^ -octahydro-i

Es wird auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 2,0 g 1 (X-Athyl~l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bp -octahydro-ittdoloj^^-ajchinolizin eingesetzt wird. Ausbeute: 1»32 g (49 %) chromatographisch einheitliches 1 OC -Athyl-1- -(n-octyloxycarbonyl~äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b oc -octahydro- -indolo (2,3-S)ChInOIiZIn in Form eines Öles. IR-Spektrum (in KBr): 3350 (-IiH-), 2720 (Bohlmann-Banden),

1720 (Ester ■ =C0) era"¹.

Beispiel 14 ' '

1-n-ButyI-!-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2.354,6,7- -hexahydro■-12H-indoloC2,3-a3chinolizinium-perchlorat

5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7~hexahydro- -12H-indolo[[2,3-aJchinolizinium-perchlorat werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension unter ständigem Rühren in Argonatmosphäre 10 ml 2 η Natronlauge und 40 ml destilliertes Wasser zufliessen gelassen. Das Gemisch wird Aoch 10-15 Minuten lang nachgerührt, dann die sich abscheidende organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und zu dem Piltrat, welches das 1-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-bexahydro-

6 0 9 8 8 2 / 1 U 8 ^₀ original

-l;^jII 1nn.)|ii{;.', j rtlohjuoi lain enthält, werden 5,0 ml (55,3 I'iMoL) rriur-h d«i,L.iJli.ii-te!3 Methylar.ry Ut Rege ben. Die schnell x-ot werckiiiil« LötiUiu·: wird mit Ar^-ui gHbätti^t und bßi Zimmerteruperatur zwei Tage lang 3tehen gelassen. Nach dieser Z*;it ist der Ausgangsstoff auch Chromatograph!ach nicht mehr nachweisbar. Die Lösung wird bei einer maximalen Badtemperatur von 50 C im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 70 %-iger Perchlorsäure auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur stehen gelassen, 5,05 g einer gelben kristallinen Substanz scheiden sich aus. Das Salz wird aus Methanol umkristalliaiert. Man erhält 4,60 g (74,2 %) "der obigen Verbindung, die bei 184-185 °0 schmilzt.
Analyse für G₂₃H₃₁N₂ClO₆ (M = 466,95):

Berechnet: 0 59,15 % H 6,94 % N 6,00 %

gefunden: C 59,15 % H o,85 % N 6>42 %.

IR -Spektrum (in KBr): 3300 (indol -NH), 1728 (-C--0),

1625 (-C-N=) cm"¹.

Beispiel 15

lt>c^n-Butyl--l-(methoxycarbonyl-äth,vl) -1,2,3,4,6,7,-12,12b (X -octahydro-indolof.^, 3-a3chinoli2,in (cis-lBomer) und. 1 ftf -Butyl~ 1-(methoxyoarbony 1-äthy 1 )-l,2,3,4,6,12,12bft --octaliydro-indolo^^-ajchinolizin (trans-Isomer)

2,60 g (5,57 mMol) l-n-Butyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)· -1,2,3,4, 6,7-hexahydro-indoloj]]2,3-aJchinolizinium-ptirchlorat werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt und unter ständigem Rühren in kleineren Portionen mit 1,30 g (34,3 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Zaga.be wird das Gemisch noch eine Stunde lang nachgerührt und dann der pH-Wert mit 5 η Salzsäure auf 3 eingestellt. Die Suspension wird im Vakuum auf 15 ml eingeengt, der Rückstand

609882/1 U8 BAD ORIGINAL

mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit 50 ml Di-- ' chloräthan extrahiert. Oi₉ organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrockneτ und dann eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus Itei-hanol kristallisiert. Man erhalt 1»45 g (70 %) des Isomerengemisches.

Dieses iBumerarigemibch wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 70 *-.iger Perchlorsäure versetzt. 1,55 g des Perchlorates werden erhalten. Dia Perchlorate der Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol voneinander getrennt. Man erhält 0,90 g des Über einen grösseren R_f-Wert verfugenden trans-Isomeren, das bei 213-214 ⁰C schmilzt.
Analyse fUr O₂₃H₃₃N₂ClO₄ (M = 436,96):

Berechnet: C 63,21 % H 7,61 % Ii 6,41 % gefunden: C 63,17 % H 7,58 % N 6,86 %. IR-Spektrum (in KBr): 3390 (indol -NH), 1738 (=0=0) cm""¹. Ferner 0,25 g des über einen geringeren.R_f-Wert verfugenden cis-Iaomeren, dessen Schmelzpunkt bei 206-208 ⁰G liegt. Analyse fUr C₂₃H₃₃N₂ClO₄ (M = 436,96):

Berechnet: C 63,21 % H 7,61 % N 6,41 % gefunden: C 63,02 % H 7,47 % N 6,70 %. IR-Spektrum (in KBr): 3385 (indol -NH), 1730 (=C=0) cm""¹.

Beispiel 16

l-Athyl-l-tethoxyoarbonyl-äthyl )-l .2.3.4.6.7-hexa-

(inneres Salz)

10 g (28,4 mMol) l-Athyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolot2,3-a]chinolizin-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2 η Natronlauge gegeben. Die Mischung wird in einem SchUtteltriohter 10 Minuten lang geschüttelt und dann in ihre Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird noch

609882/1U 8 BAD ORIGINAL

einmal mit >0 ml Dichlormethan ausgeschüttelt und diese Waschflüssigkeit mit der abgetrennten Dichlormethanphase vereinigt, M« iJichlormethan-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels mit 10 ml frisch destilliertem Acrylsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird gründlich gerührt. Dann wird zwecks Entfernung der Luft ein Stickstoffstrom hindurchgeleitet. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Lösungmittel im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende dunkle Öl aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 8*30 g (79,1 %) des inneren Salzes von l-Athyl-l-(äthoxycarbonyl-äthyl )-l, 2,3,4,6,7-hexahydro- indolo [2,3-a]chinolizin in Form orangeroter Kristalle, die bei 90-92 ⁰G schmelzen .
Analyse for G₂₂H₃₀Ii₂O₃ (M = 370,48) Berechnet! C 71,32 % H 8,16 % N 7,56 % gefunden: C 71,57 % H 8,18 % N 7il8 %.

IR-Spektrdfia (ia KBr): 1728 (=C=0), 1610 (=0=N=) cm"³"

m (in Deuterochloroform):

T- 2,28 (IH, Indol -NH),

T = 2,68 (4H, arom. Wasserstoff),

Ύ -- 5,95 (2H, Ester -CH₂-),

T- 9,20 (3H, Alkyl -CH₃).

Beispiel 17

1 C* "Athyl-l-(äthox.ycarbonyl-äthyl)-l_t2,3.4,6.7.12 12b CX-octah_tydro~indolof2,3-a1chinolizin (cia-Iaomer) und

-00tahydro-indoloC2y3~alchinolizin (trana-lBomer)

7,20 g (19,5 mMol) des inneren Salzes von 1-Athyl- -1-Cäthoxycar bonyl-äthyl )-l ,2,3,4,6,7-hexahydro-indoloC2,3-aJ

609882/1148

chluoliziü rtferdtjxi in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird auf ü °0 gekühlt und in kleineren Portionen mit 2,50 g (tb,2 liiMol) Natriamborirydrid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Löaang noch eine Stunde lang bei 0 °G gerührt, da_'iu üiit t> η Salzsäure ihr pH-Wert auf 3 eingestellt und das Lösungsmittel in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension unter Kühlung mit 40 %-iger wässriger Natronlauge auf 10 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit Dichloräthan (50, 30 und 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung nach Abftitrieren des Trockenmittels im Vakuum eingedampft. Das zu-

11

rückbleibende ölige Produkt wird mit Äthanol verrieben. Man erhält 5,10 g (74,2 %) des Isomergemisches in Form weisser Kristalle. Das Isomergemisch wird aus dem zehnfachen Volumen Äthanol fraktioniert kristallisiert. Auf diese Weise erhält

man

3,20 g (46_;4 %) ass trana-Isomeren, das beim 13O-132°C schmilzt,

und

0,90 g (13,1 %) o.es eis-Isomeren, das bei 114-H5°C schmilzt. Analyse für ^2^Η3ϋ^Ν2°2 (

Berechnet:

gefunden (trans-Idomer):

(eis-Isomer): IR-Spefctrum (in KBr):

trans-Isoiiier: 3380 (indol -NH), 1725 (=C=0) cm" ; cis-Isomer: 3430 (indol -NH), 1738 (=C=0) cm" Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform): cis-Isomer: T=-- 2,15 (IH, Indol -NH),

ΊΓ = 2,45-3,00 (4H, arom. Wasserstoff), TT= 5,86 (2H, Ester -CH₂-), T = 9,35 (3H, Alkyl -CHj. trans-Isomer T = 1,12 (IH, Indol -NH;,

T^- 2,40-3,05 (4H, arom. Wasserstoff), T = 5,78 (2H, Ester -CH₂-), T= 9,32 (3H, Alkyl -CH₃). 609882/1148

BADORfGiNAL

=	354	,48)	H	8,	53 %	N	7	,90 %
C	74,	54 %	H	8,	80 %	N	7	,84 %
C	74,	76 %	H	8,	58 %	N	8	,12 %.
C	74,	80 %

Claims (2)

1. ^ Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-l-( |b-alk-

   oxycarbonil-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12_f12b-octahydroindolo[2,3-a3-

   chinolizine der allgemeinen Formel

   /i/

   worin R für eine -Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit

   ρ
   1 bis 18 Kohleüstroffatomen und R für eine Alky!.gruppe mit 1 t'ia 6 Kohloiiötuffatome stehen und das durch eine Weilenlinie gebundene Wasserstoffatom in eis- oder trans-Stellung zünder

   Alkylgruppö R stehen kann^ sowie von Salzen, optischen Antipoden und reinen eis- oder trans-Formen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l~Alkyl-2,3_$4»6,7jl2-hexa-

   der allgemeinen Formel

   /II/

   worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis .& Kohlenstoffatomen steht, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Acryl säureester der allgemeinen Formel

   G
   H

   GH = CH

   /III/

   609882/1 U8

   worin R für eine Alkoxygruppe steht, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   /IT/

   2 3
   worm R und R"^ die obigen Bedeutungen haben, oder ein Säure additionasalz davon reduziert, den erhaltenden Ester gewUnschtenfalls zu der entsprechenden an der Stelle von R¹ eine Hydroxylgruppe enthaltenden freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert und/oder in eine andere an

   1 3

   der Stelle von R die Alkoxygruppe R-^ enthaltenden Alkylester der allgemeinen Formel I überführt und gewünachtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säur β add it ions s al ζ oder quaternäres Salz oder in Fall von freien Carbonsäuren in ein Metallsalz überführt, wobei man gewünschtenfalIs ein razemisches Zwischenprodukt oder Endprodukt der Synthese in die optischen Antipoden zerlegt und gegebenenfalls die weiteren Reaktionssehritte mit optisch aktiven Verbindungen durchführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II in der Form eines Säur^additionssalzes als Ausgangsstoff verwendet, dieses Salz in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Base behandelt und die so freigesetzte· Base der allgemeinen Formel ΙΪ unmittelbar mit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel III umsetzt.

   S09882/1148

   -M.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen halogenierten Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormothan al3 inertertes lösungsmittel und wässrige Natriumhydroxydlösung als Base verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem komplexen Metallhydrid besonders mit Natriumborhydrid reduziert.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die eis- und trans-Formen eines als cis-trans- -Isomerengemisch erhaltenen Produkts durch fraktionierte Kristallisation oder durch preparative DünnschichtChromatographie voneinander trennt.

   7 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den durch die Reduktion der Verbindung der all gemeinen Formel IV erhaltenen Ester in alkalischem Medium zur entsprechenden freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert.

   8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base verestert.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit Thionylchlorid umsetzt und das erhaltene Säurechlorid durch Umsetzen mit einem aliphatischen Alkohol in den entsprechenden Alkylester der allgemeinen Formel I Überführt.

   609882/TU8

   10. Verfahren nach Anspruch l_s dadurch gekennzeichnet, dass man den durch die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IY erhaltenen Estei· hydrolybie^t^ die Cia- und trans-Isomeren der erhaltenen freie«! Carbonsäure der allgemeinen Pormel I durch fraktioniertes Kristallisieren von einander trennt und gewUnschtenfalls die getrennten eis- bzw. trans-Oarbonsäuren verestert.

   11· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch'gekennzeichnet, dass man die durch Hydrolyse in der Form eines cis- -trans-Isomerengemisches erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I in heissem Dimethylformamid löst, die bei dem Abkühlen auskristallisierende trans-Garbonsäure abtrennt und durch Verdünnen der Dimethylformamidlö'sung mit Wasser die cis-Oarbonsäure fällt.

   12. Verwendung der nach Anspruch 1 bis 11 hergestellten Verbindungen als blutdrucksenkenden oder blutgefäßerweiterndert Wirkstoff, für Arzneimittel.

   609882/ 1 1 48

   13' l-Alkyl-1,2,3,4,6,7,12, chinolizine der allgemeinen Formel

   -octahydroindolo[2,3-aj-

   worin R eine Hydroxylgruppe oder eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder falls R² von der Athylgruppe verschieden ist, auch eine Methoxygruppe

   2
   und R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und das durch eine Wellenlinie gebundene Wasserstoffatom in eis- oder trans-Stellung zu der Al-

   2
   kylgruppe R steht, sowie die Salze, optische Antipoden und getrennte eis- oder trans-Pormen dieser Verbindungen.

   lA

   12,12b-octahydroindolo(|2,3-ajchinolizin.

   1£\ 1 C< -Athyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-äthyl)-l_J2,3,4,-6,7,12,12b OC -octahydroindolop^-ajchinolizin.

   % . 1 CX -Athyl-l-Csec.-butoxycarbonyl—äthyl)-l,2,3,-4,6,7,12,12b /b-octahydroindolo£2,3-a3chinolizin,

   I^. 1-Athyl-l-(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,?,3,4 ,-6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a3chinolizin.

   1^. 1 <X-Athyl-l-'(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,-4,6,7,12,12b 0<-octahydroindolo[2,3-ajchinol±zin.

   1^. 1 A-Äthyl-l-(tert.-butoxyearbonyl-äthyl')-l,2,3,-4, 6,7,12,12b5-octahydroindolo[2,3-a3chinolizin,

   Qi). l-Äthyl-l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,-7,12,12b-octahydroindoloj^2,3-a.l-chinolizin.

   609882/1148

   24. 1 <X-Äthyl-l-(isopropoxycarbon_tyl-äthyl)-l, 2,3,4, 6,7,12,12b ^-octahydroindolop^-ajchinolizln.

   Il

   2iZ. 1 o< -Athyl-l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)~I₃2,3,4,-6,7,12,12b/!? -octahydroindolop-^-aJchinolizin.

   23· l-Athyl-l-(n-octyloxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,-7,12,12b-octahydroindolot2,3-a3chinolizin.

   2<f. !&( -Athyl-l-in-octyloxycarbonyl-äthyl)-!,2,3,4,- 6,7,12,12bc^ -octahydroindolo^^-ajchinolizin.

   Il . _λ

   2^. 1 O\ -Athyl-l-(n-octyloxycarbonyl-äthyl;-l,2,3j4,-6,7,12,12b(b>-octahydroindolo]]2,3-a3c]iinolizin.

   2fc. 1-n-Butyl-l- (methoxycarbonyl-äthyl)-l ,2,3,4,6,7,-12,12b-octahydroindolo[2,3-alch.inolizin.

   2^. 1 O< -n-Buty 1-1-(methoxycarboriyl-äthyI)-1,2,3,4,-6,7,12,12b iX-octahydroindolop^-aJ-chinolizin.

   2 J. 1 (X-n-Butyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)~l, 2,3,4, 6,7,12,12b/^ -octahydroindolo Q2,3-aJchinolizin.

   609882/1 U8