PL97658B1 - Sposob wytwarzania pochodnych indolochinolizyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych indolochinolizyny, a mianowicie l-alkilo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo [2, 3-a] chinolizyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—18 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a atom wodoru polaczony linia falista moze wystepowac w pozycji cis lub trans w stosunku do grupy alkilowej R2 oraz ich soli, antypodów optycznych i czystych odmian cis ti trans tych zwiazków.Wiadomo, ze l-etyIo-l-/|3-metoksykarbonyloetylo- l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro:ndolo[2,3-a] chinolizy- ne, stanowiaca produkt posredni w syntezie vin- caminy mozna otrzymac z tryptaminy przez reak¬ cje z estrem dwumetylowym kwasu 4-etylo-4-for- mylopimelinowego, reakcje otrzymanego estru lak- tamowego z pieciosiarczkiem fosforu i desulfury- zacje powstalego estru tiolaktamowego w postaci mieszaniny izomerów cis-trans [Lloydia 27, 435 (1964); opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 454 583; belgijski opis patentowy nr 765 006, opis oglosze¬ niowy RFN DOS nr 2 115 718].Taka droga syntezy wykazuje jednak te wade, ze wymagane sa w niej drogie i trudno dostepne substancje wyjsciowe, a poszczególne etapy syn¬ tezy wykonuje sie bardzo uciazliwie.Stwierdzono, ze l-alkilo-l/|3-alkoksykarbonylo- etylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a]chi- nolizyne o ogólnym wzorze 1 i jej sole, antypody optyczne i czyste odmiany cis i trans tych zwiaz¬ ków mozna wytwarzac prosciej i korzystniej w ten sposób, ze l-alkilo-2,3,4,6,7,12-szesciowodoroin- dolo[2,3-a]chinolizyne o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, lub jej sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji z estrem kwasu akrylowego o ogólnym wzorze 3, w którym Rs oznacza grupe alkoksyio- wa, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól addycyjna z kwasem poddaje sie reduk¬ cji, otrzymany ester ewentualnie hydrolizuje sie do odpowiedniego wolnego kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 1 zawierajacego w pozycji R1 grupe hydroksylowa i/lub w inny ester alkilowy o ogólnym wzorze 1, zawierajacy w pozycji R1 grupe alkoksylowa R8 i ewentualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa, albo w przypadku wolnego kwasu karboksylowego w sól z metalem, przy czym ewentualnie race- miczny produkt posredni lub koncowy rozdziela sie na antypody optyczne i ewentualnie dalsze eta¬ py reakcji prowadzi sie ze zwiazkami czynnymi optycznie i/lub produkt posredni lub koncowy otrzymany w postaci mieszaniny izomerów postaci cis i trans rozklada sie na czyste postacie cis i trans i ewentualnie dalsze etapy reakcji prze¬ prowadza sie z czystymi postaciami cis lub trans.Przeksztalcenie otrzymanego jako produkt re- 97 6583 dukcji estru zawierajacego grupe alkoksylowa R8 w pozycji R1 równiez odpowiadajacego ogólnemu wzorowi 1, w inny ester o ogólnym wzorze 1, zawierajacy w pozycji R1 pozadana grupe alkoksy¬ lowa, mozna wykonac bezposrednio w znany spo¬ sób za pomoca przeestryfikowania, lub ewentual¬ nie w znany sposób w kilku etapach: a) przez hy¬ drolize i estryfikacje wolnego kwasu karboksylo- wego lub jego soli za pomoca srodka alkilizujace- go, lub b) przez hydrolize, potraktowanie otrzy¬ manego kwasu karboksylowego srodkiem chlorow¬ cujacym i reakcje otrzymanego halogenku z alko¬ holem alifatycznym R1—OH.Przy reakcji substancji wyjsciowej o ogólnym wzorze 2 z estrem kwasu akrylowego o ogólnym wzorze 3 otrzymuje sie zazwyczaj zwiazek o ogól¬ nym wzorze 4 w postaci wewnetrznej soli, która jednak ewentualnie przez potraktowanie kwasem np. solnym, nadchlorowym itd. mozna przeksztal¬ cic w odpowiednia sól addycyjna. Przy redukcji tych zwiazków, która mozna przeprowadzac do¬ wolnym sposobem, odpowiednim do nasycenia po¬ dwójnego wiazania np. za pomoca chemicznych srodków redukujacych, szczególnie kompleksowych wodorków np. litowo-borowego lub sodowb-boro- wego, albo za pomoca wodoru aktywowanego ka¬ talitycznie, produkt redukcji o ogólnym wzorze 1, ^ zawierajacy w pozycji R1 grupe alkoksylowa R3, otrzymuje sie na ogól mieszanine izomerów cis- -trans, która nastepnie ewentualnie bezposrednio, lub po uprzednim rozdzieleniu antypodów optycz¬ nych rozdziela sie na czyste postaci cis lub trans.Rozklad mieszaniny izomerów cis-trans otrzy¬ manych z estrów lub wolnych kwasów karboksy- lowych o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzac znanymi metodami fizycznymi, np. przez krystali¬ zacje frakcjonowana lub za pomoca preparatyw - nej chromatografii cienkowarstwowej. Szczególna zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze wol¬ ne kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 1, za¬ wierajace w pozycji R1 grupe hydroksylowa mozna szczególnie latwo rozkladac na postaci cis i trans.Jesli zalezy na otrzymaniu zwiazków o ogólnym wzorze 1 w postaci czystych izomerów cis i trans, to wedlug szczególnie korzystnej postaci wykona¬ nia sposobu wedlug wynalazku postepuje sie tak, ze otrzymany przez redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 4 ester przeksztalca sie przez hydrolize w wolny kwas karboksylowy o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza grupe OH i otrzymana w tej postaci mieszanine izomerów kwasu karbo¬ ksylowego, ewentualnie po rozdzieleniu antypodów optycznych, poddaje sie krystalizacji frakcjono¬ wanej. Frakcjonowana krystalizacje najczesciej mozna wykonac szczególnie latwo przez rozpu¬ szczenie mieszaniny izomerów cis-trans kwasu karboksylowego w odpowiednim mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, np. dwumetyloformami- dzie na goraco, a przy ochlodzeniu wykrystalizo- wuje z roztworu kwas trans-karboksylowy, majacy nizsza temperature topnienia, po czym po wytra¬ ceniu krysztalów przez dodanie wody do roztworu powoduje sie wydzielenie równiez w postaci kry¬ stalicznej kwasu cis-karboksylowego o wyzszej temperaturze topnienia.J7 658 4 Rozdzielanie antypodów optycznych mozna prze¬ prowadzac równiez korzystnie dla wolnych kwa¬ sów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, ponie¬ waz wolne grupy karboksylowe wykazuja dobra mozliwosc tworzenia diastereometrycznych soli z zasadami optycznie czynnymi.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac sposobem podanym przez E. Weinker- ta i wspólpracowników, J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965). Poniewaz zwiazki te sa stabilne w po¬ staci soli addycyjnych z kwasem, korzystne jest wytwarzanie ich w tej postaci, np. jako nadchlo¬ ranów i uwalnianie z nich zasady stosowanej jako zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2 przed za- stosowaniem, w znany sposób, np. przez potrak¬ towanie soli rozpuszczonej w obojetnym nie mie¬ szajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym, w obojetnej atmosferze silniejsza zasada, np. wod¬ nym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego.Zasade o ogólnym wzorze 2 otrzymana w powyz¬ szy sposób, rozpuszczona w obojetnym, organicz¬ nym rozpuszczalniku, mozna bezposrednio trakto¬ wac estrem kwasu akrylowego o ogólnym wzo¬ rze 3, lub jego roztworem np. w Ill-rz. butanolu.Temperatura i czas reakcji nie odgrywaja w tej j. reakcji szczególnej roli. Korzystnie reakcje pro- - wadzi sie w temperafairze pokojowej w czasie od 6 godzin dó 6 dni, ewentualnie w atmosferze gazu obojetnego.Poduktem. tej reakcji jest odpowiedni zwiazek o ogólnym wzorze 4 w postaci wewnetrznej soli.Produkt ten mozna stosowac bezposrednio, lub po przeksztalceniu soli wewnetrznej w sól addycyjna z kwasem do nastepnego etapu reakcji. Prze- ksztalcenia soli wewnetrznej w sól addycyjna z kwasem dokonuje sie w zwykly sposób przez po¬ traktowanie kwasem, np. kwasem solnym lub nad¬ chlorowym.Redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 4, ewen- 40 tualnie jego soli addycyjnej, mozna przeprowadzac dowolna metoda odpowiednia do nasycenia istnie¬ jacego w pierscieniu podwójnego wiazania, korzy¬ stnie za pomoca chemicznych srodków redukuja¬ cych lub wodoru aktywowanego katalitycznie. 45 Jako chemiczne srodki redukujace korzystne sa zwlaszcza kompleksowe wodorki metali np. wodo¬ rek litowo-borowy lub sodowo-borowy, za pomoca których przeprowadza sie redukcje w srodowisku wodnym, alkoholowym, np. mentanolowym lub 50 wodno-alkoholowym, w roztworze, albo w zawie¬ sinie, korzystnie w temperaturze 0°C. Srodek re¬ dukujacy stosuje sie przy tym w krotnosci molo¬ wej 1,5—7 i mieszanine miesza sie od 15 minut do 7 godzin. 55 Jesli redukcje przeprowadza sie przez uwodor¬ nienie katalityczne, to jako katalizatory stosuje sie metale np. platyne, pallad, nikiel, zelazo, miedz, kobalt, chrom, cynk, molibden, wolfram itp., lub tlenki ewentualnie siarczki tych metali. Metale 60 szlachetne stosuje sie przy tym korzystnie w po¬ staci naniesionej na obojetny nosnik, a nikiel i ko¬ balt w postaci metali Raney'a. Uwodornienie ka¬ talityczne korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, np. w alkoholu, octanie etylu, lo- 65 dowatym kwasie octowym itp., zwlaszcza jednak5 P7 65S 6 w metanolu i etanolu. Przy zastosowaniu katali¬ zatorów z tlenku platyny pracuje sie w srodowi¬ sku obojetnym lub kwasnym, a przy zastosowaniu niklu Raney'a — w srodowisku obojetnym lub za¬ sadowym. Temperature, cisnienie i czas trwania uwodorniania mozna w zaleznosci od substancji wyjsciowych zmieniac w szerokich granicach, ogól¬ nie jednak biorac uwodornia sie w temperaturze pokojowej i przy cisnieniu atmosferycznym, do za¬ konczenia przyjmowania wodoru.Przy zwyklym przerabianiu uwodornianej mie¬ szaniny reakcyjnej otrzymuje sie produkt najczes¬ ciej bezposrednio w postaci krystalicznej, jednak produkty reakcji wystepujace w postaci amorficz¬ nej lub oleistej mozna latwo najczesciej wykry¬ stalizowac ze zwyklych rozpuszczalników, np. alko¬ holi alifatycznych, lub eterów.Wytworzone w wyniku opisanej redukcji estry q ogólnym wzorze 1 zawierajace w pozycji R1 grupe alkoksylowa R* zastosowanego jako substan¬ cja wyjsciowa estru kwasu akrylowego otrzymuje sie w postaci racemicznej mieszaniny izomerów cis-trans.Jesli chce sie wytworzyc wolne kwasy karbony- iowe (R1=^H) lub ester o ogólnym wzorze 1 zawie¬ rajacy w pozycji Rl inna grupe alkoksylowa o 1— -—18 atomach wegla, to mozna bezposrednio otrzy¬ many ester o ogólnym wzorze 1 poddac w znany sposób hydrolizie dla uzyskania wodnego kwasu lub ewentualnie przeestryfikowac w pozadany ester o ogólnym wzorze 1, lub najpierw shydrolizowac i nastepnie zestryfikowac wolny kwas karboksy- lowy ksztalcic halogenek kwasowy i ten przeksztalcic w pozadany ester przez reakcje z odpowiednim alkoholem alifatycznym. Wszystkie te reakcje moz¬ na przeprowadzic znanymi sposobami, za pomoca zwyklych metod hydrolizy lub transestryfikacji.Hydrolize estru o ogólnym wzorze 1 mozna pro¬ wadzic w alifatycznym alkoholu, np. etanolu w obecnosci zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakeyjnej.Estryfikaeje otrzymanych wolnych kwasów kar- boksylowych mozna szczególnie latwo i z dobrymi wydajnoseiami przeprowadzac za pomaca trakto¬ wania najpierw wolnego kwasu karboksylowego 0 ogólnym wzorze 1 (Ri;=OH) srodkiem chlorow¬ cujacym, a nastepnie przez estryfikacje otrzyma¬ nego halogenku kwasowego odpowiednim alkoho¬ lem o ogólnym wzorze Rl^OH, w którym RJ ma wyzej podane znaczenie.Do przeksztalcenia wolnych kwasów karboksy- 1 owych o ogólnym wzorze 1 w odpowiednie halo¬ genki mozna stosowac rózne srodki chlorowcujace, zwlaszcza chlorujace, np. tlenochlorek fosforu, tio- chlorek fosforu, pieciohalogenki fosforu, zwlaszcza jednak chlorek tionylu. Chlorowcowanie mo£na ko¬ rzystnie przeprowadzac w nizszych temperaturach, okolo 0qC, ewentualnie w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika i zasady organicznej lub nieorganicznej. Otrzymany halogenek kwaso^ wy mozna równiez poddawac reakcji z odpowied¬ nim alkoholem bezposrednio w mieszaninie reak¬ cyjnej, ewentualnie po usunieciu nadmiaru srod¬ ka chlorowcujacego. Reakcje te korzystnie prowa¬ dzi sie w temperaturze okolo 0°C, w czasie od 30 minut do "2 godzin.Estryfikaeje wolnego kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 1 mozna równiez przeprowadzac bezposrednio, przez reakcje kwasu, ewentualnie w obecnosci nieorganicznej zasady, np. lugu sodo¬ wego, weglanu sodu, wodorku sodu itp., ze srod¬ kiem alkilujacym, np. halogenkiem -alkilu, korzy¬ stnie bromkiem alkilu, lub zwlaszcza jodkiem al¬ kilu. Reakcje te korzystnie przeprowadza sie w dwupolarnym, bezprotonowym rozpuszczalniku, np. trójamidzie kwasu szesciometylofosforowego lub dwumetyloformamidzie. Mozna jednak równiez wolny kwas karboksylewy o ogólnym wzorze 1 najpierw przeksztalcic w odpowiednia sól przez reakcje z nieorganiczna zasada i nastepnie potrak¬ towac te sól halogenkiem alkilu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac przez reakcje z odpowiednim kwasem w dopuszczalne fizjologiczne sole. Do tworzenia soli mozna stoso¬ wac kwasy nieorganiczne np. solny, bromowodo- rowy, siarkowy lub fosforowy, organiczne kwa3y karboksylowego np. kwas mrówkowy, octowy, pro- pjonowy, szczawiowy, glikolowy, maleinowy, fu¬ marowy, bursztynowy, winowy, askorbinowy, cy¬ trynowy, jablkowy, salicylowy, mlekowy, benzo¬ esowy lub eynamonowy, kwasy alkilosulfonowe, np. metanosulfonowy, arylosulfonowe np. p-tolue- nosulfonowy, aminowe np. asparginowy, glutami¬ nowy, N-acetyloasparginowy, N-acetyloglutamino- wy itp.W celu wytworzenia soli zwiazki o ogólnym wzorze 1 rozpuszeza sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, np. w metanolu i nastepnie dodaje odpo¬ wiedni kwas do osiagniecia slabo kwasnej warto¬ sci pfl, okolo 6, Ppzadana sól krystalizuje badz bezposrednio z roztworu, badz mozna ja wytracic przez dodanie nie mieszajacego sie z woda orga¬ nicznego rozpuszczalnika np, eteru.Wolne kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 1 (R1=OH) mozna przeksztalcac równiez w zwykly sposób w sole z metalami, np- alkalicznymi taki¬ mi jak sód lub potas, lub z metaiami ziem alka¬ licznych.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac zwiazki o ogólnym wzorze 1 w prosty sposób i z wysokimi wydajnoseiami oraz wysoka czystoscia^ Sposób ten mozna stosowac równiez korzystnie do wytwarzania nowych, dotychczas nie opisanych, czynnych farmakologicznie, zwlaszcza obnizajacych cisnienie krwi i rozszerzajacych naczynia krwio¬ nosne pochodnych indglochinplizyny. Z wytwarza- nych sposobem wedlug wynalazku pochodnych in* dolochinolizyny o ogólnym wzorze 1 znane sa do*; tychczas tylko odmiany cis i trans i^etylo-1-r/me- tyloksykarbpnylo/ -l,2,84,6,l,i2,12b-osmiowodoroin- dolo[2,3-a]chinolizyny (wzór 1, R1=metoksy, R2- =etyl), wytwarzanie jednak pozostalych, niezna^- nych dotychczas zwiazków o ogólnym wzorze 1, jest równiez przedmiotem wynalazku.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga w pozycji R' zawierac grupe hydroksylowa lub grupe alkpksy- 80 40 45 50 55 6097 658 Iowa o 2—18 atomach wegla, np. grupe etoksylo- wa propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylo- wa, Il-rzed.-butoksylowa, Ill-rzed.-butoksylowa, pentyloksylowa, izopentyloksylowa, heksyloksylo- wa, heptyloksylowa, oktyloksylowa, nonyloksylo- .wa, decyloksylowa, undecyloksylowa, cetyloksylowa itp., a gdy R2 nie oznacza grupy etylowej, R1 moze oznaczac równiez grupe metoksylowa. R2 oznacza w tych zwiazkach prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla), np. grupe mety¬ lowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-bu- tylowa, Illrzed.butylowa itd. Szczególnie korzy¬ stne okazaly sie zwiazki zawierajace w pozycji R1 grup^ metoksylowa, izopropoksylowa, Il-rzed.-bu- toksylowa, Illrzed.-butoksylowa lub n-oktyloksy- lowa, a w pozycji R2 grupe n-butylowa lub — w przypadku gdy Rl nie oznacza grupy metoksy- lowej — grupe etylowa. Szczególnie wartosciowe sa zwiazki o wzorze 1, w których R1 oznacza gru¬ pe II-rzed-butoksylowa lub Illrzed.-butoksylowa a R2 grupe etylowa i w których atom wodoru znajduje sie w pozycji 12b i w polozeniu cis.Wlasnosci farmakologiczne zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku sprawdzono zwyklymi metodami i porównano ze znanym zwiazkiem-vincamina. Badania prowadzono na psach narkotyzowanych pieciobarbitalem. Ukrwie- nie miesni konczyn mierzono na Arteria femoralis , a ukrwienie mózgu okreslono na podstawie ukrwienia Arteria carotis interna. Reaktancje na¬ czyn obliczono z odpowiednich wartosci cisnienia i przeplywu krwi.Badane substancje podawano dozylnie w daw¬ kach 1 mg/kg wagi ciala, W tablicy ponizej poda¬ no przecietne wartosci pomiarów dla 6 zwierzat odniesione do stanu przed podaniem substancji.Tablica 1 Przecietne wartosci zmian wystepujacych przy po¬ daniu 1 mg/kg (dozylnie) Substancja A B C D E F G H I J K L Yincamina 1 + 24 + 53 + 47 +28 + 4 + 22 +48 +48 + 60 + 45 + 6 + 3 + 19 2 —2,4 —2,8 —1,1 —2,3 —0,4 -1,9 -3,7 —2,2 —3,1 —1,9 —2,1 —2,1 -1,5 3 + 31 + 4 + 48 + 2 0 + 24 + 18 + 45 + 17 + 40 + 1 + 5 + 0,9 4 —0,9 —3,5 —0,5 —1,9 0 —0,8 —1,6 —1,4 —1,1 —1,2 —0,5 —0,6 —0,4 1 5 —50 —81 —52 —37 0 —20 —31 —21 —29 —21 — 1 —12 —19 6 + 57 + 38 + 66 + 12 ~~ 2 + 6 + 21 + 45 + 16 + 23 0 0 —17 1 W naglówku tablicy oznaczono: 1 — ukrwienie miesni konczyn (ml/min), 2 — reaktancja obiegu w konczynach (mm Hg/ml. min), 3 — ukrwienie mózgu (ml/min), 4 — reaktancja obiegu w mózgu (mm Hg/ml.min), — cisnienie krwi (mm Hg), 6 — puls (min-1).Symbole literowe odpowiadaja nizej wymienionym zwiazkom: iG d H I 45 60 65 K: L: la-etylo-l-/metoksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyna i la- -etylo-l-/metoksykarbonyloetylo/l, 2, 3, 4,6,7,12, 12b|3-osmiowodoroindolo-[2,3-a]chinolizyna (mieszanma izomerów), la-etylo-l-/metoksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyna, la-etylo-l-/metoksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6,7,12, 12bp-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyna, la-etylo-l-/metoksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6,7,l2, 12ba-osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolizyna, la-etylo-1- /hydroksykarbonyloetylo/ -1,2,3,4,6,7, 12,12ba-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyna, la-etylo-l-/izopropoksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6, 7,12,12ba-osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolizyna, la-etylo-l-/izopropoksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6, 7,12,12b la-etylo-1- /II-rzed.butoksykarbonyloetylo/-l,2, 3,4,6,7,12,12ba-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyna, la-etylo-l-/IIrzed.butoksykarbonyloetylo./-l,2,3, 4,6,7,12,12b(3-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyna, la-etylo-1- /Illrzed.butoksykarbonyloetylo /-1,2, 3,4,6,7,12,12ba-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyna, la-etylo-l-/n-oktyloksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6, 7,12,12b|3-osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolizyna, la-etylo-l-/n-oktyloksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6, 7,12,12b(3-osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolizyna, Z tablicy wynika, ze izomery odmian cis i trans wykazuja zawsze rózne dzialania. Zwiazki, w któ¬ rych R1 oznacza grupe propoksylowa lub butoksy- lowa dzialaja w izomerach trans ogólnie silniej na ukrwienie konczyn, zas odmiana cis jest dogod¬ niejsza do stymulacji urkwienia mózgu. W zwiaz¬ kach, w których podstawnik R1 ma mala dlugosc lancucha, oznaczajac przykladowo grupe metoksy¬ lowa lub etoksylowa, konfiguracja trans jest bar¬ dziej aktywna równiez w zakresie ukrwienia mózgu.Jak wynika z doswiadczenia dzialanie rozszerza¬ jace naczynia krwionosne jest w przewazajacej liczbie przypadków dla zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku znacznie silniejsze niz vincaminy. Szczególnie aktywne sa zwiazki, w których R1 oznacza grupe metoksylowa lub bu- toksylowa.Skuteczna dawka nowych zwiazków moze wy¬ nosic przy podawaniu doustnym i pozajelitowym od kilku dziesiatych do 1 mg na kilogram wagi ciala. Dozowanie nalezy ustalac w konkretnych przypadkach zgodnie z potrzebami chorego z uwzglednieniem przez lekarza caloksztaltu przy¬ padku chorobowego na gruncie jego wiedzy fa¬ chowej.Wyzej podane wielkosci wskaznikowe nie ozna¬ czaja w zadnym przypadku ograniczenia wynalaz¬ ku i maja jedynie charakter orientacyjny.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac w zwykle preparaty lecznicze.Preparaty te moga zawierac jeden lub wiecej zwiazków o ogólnym wzorze 1, jako racemat lub w aktywnych optycznie odmianach cis i trans.Preparaty otrzymuje sie przez zmieszanie sub¬ stancji czynnych ze stosowanymi dla podawania jelitowego lub pozajelitowego, nietoksycznymi, stalymi lub cieklyci nosnikami i/lub substancjami9 97 658 pomocniczymi. Jako nosniki stosuje sie przykla¬ dowo wode, zelatyne, laktoze, cukier mlekowy, skrob:e, pektyne, stearynian magnezu, kwas stea¬ rynowy, talk, oleje roslinne, np. olej arachidowy, oliwkowy itd., gume arabska, glikole polialkileno- we, wazeline itp. Substancje czynne przeksztalca sie w zwykle preparaty np. stale, w postaci ta¬ bletek okraglych lub graniastych, drazetek, kapsu¬ lek i pigulek albo preparaty plynne, np. roztwory wodne lub olejowe, zawiesiny, emulsje, syropy, miekkie kapsulki zelatynowe, roztwory do wstrzy- kiwan w wodzie, oleju itp. Ilosc stalego skladnika w dawce moze zmieniac sie w szerokich granicach i wynosic korzystnie okolo 25 mg-1 g. Do prepa¬ ratów mozna dodawac zwykle farmaceutyczne srodki pomocnicze, np. srodki konserwujace, sta¬ bilizatory, srodki zwilzajace, emulgatory, sole i bu¬ fory do ustawiania cisnienia osmotycznego, srod¬ ki smakowe i zapachowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga w preparatach srodków leczniczych wyste-. powac równiez z innymi zwiazkami czynnymi farmakologicznie. Preparaty korzystnie przygoto¬ wuje sie w dawkach jednostkowych, odpowiada¬ jacych rodzajom podawania. Wytwarzanie prepa¬ ratów prowadzi sie w znany sposób metodami znanymi w przetwórstwie leków, jak np. sianie, mieszanie, granulowanie i prasowanie lub rozpusz¬ czanie. Preparaty mozna poddawac nastepnie dalszym procesom obróbki stosowanym w przemy¬ sle farmaceutycznym, np. sterylizacji.Wynalazek wyjasniono blizej w ponizszych przy¬ kladach wykonania, bez ograniczenia zakresu wy¬ nalazku do tych przykladów.Przyklad I. Wewnetrzna sól l-etylo-l-/meto- ksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-in- dolo[2,3-a]chinolizyny. 1,00 g (2,8 mola) nadchloranu l-etylo-1,2,3,4,6,7- -szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyny zawie¬ sza sie w 10 ml dwuchlorometanu i do zawiesiny dodaje sie stale mieszajac w. strumieniu azotu mieszanine 2 ml 2 molowego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i 7,5 ml wody. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez 5—10 < minut, nastepnie od¬ dziela sie warstwe organiczna i suszy nad bez¬ wodnym weglanem potasu. Bezwodny roztwór uzu¬ pelnia sie 1,2 ml akrylanu metylu i odstawia na noc do temperatury pokojowej. Na drugi dzien mieszanine reakcyjna odparowuje sie do suchej pozostalosci, która rozrabia sie z 8 ml eteru nafto¬ wego, saczy i myje eterem naftowym. Po wysu¬ szeniu uzyskuje sie 0,88 g wewnetrznej soli 1-ety- lo-l-/metoksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6,7-szesciowodo- ro-12H-indolo[2,3-ajchinolizyny w postaci czerwo- nopomaranczowych krysztalów. Wydajnosc: 91°/o.Temperatura topnienia: 110°C.Po przekrystalizowaniu z metanolu temperatura topnienia wynosi 114—115°C.Analiza dla C21N26N2O2.H2O (M = 356, 45) obliczono: C 70,76% H 7,92% N 7,86% znaleziono: C 70,58% H 7,88% N 7,55% Widmo w podczerwieni (w KBr): friax: 1728 (ester = CO) cm-1 1603 (=C=N) cm-1 Widmo rezonansu jadrowego (w deuterochlorofor- mie): x = 2,3—3,5 (m, 5H, aromat. H); t=.6,44 (s, 3H, —OCHs); t = 9,17 (t, 3H, —CH3).Widmo w nadfiolecie (metanol): max: 242 nm, log'= 4,0086; 253 nm, log = 3,9813; 361 nm, log = 4,3443.Przyklad II. l-etylo-l-(metoksykarbonyloety- lo/-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a]% chino- lizyny. 300 mg wewnetrznej soli l-etylo-l-/metoksykar- bonyloetylo/-l, 2, 3, 4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2, 3-a]chinolizyny rozpuszcza sie w 30 ml metanolu i do roztworu dodaje w temperaturze 0°C, stale mieszajac, 200 mg wodorku borowo-sodowego. Mie¬ szanine miesza sie jeszcze przez 45 minut, a na¬ stepnie nadmiar wodorku borowo-sodowego roz¬ klada sie kwasem octowym lodowatym i odparo¬ wuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Po- zostalosc rozpuszcza sie w 30 ml wody, ustawia wartosc pH roztworu na 8 za pomoca 5% roztwo¬ ru weglanu sodowego i ekstrahuje roztwór dwu- chlorometanem. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 0,27 g jasnego oleju, który przera¬ bia sie preparatywna chromatografia warstwowa.Jako adsorbent stosuje sie zel krzemionkowy Merck'a (PF254-366) a jako roztwór rozwijajacy — mieszanine benzenu i metanolu w stosunku 14 : 2.Eluuje sie eterem.Skladniki o wiekszej wartosci Rf sa zawarte w roztworze eterowym. W ten sposób otrzymuje sie 0,072 g izomeru trans, o temperaturze topnie- 40 nia 150—152°C.Widmo w podczerwieni (w KBr) max 1710 (ester = CO) cm-1 Przez odparowanie eterowego roztworu, który za¬ wiera skladniki o mniejszej wartosci Rf otrzymu- 45 je sie 0,122 g izomeru cis o temperaturze topnie¬ nia 139—141°C.Widmo w podczerwieni (w KBr): max 1725 (ester = CO) cm-1 Analiza dla C21H28N2O2 (M = 340,45) 50 obliczono: C 74,58% H 8,29% N 8,23% znaleziono: C 74,18% H 8,37% N 8,16% (izomer- trans) C 74,17% H 8,43% N 8,26% (izomer-cis) widmo w podczerwieni (w KBr): 55 Izomer-trans 3320 cm—1 (Indol —NH); 1708 cm—1 (=C=0) Izomer-cis 3400 cm—1 (Indol —NH); 1732 cm—1 (=C=0).Widmo rezonansu jadrowego (w deuterochlorofor- 60 mie* Izomer-trans x = l,15 (1H, Indol —NH), t = 2,42—2,95 (4H, aromt. H), x = 6,23 (3H, CHaO—), 65 t = 9,33 (3H, Alkil —CHs);11 Izomer-cis t = 2,21 (1H, Indol —NH), t = 2,46—3,07 (4H, arom. H), t = 6,48 (3H, CHaO—), t = 8,85 (3H, Alkil —CHa).Przyklad III. l-etylo-l-/metoksykarbonylo- etylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a] chi- nolizyna. 147 g wewnetrznej soli l-etylo-l-/metoksykarbo- nyloetylo/-l,2,3,4,6,7,-szesciowodoro-12H-indolo [2,3- -a]chinolizyny rozpuszcza sie w 16 ml metanolu i uwodornia w obecnosci 100 mg palladu osadzo¬ nego na weglu. Obliczona ilosc wodoru zostaje przyjeta przez nienasycony zwiazek w ciagu 20 mi¬ nut. Mieszanine reakcyjna przerabia sie sposobem opisanym w przykladzie II. Otrzymuje sie miesza¬ nine izomerów o stalych fizycznych i z wydaj- nosciami takimi jak w przykladzie II.Przyklad IV. Nadchloran l-etylo-l-yTIrzed. butoksykarbonyloetylo /-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodoro- - 12H-indolo [2,3-a]chinolizyny.Z 3,00 g (8,5 mmola) nadchloranu l-etylo-2,3,4,6, 7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyny uwal¬ nia sie zasade sposobem opisanym w przykladzie I i do jej Foztworu 40 ml dwuchlorometanu doda¬ je sie najpierw 1 ml Ulrzed.-butanolu, a nastep-v nie 3,0 ml akrylanu nrzed.butylu. Mieszanine re¬ akcyjna odstawia sie na 5 dni do temperatury po¬ kojowej w atmosferze argonu. Nastepnie rozpu¬ szczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml ete¬ ru, roztwór ustawia do wartosci pH = 6 kwasem nadchlorowym i dekantuje eter znad wydzielaja¬ cego sie oleju. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z 20 ml izopropanolu. Otrzymuje sie 3,4 g (83%) 9 wymienionego wyzej zwiazku o temperaturze top¬ nienia 148—150 °C.Widmo w podczerwieni (w KBr): 3250 (—NH—), 1710 (ester = CO), 1620, 1530 (=C= =N) cm-1.Przyklad V. l-etylo-l-/II rzed. butoksykarbo- nyloetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolizyna i jej izomery cis i trans. 1,00 g (2,1 mmola) nadchloranu 1-etylo-Wllrzed. butoksykarbonyloetylo /-l, 2, 3,4, 6, 7-szesciowodoro- -12H-indolo [2,3-a]chinolizyny rozpuszcza sie w ml metanolu i uwodornia sie w obecnosci 1,0 g palladu osadzonego na weglu. Po okolo 20 minu¬ tach konczy sie pochlanianie wodoru. Katalizator odsacza sie, metanol odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc traktuje 5°/o roztwo¬ rem weglanu sodowego i nastepnie ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt dwuchlorometanowy suszy sie nad siarczanem magnezu i oddestylowu¬ je dwuchlorometanem. Pozostaly olej krystalizuje si£ z 10 ml eteru. Otrzymuje sie 0,25 g izomeru cis o temperaturze topnienia 142—144°C (izopro- panol).Widmo w podczerwieni (w KBr): 3300 (—NH—), 2760, 2700 (Pasma BohlmamYa), 1698 (ester =CO) cm-1.Przyklad VI. l-etylo-l-/rzed.butoksykarbony- loetylo/-l, 2, 3,4, 6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a] chinolizyny.Z 3,00 g (8,5 mmola) nadchloranu l-etylo-1-1,2,3, 7 658 12 4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]chinolizy u- walnia sie zasada sposobem opisanym w przykla¬ dzie I i do jej roztworu w 40 ml dwuchlorometa¬ nu dodaje sie 1 ml Hlrzed.butanolu i 3 ml akry- lanu IHrzed.-butylu. Mieszanine reakcyjna odsta¬ wia sie do atmosfery argonu na 4 dni, nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml izopropanolu i ustawia wartosc pH na 6 za pomo- !o ca 70% kwasu nadchlorowego. Wydzielone kry¬ sztaly saczy sie. Otrzymuje sie 2,7 g (66,5%) nad¬ chloranu l-etylo-l-/rzed.butoksykarbonyloetylo/-l, 2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a] chinolizyny, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu ma !o temperature topnienia 194—195DC.Widmo w podczerwieni, (w KBr): 3360 (—NH—), 1710 (ester =CO), 1618, 1525 (=C=N) cm-1.Przyklad VII. l-etylo-l-/rzed.butoksykarbo- nyloetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a] * chinolizyny oraz jej izomery cis i trans. 2,00 g (4,2 mmola) nadchloranu 1-etylo-l-IIIrzed. butoksykarbonyloetylo /-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodoro- -12H-indolo[2,3-a}chinolizyny rozpuszcza sie 80 ml metanolu i uwodornia w obecnosci 3,0 g palladu *l osadzonego na weglu. Po przyjeciu obliczonej ilo¬ sci wodoru, po okolo 1 godzinie, katalizator odsa¬ cza sie i oddestylowuje metanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.^Pozostalosc traktuje sie 5% roz¬ tworem weglanu sodu i nastepnie ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie nad siar¬ czanem magnezu, rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany olej krystalizuje z 10 ml izopropanolu. Otrzymuje sie 1,0 g izomeru cis wymienionego wyzej zwiazku, o temperaturze topnienia 190—191°C.Widmo w podczerwieni (w KBr): 3380 (—NH—), 2780, 2720 (Pasma Bohlmann'a), 1708 (ester =CO) cm—1.Lug macierzysty przerabia sie za pomoca prepa- 40 ratywnej chromatografii warstwowej, stosujac ja¬ ko adsorbent zel krzemionkowy PF254+366 i jako roztwór rozwijajacy mieszanine benzenu i meta¬ nolu w stosunku 14 :3, a do eluowania aceton.Wartosc Rf izomeru trans jest wieksza niz cis. 45 W ten sposób otrzymuje sie dalsze 0,03 g izomeru cis, którego wydajnosc laczna wynosi tym samym 1,03 g to jest 65% i 0,1 g (6,3%) izomeru trans.Temperatura topnienia tego ostatniego zwiazku po przekrystalizowaniu z izopropanolu wynosi 121— 50 _122°C.Widmo w podczerwieni (w KBr): 3320 (—NH—), 2780, 2720 (Pasma Bohlmann'a), 1695 (Ester =CO) cm—1.Przyklad VIII. l 55 loetylo /-l,2,3,4,6,7,12,12ba-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyna i l l,2,3,4,6,7,12,12b|3-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizy- na oraz ich mieszanina. * 6,00 g mieszaniny izomerów cis-trans 1-etylo- 60 -l-/metoksykarbonyloetylo/l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowo- doroindolo[2,3-a] chinolizyny wytworzonej wedlug przykladu II gotuje sie przez godzine w 30 ml 95% etanolu razem z 1,5 g stalego wodorotlenku sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniej- 05 szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w13 97 658 14 ml wody i ustawia wartosc pH roztworu na 6 wodnym roztworem kwasu octowego. Wydzie¬ lony produkt saczy sie i myje najpierw woda a nastepnie metanolem. Otrzymuje sie 5,4 g (93%) mieszaniny izomerów wymienionego zwiazku. 8,00 g» tej mieszaniny izomerów rozpuszcza sie gotujac w 54 ml dwumetyloformamidu. Przy ochlodzeniu wydziela sie 3,8 g (47,5%) czystego kwasu trans- -karboksylowego o temperaturze topnienia 148— 150°C.Do lugu macierzystego dodaje sie 12 ml wody.W ten sposób otrzymuje sie 2,8 g (35%) czystego kwasu cis-karboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 249—250 °C.Przyklad IX. la-etylo-l-/IIrzed.butoksykar- bonyloetylo / - l,2,3,4,6,7,12,12b|3 - osmiowodoroindolo [2,3-a]chinolizyna, izomer trans. a) Do 2,00 g (3 mmole) 2 nyloetylo/l,2,3,4,6,7,12,12b|3-osmiowodoroindoio[2,3-a] chinolizyny dodaje sie chlodzac lodem 4 ml chlorku tionylu i mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze 0°C przez 30 minut. Nadmiar chlorku tio¬ nylu usuwa sie przez mycie w absolutnym eterze i powtarzana dekantacje, a do pozostalego chlorku kwasowego (widmo w podczerwieni w KBr 1780 cm—1, chlorek kwasowy =CO) dodaje sie ml IIrzed.butanolu i mieszanine miesza przez godzine , w temperaturze 0°C. Utworzono sól kwasu solnego estru wytraca sie absolutnym ete¬ rem i oczyszcza przez wielokrotna dekantacje.Otrzymana sól rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje sie stezonym wodnym roztworem amo¬ niaku i nastepnie ekstrahuje dwuchlorometanem.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem mag¬ nezu, organiczny rozpuszczalnik oddestylowuje sie i krystalizuje otrzymany olej z izopropanolu. Otrzy¬ muje sie 1,00 g (42%) produkt o temperaturze top¬ nienia 98—99°C, zgodny w zakresie wlasciwosci fi¬ zycznych z produktem otrzymanym w przykladzie V. b) 1,63 g (5 mmoli) l-etylo-l-karboksyetylo-1,2,3, 4,6,7,12,12bf$ - osmiowodoroindolo J2,3 - a] chinolizyny rozpuszcza sie lekko ogrzewajac w 12,5 ml amidu kwasu szesciometylofosforowego. Do roztworu do¬ daje sie 0,80 g bezwodnego weglanu potasu i 3,24 g (22,3 mmola) IIrzed.bromku butylu. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a nastepnie wylewa do 100 ml wody i kilkakrotnie ekstrahuje eterem. Polaczone war¬ stwy eterowe myje sie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu, uwalnia od rozpuszczalnika za po¬ moca destylacji i otrzymane jako pozostalosc 1,60 g substancji przekrystalizowuje z 5 ml izopropanolu.Otrzymuje sie 1,30 g (68,5%) zwiazku o temperatu¬ rze topnienia jak wedlug punktu a).Przyklad X. la-etylo-l-/izopropoksykarbony- loetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12ba - osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny. 3,00 g (0,92 mmola) wytworzonej wedlug przykladu VIII l- loetyloM, 2,3,4,6,7,12,12bP-osmiowodoroindolu [2,3-a] chinolizyny przeksztalca sie chlorkiem tionylu na chlorek kwasowy. Do niego mieszajac i chlodzac dodaje sie 20 ml izopropanolu. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez godzine w temperaturze 0°C. Zaczynajace sie natychmiast wydzielanie soli konczy sie przez dodanie absolutnego eteru. Krysz¬ taly odsacza sie i myje eterem. Otrzymana sól rozpuszcza sie w mieszaninie acetonu i wody w sto¬ sunku 1 : 3. Roztwór alkalizuje sie stezonym wod- nym roztworem amoniaku, wytracony produkt sa¬ czy sie i myje woda. Otrzymuje sie 1,7 g (53%) zwiazku, który po przekrystalizowaniu z izopro¬ panolu ma temperature topnienia 163—165°C. Wid¬ mo w podczerwieni (w KBr): 3400 (—NH—), 1720 io (_C02— i pr)cm—i Przyklad XI. la-etylo-l-/izopropoksykarbo- nyloetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b(3-osmiowodoroindolo[2,3 - - ajchinolizyna Z 3,00 g (0,92 mmola) la-etylo-l-/hydroksykarbo- nyloetylo/l,2,3,4,6,7,12,12b|3 - osmiowodoroindolo[2,3 - -a]chinolizyny wytworzonej-wedlug przykladu VIII tworzy sie chlorek kwasowy sposobem opisanym w przykladzie X, dodaje chlodzac lodem 20 ml izo¬ propanolu i na godzine. odstawia mieszanine do ao temperatury 0°C- Sól kwasu solnego wytraca sie dodaniem absolutnego eteru, saczy, myje eterem i rozpuszcza w mieszaninie acetonu i wody w sto¬ sunku 1 : 3 roztwór alkalizuje sie stezonym amo¬ niakiem i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, organiczny roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie i olej stanowiacy po¬ zostalosc krystalizuje sie z izopropanolu. Otrzy¬ muje sie 1,4 g (45%) zwiazku o temperaturze top¬ nienia 96—98 DC.Widmo w podczerwieni (w KBr): 3310 (—NH--), 2800, 2750 (Pasma BohlmamVa) 1710 (—CO2 i pr) cm-1 Przyklad XII. la-etylo-l-/n-oktyloksykarbo- nyloetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12bp-osmiowodoroindolo [2,3 - - a] chinolizyna Do 4,0 ml ochlodzonego do temperatury 0°C chlorku tionylu, dodaje sie mieszajac 2,00 g (0,61 mmola) wytworzonej wedlug przykladu VIII la-% -etylo-l-/hydroksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b(i-. 40 -osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolizyny. Po zakoncze¬ niu dodawania- mieszanine miesza sie jeszcze przez godzine. Nadmiar chlorku tionylu usuwa sie przez powtarzane mycie absolutnym eterem i dekantacje.Do pozostalego chlorku kwasowego (widmo w pod- 45 czerwieni w KBr: 1780 cm-1 chlorek kwasowy + + CO) dodaje sie 5 ml alkoholu n-oktylowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 90 minut w temperaturze 0°C i nastepnie wytraca absolut¬ nym eterem utworzona sól kwasu solnego estru 50 oktylowego, oczyszczajac ja eterem przez wielo¬ krotna dekantacje. Sól rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje stezonym amoniakiem i nastep¬ nie ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie nad. siarczanem magnezu i oczyszcza prepara- M tywna chromatografia warstwowa (absorbent: zel krzemionkowy PF254 -f- ses, roztwór rozwijajacy ben- zen-etanol 14 : 3, eluuje sie eterem). Po elucji sub¬ stancja o najwiekszej wartosci Rf stanowi 1,2 g (44%) oleistego produktu stanowiacego jednolita W chromatograficznie la-etylo-l-/n-oktyloksykarbony- loetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12bP - osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyne.Widmo w podczerwieni (w KBr): 3320 (—NH—), ^2720, 2690 (Pasma Bohlmann'a), 1710 (ester —¦ 65 CO) cm-197 618 Ib 18 PrsykUd XIII. la-etylo-l-/n-oktyloksykarbo- nyloetyloM,2,3,4,G,7,12,12b(J - osmiowodoroindelo[2,3- -alehinpiizyna Postepuje sie jak w przykladzie XII, z ta róz¬ nica, ze substancje wyjsciowa stanowi 2,0 g la-ety- Jo-l-/hydrgksykarbonyioetylo/ , l,2,3,4,6,7,12,12bP-QS^ miowedaroindQlo[2,3-a]clunolizyna, Wydajnosc 1,32 g (48%) chromatograficznie jednolitej la-etylo-l-/n- - oktyjoksykarbonyloetylo/-l,2,3,4,8,7,12,12bp - asmio- wodoroindolo[2,3-a]chinolizyny, w postaci oleju.Widmo w podczerwieni (w KBr): 3350 (^-NH-^), 2720 (pasma Bohlmann'a) .1720 (ester =«= CO) cm—1 Przyklad XIV. Nadchloran l-n-butylo^l-/me- toksykarbonyloetyloM,2,3,4,6,7 - szescipwodoro-l2H- -indolo [2,3 «a] chinolizyny ,0 g (13,3 mmola) nadchloranu i-n-butylo-1,2,3, 4,6,7*szesciowodQrO"12H-indOlo[2,3^a]chinolizyny za¬ wiesza sie w 50 ml dwuchlorometanu i do "zawie¬ siny stale mieszajac w atmosferze argonu dolewa ml 2n lugu sodowego i 40 ml wody destylowa¬ nej. Mieszanine miesza sie jes&eze przez 10—15 mi¬ nut, nastepnie oddziela sie powstajaca warstwe wodna i suszy nad siarczanem magnezu. Srodek suszacy saczy sie i do przesaczu zawierajacego l-n-butylo-1,2,3,4,6,7 - szesciowodoro-12H-indolo[2,3- -a]chinolizyne dodaje sie 5,0 ml (55,3 mmola) swiezo przedestylowanego akrylanu metylu. Szybko czerwieniejacy roztwór nasyca sie argonem i od¬ stawia na dwa dni do temperatury pokojowej. Po tym czasie substancja wyjsciowa nie daje sie wy¬ kryc nawet chromatograficznie. Roztwór odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy mak¬ symalnej temperaturze kapieli 509C. Pozostaly olej rozpuszcza sie w metanolu i ustawia wartosc pH roztworu na 7 kwasem nadchlorowym. Roztwór odstawia sie do temperatury pokojowej. Wydziela sie z niego 5,05 g zóltej substancji krystalicznej..Sól przekrystalizowuju sie z metanolu. Otrzymuje sie 4,00 g (74,2%) zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 184—185aC.Analiza dla CssHsiNeSlOe (M — 466,95): Obliczono: C 59,15% H 8,94% N 6,00% znaleziono: C 59,15% H 8,85% N 6,42% Widmo w podczerwieni (w KBr): 3300 (Indol—NH), 1728 KmO), 1625 (*=C==N) cm-1 Przyklad XV. la-n'bytulo-l-/metoksykarbo- nyloetyloM, 2,3,4,6,7,12,12ba-0*miowodbroindolo [2, 3-a]chinolizyna (izomer cis) i la»-butylo-»ln/metoksy- karbonyloetylo/-l,2,3,4,6,742,12b^osmiowodoroindolo [23-a]chinolizyna (izomer trans) 2,80 g (5,57 mmola) nadchloranu l-n*butylo-Wme- toksykarbonyloetyloM,2,3,4,6,7»szesciowodoroindolo [2,3-a]chinolizyny rozpuszcza sie w 100 ml meta¬ nolu. Roztwór chlodzi sie do 0°G i stale mieszajac dodaje do niego malymi porcjami 1,30 g (84,3 mmo¬ la) wodorku sedowo-borowego. Po zakonczeniu do* dawania mieszanine "miesza sie jeszcze przez go¬ dzine i ustawia wartosc pH =?¦ 3 za pomoca fin kwasu solnego. Zawiesine zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do 15 ml, pozostalosc rozcien¬ cza 200 ml wody "i ekstrahuje 50 ml dwuchlpro- etanu. Warstwe organiczna suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje. Pozostajacy olej przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 1,45 g (70%) mieszaniny izomerów. Mieszanine izo-* merów rozpuszcza sie w metanolu i do roztworu dodaje sie 70% kwas nadchlorowy. Otrzymuje sie 1,55 g nadchloranu, Nadchlorany izomerów roz¬ dziela sie krystalizacja frakcjonowana z metanolu.Otrzymuje sie 0,90 g izomeru trans o wiekszej wartosci Rf i temperaturze topnienia 213—2145C.Analiza dla C23HasNaei04 (M ^ 436,98): Obliczono: C 83,21% H 7,61% N 6,41% znaleziono: C 63,17% H 7,58% N 6,86% io Widmo w podczerwieni (w KBr): 3390 (indol -^NH), 1738 (=C=0) cm-1 Nastepnie otrzymuje sie 0,25 g izomeru cis o mniej¬ szej wartosci Rf i temperaturze topnienia 206— —208°C.Analiza dla C^HiiaNaClO* (M = 436,96): Obliczono: C 63,21% H 7,61% N 6,41% znaleziono: C 63,02% H 7,47% N 6,70% • Widmo w podczerwieni (w KBr): 3385 (Indolu NH), 1730 (**00) cm-* Przyklad XVI. l-etylo-l-/etoksykarbonylo- etylo/-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo[2,3-a]chinolizy- na (sól wewnetrzna) g (28,4 mmola) nadchloranu l-etylo-1,2,3,4,6,7- -szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a] chinolizyny zawie- 11 sza sie w 100 ml dwuchlorometanu i do zawiesiny dodaje sie 75 ml destylowanej wody i 20 ml 2n lugu sodowego. Mieszanine wytrzasa sie przez 10 minut w rozdzielaczu laboratoryjnym i rozdziela jej war¬ stwy. Warstwe wodna wytrzasa sie jeszcze raz M z 20 nil dwuchlorometanu, i popluczyny laczy z od¬ dzielona warstwa dwuchlorometanowa, która suszy sie nad siarezanem magnezu i po odsaczeniu srodka suszacego dodaje sie do niej 10 ml swiezo prze¬ destylowanego estru etylowego kwasu akrylowego. w Mieszanine miesza sie dokladnie. Nastepnie wpro¬ wadza sie strumien azotu celem usuniecia powiet¬ rza. Po dwudniowym staniu w temperaturze po¬ kojowej rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostajacy ciemny olej 40 przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 8,30 g (79,1%) wewnetrznej soli l-etylo-l-(etoksykarbony- leetylo/-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo[2,3-a]chinoli- zyny w postaci pomaranczowoczerwonyeh krysz¬ talków o temperaturze topnienia 90—92 ?C. 48 Analiza dla CtóHsoNeOa (M — 370,48) obliczono: C 71,32% H 8,16% N 7,56% znaleziono: C 71,57% H 8,18% N 7,18% Widmo w podczerwieni (w KBr): 1728 (=*00), 1610 (=0=N=) cm^* W (+) Widmo rezonansu jadrowego (w deuterochlorpfor- mie): T- 2,28 x = 3,08 (m, argm. wodór), w %- 5,95 (2H. ester —CH2—), x ~ 9.20 m, Alkil —CHp) Pr z y k l a d XVII. la-etylo-l-/etoksykflrbonyle- etylo/ r l,2,3,4,6,7,12,i2ba - osmi©wpdoroindolo[2,3 - a] ehinolizyna (izomer cis) i la-etylorWetoksykarbo.- * nyloetyloM, 2,8,4,8,7,l2,iab(hosmipwoderoindele [8, 3-a]ehinolizyna (izomer trans). 7,20 g (19,5 mmola) wewnetrznej soli l*etyio- -ln/etoksykarbonyloetylo M,2r3,4,6,7 - szeiciowodoro- indolo[2,9-a]chinolizyny zawiesza sie w 200 ml •¦ metanolu. Zawiesine chlodzi sie do 0PC i dodaje17 do niej malymi porcjami 2,50 g (66,2 mmola) wo¬ dorku sodowo-borowego. Po zakonczeniu dodawa¬ nia roztwór miesza 'sie jeszcze przez godzine w temperaturze 0°C nastepnie nastawia wartosc pH = 3 5n kwasem solnym i odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawiesza sie w wodzie i ustawia chlodzac pH = 10 40% wodnym lugiem sodowym. Mieszanine ekstra¬ huje sie trzykrotnie dwuchloroetanem (50, 30 i 20 ml). Polaczone ekstrakty suszy sie siarczanem magnezu i po odsaczeniu srodka suszacego roztwór odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stajacy oleisty produkt rozrabia sie z etanolem.Otrzymuje sie 5,10 g (74,2%) mieszaniny izomerów w postaci bialych krysztalów. Mieszanine izome¬ rów krystalizuje sie w sposób frakcjonowany z dzie¬ sieciokrotnej objetosci etanolu. W ten sposób otrzymuje sie 3,20 g (46,4%) izomeru trans, o tem¬ peraturze topnienia 130—132°C i 0,90 g (13,1%) izomeru cis o temperaturze topnienia 114—115°C.Analiza dla C22H80N2O2 (M = 354,48) obliczono: C 74,54% H 8,53% N 7,90% znaleziono (izomer-trans) C 74,76% H 8,80% N 7,84% (izomer-cis) C 74,80% H 8,58% N 8,12% widmo w podczerwieni (w KBr): izomer-trans 3380 (indol —NH), 1725 (=C=0) cm—1; izomer-cis 3430 (indol —NH), 1738 (=C=0) cm—1, widmo rezonansu jadrowego (w deuterochlorofor- mie): izomer-cis t = 2,15 (1H, Indol —NH), t = 2,45—3,00 (4H, arom. wodór), t = 5,86 (2H, ester —CH2—), x = 9,35 (3H, Alkil ~CHs). izomer-trans t = 1,12 (1H, Indol —NH), r = 2,40—3,05 (4H, arom. wodór), t = 5,78 (2H, Ester —CH2—), x = 9,32 (3H, Alkil, —CHs). PL PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych indolochino- lizyny, a mianowicie l-alkilo-l-/p-alkoksykarbony- loetylo/ - l,2,3,4,6,7,12,12b - osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolizyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rl ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—18 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a. atom wodoru polaczony linia falista moze sie znajdowac w pozycji cis lub trans w stosunku do grupy alkilowej R2, oraz ich soli, antypodów optycznych i czystych odmian cis i trans tych zwiazków, znamienny tym, ze 1-alkilo- -2,3,4,6,7,12-szesciowodoroindolo[2,3-a]chinolizyne o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub jej sól addy¬ cyjna z kwasem poddaje sie reakcji z estrem kwa¬ su akrylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe alkoksylowa, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R2 i R8 maja wy¬ zej podane znaczenie lub jego sól addycyjna z kwasem poddaje sie redukcji, otrzymany ester ewentualnie hydrolizuje sie do odpowiednich, za¬ wierajacych w pozycji R1 grupe hydroksylowa wol¬ nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1 i/lub przeksztalca w inny ester alkilowy o ogólnym wzorze 1 z grupa alkoksylowa Rs w pozycji R1, ewentualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 7 658 IB 1 przeksztalca w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa lub w przypadku wolnych kwa¬ sów karboksylowych przeksztalca w sól z metalem, przy czym ewentualnie racemiczny zwiazek po- 5 sredni lub koncowy produkt rozdziela sie na an¬ typody optyczne i ewentualnie dalsze etapy reak¬ cji prowadzi ze zwiazkami czynnymi optycznie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek 10 o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1 w postaci soli addy¬ cyjnej z kwasem, która to sól w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym traktuje sie zasada, i tak uwolniona zasade o ogólnym wzorze 2 poddaje sie 15 bezposrednio reakcji z estrem kwasu akrylowego o ogólnym wzorze 3, w którym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie wodny roztwór wodorotlen- 20 ku sodowego, a jako obojetny rozpuszczalnik chlo¬ rowcowany weglowodór, zwlaszcza dwuchlorome- tan. .

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, poddaje sie redukcji 25 za pomoca kompleksowego wodorku metali, zwlasz¬ cza wodorkiem sodowo-borowym.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4 redukuje sie za po¬ moca wodorku aktywowanego katalitycznie. 30

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odmiany cis i trans produktu otrzymanego w po¬ staci mieszaniny izomerów cis i trans rozdziela sie za pomoca krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii cienkowarstwowej. 35

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester otrzymany przez redukcje zwiazku o ogól¬ nym wzorze 4 hydrolizuje sie w srodowisku alka¬ licznym do odpowiedniego wolnego kwasu karbo- ksylowego o ogólnym wzorze 1. 40

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany wolny kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 1 estryfikuje sie przez reakcje z halogen¬ kiem alkilu w obecnosci zasady.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 otrzymany wolny kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu i otrzymany chlorek kwasowy przeksztalca sie przez reakcje z alifatycznym alkoholem w odpo¬ wiedni ester alkilowy o ogólnym wzorze 1. 10. J0

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester otrzymany przez redukcje zwiazku o ogól¬ nym wzorze hydrolizuje sie, rozdziela otrzymane izomery cis i trans wolnego kwasu karboksylowe- go o ogólnym wzorze 1 przez krystalizacje frak- 55 cjonowana i ewentualnie rozdzielone kwasy karbo¬ ksylowe cis i trans estryfikuje sie.

11. Sposób wedlug zastrz. jlO, znamienny tym, ze otrzymane przez hydrolize w postaci mieszaniny izomerów cis i trans wolne kwasy karboksylowe 60 o ogólnym wzorze 1 rozpuszcza sie w goracym dwumetyloformamidzie, oddzielajac wykrystalizu¬ jacy przy ochladzaniu izomer trans kwasu karbo- ksylowego i wytracajac nastepnie kwas cis-karbo- ksylowy przez rozcienczenie woda roztworu dwu- 65 metyloformamidu.97 658 Ri-C-CH2-CH2 ^ O Wzór- 1 Wzór 2 R3-C-CH = CH II O 2 Wzór 3 ?3_r — r°-c-c!-u-cb; A 2 ^d2 Wzór U W.Z.Graf. Z-d L-ca zam. 1307/Da-78. A4. 105+15. Cena 45 zl PL PL PL