JPS5818361A - キノリンの新誘導体及びその塩、それらの製造法、それらの薬剤としての使用並びにこれらを含む組成物 - Google Patents
キノリンの新誘導体及びその塩、それらの製造法、それらの薬剤としての使用並びにこれらを含む組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、キノリンの新誘導体及びそれらの塩、これら
の新誘導体の製造法、これらの薬剤としての使用並びに
それらを含有する組成物に関する。
の新誘導体の製造法、これらの薬剤としての使用並びに
それらを含有する組成物に関する。
しかして、本発明の主題は、次の一般式Ｉ〔ここで、Ｒ
は、６又は７位にあって、水素若しくはハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜６個の
炭素原子を含有するシクロアルキル基、１〜６個の炭素
原子を含有するアルコキシ基、又はトリフルオルメチル
、トリフルオルメチルチオ若し《はメチルチオ基を表わ
し、Ｒ１ は、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有す
るアルキル基、又はフエニル若しくはベンジル基を表わ
し、 杜 は、基−Ｎｌ−ＩＲ （ここで１｛４は２〜６個
の炭４ 素原子を官有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を
含有するｔ換アリール基又は６〜５個の炭素原子を含有
する置換芳香族複素環式基を表わす）を表わし、そして
このアリール基又は複素環式基が一置換であるときは、
その置換基は、１４が・・ロゲン原子のときのキノリン
の置換基Ｒ１と異なるものとし、 ＋１３ は水素原子又はヒドロキシル基を表わす〕に相
当することを特徴とするキノリンのｆｆｒ誘導体並びに
それらの無機又は有機酸との付加塩にある。
は、６又は７位にあって、水素若しくはハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜６個の
炭素原子を含有するシクロアルキル基、１〜６個の炭素
原子を含有するアルコキシ基、又はトリフルオルメチル
、トリフルオルメチルチオ若し《はメチルチオ基を表わ
し、Ｒ１ は、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有す
るアルキル基、又はフエニル若しくはベンジル基を表わ
し、 杜 は、基−Ｎｌ−ＩＲ （ここで１｛４は２〜６個
の炭４ 素原子を官有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を
含有するｔ換アリール基又は６〜５個の炭素原子を含有
する置換芳香族複素環式基を表わす）を表わし、そして
このアリール基又は複素環式基が一置換であるときは、
その置換基は、１４が・・ロゲン原子のときのキノリン
の置換基Ｒ１と異なるものとし、 ＋１３ は水素原子又はヒドロキシル基を表わす〕に相
当することを特徴とするキノリンのｆｆｒ誘導体並びに
それらの無機又は有機酸との付加塩にある。
一般式Ｉ及び以下の記載において、用語「−・ロゲン」
とは、例えばよう素又はふっ素原子、好ましくは塩素又
は臭累原子を表わす。用語「１〜６個の炭素原子を含有
するアルキル基」とは、好ましくはメチル、エチル、プ
ロピル、インプロピル又はブチル基を意味する。用語１
６〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基」とは
、好ましくはシクロプロピル又はシクロブチル基を表わ
す。
とは、例えばよう素又はふっ素原子、好ましくは塩素又
は臭累原子を表わす。用語「１〜６個の炭素原子を含有
するアルキル基」とは、好ましくはメチル、エチル、プ
ロピル、インプロピル又はブチル基を意味する。用語１
６〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基」とは
、好ましくはシクロプロピル又はシクロブチル基を表わ
す。
用語「アルコキシ基」とは、好ましくはメトキシ、エト
キシ、プロポキシ又はブトキシ基を表わす。
キシ、プロポキシ又はブトキシ基を表わす。
用＠「６〜１０個の炭素原子を含有する置換アリール基
」とは、好ましくはフェニル基を表わす。
」とは、好ましくはフェニル基を表わす。
用語１°複素環式基」とは、好ましくはピリジル基を表
わす。このアリール基及び複索環式基は、特に１個以上
のハロゲン原子、又は１個以上のメチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメチルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、アルギルアミノ若しくはジア
ルキルアミノ基で置換されている。
わす。このアリール基及び複索環式基は、特に１個以上
のハロゲン原子、又は１個以上のメチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメチルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、アルギルアミノ若しくはジア
ルキルアミノ基で置換されている。
無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こは（酸、酒石酸、
（えん咳、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸
、メタン又はエタンスルホン酸のようなアルカンスルボ
ン酸、ベンゼン又はｐ−トルエンスルホン酸のヨ５ す
７１Ｊ −ルスルホン酸及びアリールカルボン酸で形成
された塩であってよい。
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こは（酸、酒石酸、
（えん咳、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸
、メタン又はエタンスルホン酸のようなアルカンスルボ
ン酸、ベンゼン又はｐ−トルエンスルホン酸のヨ５ す
７１Ｊ −ルスルホン酸及びアリールカルボン酸で形成
された塩であってよい。
本発明の主題をなす化合物の中でも、特にｌ（４が置換
アリール基を表わすことを特徴とするＭ１１記の式■に
相当するキノリン誘導体並びにそれらの無機又は有機酸
との付加塩をあけることができる。
アリール基を表わすことを特徴とするＭ１１記の式■に
相当するキノリン誘導体並びにそれらの無機又は有機酸
との付加塩をあけることができる。
これらの中でも、特に、化合物名が下記の通りの、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−
キノリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−キノリンカルボキサミド、 ４−ヒ）’Ｉ：１キシーＮ−（３−メトキシフェニル）
−３−キノリンカルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との付加塩 があげられる。
キノリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−キノリンカルボキサミド、 ４−ヒ）’Ｉ：１キシーＮ−（３−メトキシフェニル）
−３−キノリンカルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との付加塩 があげられる。
また、化合物名が下記の通りの、
４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−プロピルキノリン−６−カ
ルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−ブチルキノリン−３−カル
ボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−へキシルキノリン−６−カ
ルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との付加塩 もあげられる。
ルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−ブチルキノリン−３−カル
ボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−へキシルキノリン−６−カ
ルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との付加塩 もあげられる。
また、本発明の主題は、前記の式■の誘導体差びにそれ
らの塩の製造法にあり、この方法は次式（ここで、ｌ（
、Ｒ１及びＲ５は既に示した慧体ヲ有し、Ｘは塩素原子
又はヒドロキシ若しくはエトキシ基を表わす） の化合物を次式■ Ｈ−）ｔ２（１１０ （ここで、Ｒ２は既に示した意味を有する）の化合物と
反応させて次式■ （ここで、ＬＲ，、Ｒ２及び１（３は既に示した意味を
有する） の化合物を得、これを率離し、所望ならば塩形成するこ
とを特徴とする。
らの塩の製造法にあり、この方法は次式（ここで、ｌ（
、Ｒ１及びＲ５は既に示した慧体ヲ有し、Ｘは塩素原子
又はヒドロキシ若しくはエトキシ基を表わす） の化合物を次式■ Ｈ−）ｔ２（１１０ （ここで、Ｒ２は既に示した意味を有する）の化合物と
反応させて次式■ （ここで、ＬＲ，、Ｒ２及び１（３は既に示した意味を
有する） の化合物を得、これを率離し、所望ならば塩形成するこ
とを特徴とする。
式■の塩化アシルと式ＩＩＩのアミンとの反応は、低級
脂肪族ケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベ
ンゼン又はトルエンのような不活性溶媒又は懸濁溶媒中
で行うことができる。これは、特に１水酸化カリウムの
ような水酸化アルカリ、炭酸カリウムのような炭酸アル
カリ、重炭酸ナトリウム又はカリウムのような重炭酸ア
ルカリ、酢酸アルカリ、ナトリウムエチラートのような
アルカリアルコラード、又は好ましくはトリアルキルア
ミン若しくはピリジンのような第三アミンの如き酸固定
剤の存在下で行われる。
脂肪族ケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベ
ンゼン又はトルエンのような不活性溶媒又は懸濁溶媒中
で行うことができる。これは、特に１水酸化カリウムの
ような水酸化アルカリ、炭酸カリウムのような炭酸アル
カリ、重炭酸ナトリウム又はカリウムのような重炭酸ア
ルカリ、酢酸アルカリ、ナトリウムエチラートのような
アルカリアルコラード、又は好ましくはトリアルキルア
ミン若しくはピリジンのような第三アミンの如き酸固定
剤の存在下で行われる。
式ＩＩのエチルエステルと式ＩＩＩのアミンとの反応は
、好ましくは４０〜１５０’Ｃの高い沸点を持っ浴媒の
還流下に行われる。還流は長時間、例えば１２〜４８時
間行われる。
、好ましくは４０〜１５０’Ｃの高い沸点を持っ浴媒の
還流下に行われる。還流は長時間、例えば１２〜４８時
間行われる。
これは、好ましくは、アルミニウムのアルキル化誘導体
、特にトリイソブチルアルミニウム又はトリメチルアル
ミニウムのような縮合剤の存在下で行われる。
、特にトリイソブチルアルミニウム又はトリメチルアル
ミニウムのような縮合剤の存在下で行われる。
また、この反応は、微量の、水素化ナトリウムのような
水素化アルカリ、ナトリウムエチラート又はナトリウム
ｔ−ブチラードのようなアルカリアルコラードの存在下
に、或いはアルミニウムイソプロピラードの存在下に行
われる。
水素化アルカリ、ナトリウムエチラート又はナトリウム
ｔ−ブチラードのようなアルカリアルコラードの存在下
に、或いはアルミニウムイソプロピラードの存在下に行
われる。
式■の化合物は、知られているか又はフランス特許第２
．３４０．７３５号に記載のように製造することができ
る。
．３４０．７３５号に記載のように製造することができ
る。
式■の誘導体は塩基性である。したがって、式■の誘導
体の付加塩は、無機又は有機酸と式■の誘導体をほぼ化
学量論的割合で反応させることによって有利に製造する
ことができる。塩は、対応する塩基をＩ＄ＬｌＪＩＩＩ
することなく製造することができる。
体の付加塩は、無機又は有機酸と式■の誘導体をほぼ化
学量論的割合で反応させることによって有利に製造する
ことができる。塩は、対応する塩基をＩ＄ＬｌＪＩＩＩ
することなく製造することができる。
本発明の主題をなす誘導体は、非常に有益な薬理学的性
質を持っている。特に、それらは、感情的反応を減衰さ
せ且つ精神の緊張状態を減少させることができる顕著な
不安解消性を付与されている。
質を持っている。特に、それらは、感情的反応を減衰さ
せ且つ精神の緊張状態を減少させることができる顕著な
不安解消性を付与されている。
これらの性質は、以下の実験の部で説明する。
これらの性質は、式Ｉのキノリン誘導体並びにそれらの
製薬上許容できる塩の薬剤としての使用を正当化させる
ものである。
製薬上許容できる塩の薬剤としての使用を正当化させる
ものである。
したがって、本発明の主題は、式■により定義されるキ
ノリン誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との付
加塩よりなる薬剤にある。
ノリン誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との付
加塩よりなる薬剤にある。
本発明の主題をなす薬剤の中でも、好ましくは、１′ｔ
４ がＩＷ換アリール基を表わすことを特徴とする式
Ｉに相当するキノリンの新誘導体並びにそれらの製薬上
許容できる酸との付加塩よりなることを特徴とする薬剤
があげられる。
４ がＩＷ換アリール基を表わすことを特徴とする式
Ｉに相当するキノリンの新誘導体並びにそれらの製薬上
許容できる酸との付加塩よりなることを特徴とする薬剤
があげられる。
最も好ましいものは、化合御名が下記の通りの誘導体で
ある。
ある。
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−
キラリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６
−キラリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−
キラリンカルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との付加塩。
キラリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６
−キラリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−
キラリンカルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との付加塩。
また、あげられるものは、化合御名が下記の通りの誘導
体である。
体である。
４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−プロピルキノリン−３−カ
ルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−ｐＪ −ｎ−ブチルキノリン−６−カ
ルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−へキシルキノリン−６−カ
ルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との伺加塩。
ルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−ｐＪ −ｎ−ブチルキノリン−６−カ
ルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−へキシルキノリン−６−カ
ルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との伺加塩。
本発明に従う薬剤は、例えば、不眠症又は行動障害と関
連し又は関連しない慢性不安症、成人又は子供における
苦悶状態のような不安状態の治療に、或いは精神病又は
抑うつ状態における神経弛緩剤又は抗５つ剤により治療
中の補助物として用いられる。
連し又は関連しない慢性不安症、成人又は子供における
苦悶状態のような不安状態の治療に、或いは精神病又は
抑うつ状態における神経弛緩剤又は抗５つ剤により治療
中の補助物として用いられる。
通常の薬用せは、用いる誘導体、患者及び病気により変
り得るが、例えば、慢性不安症の治療に対して、例６の
誘導体で、男性の場合に経口投与で１日当り１〜〜１０
０■であってよい。 ゛最後に、本発明の主題は、
ｉｉ＋述の誘導体の少なくとも１種又はそれらの製薬上
許容できる酸との付加塩の少な（とも１種を活性成分と
して含有する製薬組成物にある。
り得るが、例えば、慢性不安症の治療に対して、例６の
誘導体で、男性の場合に経口投与で１日当り１〜〜１０
０■であってよい。 ゛最後に、本発明の主題は、
ｉｉ＋述の誘導体の少なくとも１種又はそれらの製薬上
許容できる酸との付加塩の少な（とも１種を活性成分と
して含有する製薬組成物にある。
薬剤としては、式Ｉに相当する誘導体並びにその製薬上
許容でさる酸との付加塩は、消化器又は非経口的経路で
投与される製薬組成物に配合することができる。
許容でさる酸との付加塩は、消化器又は非経口的経路で
投与される製薬組成物に配合することができる。
これらの製薬組成物は固体又は液体であってよく、人の
医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣
錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形
で提供できる。それらは通常の方法により製造される。
医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣
錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形
で提供できる。それらは通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水ａ
又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パ
ラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しく
は乳化剤及び（又は）保任剤中に配合することができる
。
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水ａ
又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パ
ラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しく
は乳化剤及び（又は）保任剤中に配合することができる
。
下記の例は、本発明を例示するもので、これを何ら制限
しない。
しない。
！Ｉｇの４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸クロ
リド（フランス時奸第２，５４０，７３５号ニ記載）を
４０ｃｃの無水ピリジンに加えてなる懸濁液に１８６ｇ
の７エネチジンを加え、全体を１６時間かき牙ぜ続け、
５０ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液を加え、全体を１時間かぎま
ぜ、ｔ４過し、水洗し、１１０℃で減圧下に乾燥し、３
０ｅｃの酢酸、次いで１ｏｃｃのジメチルホルムアミド
で再結晶し、２．１ｇの結晶を得た。ＭＰ＝２８８°ｃ
。
リド（フランス時奸第２，５４０，７３５号ニ記載）を
４０ｃｃの無水ピリジンに加えてなる懸濁液に１８６ｇ
の７エネチジンを加え、全体を１６時間かき牙ぜ続け、
５０ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液を加え、全体を１時間かぎま
ぜ、ｔ４過し、水洗し、１１０℃で減圧下に乾燥し、３
０ｅｃの酢酸、次いで１ｏｃｃのジメチルホルムアミド
で再結晶し、２．１ｇの結晶を得た。ＭＰ＝２８８°ｃ
。
微量分析
Ｃ，８Ｈ，６Ｎ２０３＝ ３０８．３４計典： ０％７
０．１２Ｈ％５２３ Ｎ％９．０９夷測： ６９
．９ ５．１ ９．１世」２〜１０ 例１に記載の方法と類似の方法に従って実施し、下記の
式■の化合物を得た（衣１．２及び６）。
０．１２Ｈ％５２３ Ｎ％９．０９夷測： ６９
．９ ５．１ ９．１世」２〜１０ 例１に記載の方法と類似の方法に従って実施し、下記の
式■の化合物を得た（衣１．２及び６）。
例１１：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−ヒ６１．
５９のｐ−アニシジ／を１１の無水塩化メチレンに溶解
した溶液をかきまぜ、８〜１０℃で２ｓｏｒｎｌのトリ
イソブチルアルミニウムのトルエン＃液を６０分間で加
え、次いで２１．７９の４−ヒドロキシ−６−キラリン
カルボン酸エチル（Ｊ。
５９のｐ−アニシジ／を１１の無水塩化メチレンに溶解
した溶液をかきまぜ、８〜１０℃で２ｓｏｒｎｌのトリ
イソブチルアルミニウムのトルエン＃液を６０分間で加
え、次いで２１．７９の４−ヒドロキシ−６−キラリン
カルボン酸エチル（Ｊ。
訓、 Ｓｏｃ、６ ｓ、ｐ、１２６４（１９４６）に記
載）を少量づつ加え、全体を２０時間還流させ、濃縮乾
固させ、その残留物を５００９の氷と５ｏｏｌｌＩｌの
６Ｎ塩酸水溶液との混合物によりｍ解し、全体な６時間
かき寸ぜ、沈殿を分離し、塩素イオンが消失するまで水
洗し、１００℃で乾燥し、Ｋト酸より再結晶し、２３．
５４ ｇの所期生成物を得た。
載）を少量づつ加え、全体を２０時間還流させ、濃縮乾
固させ、その残留物を５００９の氷と５ｏｏｌｌＩｌの
６Ｎ塩酸水溶液との混合物によりｍ解し、全体な６時間
かき寸ぜ、沈殿を分離し、塩素イオンが消失するまで水
洗し、１００℃で乾燥し、Ｋト酸より再結晶し、２３．
５４ ｇの所期生成物を得た。
ＭＰ）２６０℃。
分析〜： Ｃ，、Ｈ，４Ｎ２０３＝ ２９４．３１６
計昇： ０％６９．３８Ｈ％４．７９Ｎ％９．５２実測
： ６９．４ ４．８ ９．４例１２〜
２２ 例１１に記載した方法と類似の方法によって笑施し、４
−ヒドロキシ−６−キラリンカルボン酸エチルと４−ヒ
ドロキシ−２−メチル（又は２−エチル）−６−キラリ
ンカルボン酸エチルな適当なアミンと反応させて下記の
式Ｉの化合物を製造した（表４．５．６及び７）。
計昇： ０％６９．３８Ｈ％４．７９Ｎ％９．５２実測
： ６９．４ ４．８ ９．４例１２〜
２２ 例１１に記載した方法と類似の方法によって笑施し、４
−ヒドロキシ−６−キラリンカルボン酸エチルと４−ヒ
ドロキシ−２−メチル（又は２−エチル）−６−キラリ
ンカルボン酸エチルな適当なアミンと反応させて下記の
式Ｉの化合物を製造した（表４．５．６及び７）。
例１９の出発時に用いた４−ヒドロキシ−６−クロル−
５−キノリンカルボン酸エチルハ、次のように製造した
。
５−キノリンカルボン酸エチルハ、次のように製造した
。
５０ｇの４−クロルアニリンと８９ｐのエトキシメチレ
ンマロン酸エチルを不活性ガス気流中でかきまぜながら
混合する。この混合物を１６０°Ｃとし、生成するエタ
ノールを留去する。冷却して所期の４−クロルフェニル
アミノメチレンプロパンジ酸エチルを油状物の形で得、
これはそのまま医の工程に用いる。
ンマロン酸エチルを不活性ガス気流中でかきまぜながら
混合する。この混合物を１６０°Ｃとし、生成するエタ
ノールを留去する。冷却して所期の４−クロルフェニル
アミノメチレンプロパンジ酸エチルを油状物の形で得、
これはそのまま医の工程に用いる。
工程Ａで製造した生成物を７０ＣＣのフェニルオキシド
と共に不活性ガス気流中でかきまぜながら混合する。得
られた混合物を２５０°Ｃに１時間加熱し、生成するエ
タノールを留去する。混合物を何処し、３０ｅｅのアセ
トンを加える。このようにして得た沈殿を分離し、６０
ｃｃのアセトンでペースト状となし、乾燥させる。これ
をエタノールで再結晶し、３６ｇの４−ヒドロキシ−６
−クロル−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。ＭＰ
）２６０℃。
と共に不活性ガス気流中でかきまぜながら混合する。得
られた混合物を２５０°Ｃに１時間加熱し、生成するエ
タノールを留去する。混合物を何処し、３０ｅｅのアセ
トンを加える。このようにして得た沈殿を分離し、６０
ｃｃのアセトンでペースト状となし、乾燥させる。これ
をエタノールで再結晶し、３６ｇの４−ヒドロキシ−６
−クロル−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。ＭＰ
）２６０℃。
微−率’ｙｊ−！ｊ ： Ｃ１２１１，ｏＣＩＮＯ５
＝ ２ ５ １．７計算二 〇％５７．２７Ｈ％４００
Ｎ％５．５６ＣＩ％１４０８実測： ５７．５
４．００ ５．５ １４．０上記の方法と
類似の方法に従って、６−メドキシアニリンを用いて実
施し、例２０の出発時で用いた４−ヒドロギシー７−メ
トキシー６−キノリンカルボン醸エチルを製造した。Ｍ
Ｐ）２６０℃。
＝ ２ ５ １．７計算二 〇％５７．２７Ｈ％４００
Ｎ％５．５６ＣＩ％１４０８実測： ５７．５
４．００ ５．５ １４．０上記の方法と
類似の方法に従って、６−メドキシアニリンを用いて実
施し、例２０の出発時で用いた４−ヒドロギシー７−メ
トキシー６−キノリンカルボン醸エチルを製造した。Ｍ
Ｐ）２６０℃。
微〕１盆−哲−： Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４＝ ２ ４
７．’ ３ １計算二 〇％６３．１５Ｈ％５．６ Ｎ
％５．６６実測： ６３．１ ５．４ ５
．７ミド 例１１に記載の方法と類似の方法に従い、４−ヒドロキ
シ−２−メチル−３−キノリンカルボンｍｌ：ｒ−チｆ
ｉｖ （Ｊ、ｌ１ｃｔ、 Ｃ１１６ｍ、 １６、ｌ）、
１６ Ｄ ５ （１９７９）に記載）をｐ−アニシジン
とキシレン中で２４時間還流反応させることにより実施
し、所期生成物を製造した。ＭＰ＝２２２℃。
７．’ ３ １計算二 〇％６３．１５Ｈ％５．６ Ｎ
％５．６６実測： ６３．１ ５．４ ５
．７ミド 例１１に記載の方法と類似の方法に従い、４−ヒドロキ
シ−２−メチル−３−キノリンカルボンｍｌ：ｒ−チｆ
ｉｖ （Ｊ、ｌ１ｃｔ、 Ｃ１１６ｍ、 １６、ｌ）、
１６ Ｄ ５ （１９７９）に記載）をｐ−アニシジン
とキシレン中で２４時間還流反応させることにより実施
し、所期生成物を製造した。ＭＰ＝２２２℃。
２１７ｇの４−ヒドロキシ−６−キラリンカルボン酸エ
チルを微量の水素化す） ＩＪウムの存在下に２０ＣＣ
のプロピルアミンに懸濁させ、全体を還流させ、５０℃
で１６時間かきまぜ続け、水に注ぎ、酢酸で酸性化し、
＠濁液を分離し、水洗し、１００℃のオーブンで乾燥し
、メタノールで再結晶し、ｔｔ＆の所期化合物を得た。
チルを微量の水素化す） ＩＪウムの存在下に２０ＣＣ
のプロピルアミンに懸濁させ、全体を還流させ、５０℃
で１６時間かきまぜ続け、水に注ぎ、酢酸で酸性化し、
＠濁液を分離し、水洗し、１００℃のオーブンで乾燥し
、メタノールで再結晶し、ｔｔ＆の所期化合物を得た。
ｆＶＩＰ＝２１０゜分析： Ｃ，，１−４，４Ｎ２０２
＝ ２５０．６６ｒＨｌ ： ０％６７．８ ）１
％ｓ、ｔ ｓ Ｎ％１２．１６実測： ６７．
８ １２１２．０例２５ 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。
＝ ２５０．６６ｒＨｌ ： ０％６７．８ ）１
％ｓ、ｔ ｓ Ｎ％１２．１６実測： ６７．
８ １２１２．０例２５ 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−
キノリンカルボキサミド・・・・・・・・・・・・・・
・２０■補助剤・・・・・・・・・・・・・・・１錠１
００〜とするに要する量（補助剤の詳細：ラクトース、
でんぷん、メルク、ステアリン酸マグネシウム） 例２６ 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。
キノリンカルボキサミド・・・・・・・・・・・・・・
・２０■補助剤・・・・・・・・・・・・・・・１錠１
００〜とするに要する量（補助剤の詳細：ラクトース、
でんぷん、メルク、ステアリン酸マグネシウム） 例２６ 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒト占キシフェニル）−３
−キノリンカルボキサミド・・・・・・・・・・・・・
・・５０９補助剤・・・・・・・・・・・・・・・１錠
１００ｍ９とするに要する１（補助剤の詳ホ１１：ラク
トース、でんぷん、メルク、ステアリン酸マグネシウム
） この方法は、Ｍ’ｏｈｉｅｒ −Ｑｋａｄａの方法（３
ｃｉｅｎｃｅ ｐ １９ Ｂ、Ｔ） ８４９〜８５１
（１９７７））によって示唆されるものである。
−キノリンカルボキサミド・・・・・・・・・・・・・
・・５０９補助剤・・・・・・・・・・・・・・・１錠
１００ｍ９とするに要する１（補助剤の詳ホ１１：ラク
トース、でんぷん、メルク、ステアリン酸マグネシウム
） この方法は、Ｍ’ｏｈｉｅｒ −Ｑｋａｄａの方法（３
ｃｉｅｎｃｅ ｐ １９ Ｂ、Ｔ） ８４９〜８５１
（１９７７））によって示唆されるものである。
平均体重１５０１１０））ｓラットの脳から切除した皮
部をｏ、ａ２ＭＬよ糖中で１／２０部（Ｎ指／容童）の
比でホモジナイズする。ホモジナイズした混合物を１．
ｏ ｏ ｏ ａで０℃で１０分間遠心処理した後、上
ａｒｍをｓ ｏ、 ｏ ｏ ＯＵで＋４℃で２０分間遠
心分離する。その残留物をｐＨ，７，４の５０ ｍＭ／
１”口ｓ ｌ（（：’ ｌ 緩衝液２０谷に懸濁させ
、３０．０００Ｇで＋４℃で２０分間遠心分離する。得
られた新鮮な残留物を５０ｍ１のｐＨ７，４のＫｒｅｂ
ｓ Ｔｒｉｓ／ＨＣ１緩衝液に懸濁させる。
部をｏ、ａ２ＭＬよ糖中で１／２０部（Ｎ指／容童）の
比でホモジナイズする。ホモジナイズした混合物を１．
ｏ ｏ ｏ ａで０℃で１０分間遠心処理した後、上
ａｒｍをｓ ｏ、 ｏ ｏ ＯＵで＋４℃で２０分間遠
心分離する。その残留物をｐＨ，７，４の５０ ｍＭ／
１”口ｓ ｌ（（：’ ｌ 緩衝液２０谷に懸濁させ
、３０．０００Ｇで＋４℃で２０分間遠心分離する。得
られた新鮮な残留物を５０ｍ１のｐＨ７，４のＫｒｅｂ
ｓ Ｔｒｉｓ／ＨＣ１緩衝液に懸濁させる。
２ｄの懸濁液を１０−’ Ｍの濃度の５Ｈジアゼパムの
存在下に、単独で、又は濃度を増大させた被検化合物と
共に、又は非特異的固定を決定するために１０−６Ｍの
濃度の非放射性ジアゼパムと共に、０℃で６０分間イン
キュベーションする。
存在下に、単独で、又は濃度を増大させた被検化合物と
共に、又は非特異的固定を決定するために１０−６Ｍの
濃度の非放射性ジアゼパムと共に、０℃で６０分間イン
キュベーションする。
インキュベートした懸濁液をホワットマンＧＦ／ｃ−ｃ
ｒ過し、１紙を０℃で５ ａｒｔ （７） ｐＨ７，４
のＫｒｅｂｓ Ｔｒｉｓ ／ ＨＣｌ 緩衝液で２回洗
う。
ｒ過し、１紙を０℃で５ ａｒｔ （７） ｐＨ７，４
のＫｒｅｂｓ Ｔｒｉｓ ／ ＨＣｌ 緩衝液で２回洗
う。
１紙上の残ｖＩＩｖ！Ｊの放射能を液体シンチレーショ
ンにより測定する。
ンにより測定する。
化合物の放射能は、１Ｃ５ｏ、即ち、５Ｈジアゼパムの
特異的結合の５０チを抑止する濃度で表わされる。
特異的結合の５０チを抑止する濃度で表わされる。
結果は次の−通り。
化合物、例陽： ＩＣ、ｎモル／１
０
１ ° ４０６ ：
１５７ ・
４４８ ＠ １１９
＠ ３７１ｏ ・
６７ １３ ’ ５４１６
・ ６６２３ ’
２Ｂ２４ °
ｔ２これらの結果は、本発明の化合物がペンゾジアセヒ
ンの受容器に対して強い親和性を持っていることを示す
。
１５７ ・
４４８ ＠ １１９
＠ ３７１ｏ ・
６７ １３ ’ ５４１６
・ ６６２３ ’
２Ｂ２４ °
ｔ２これらの結果は、本発明の化合物がペンゾジアセヒ
ンの受容器に対して強い親和性を持っていることを示す
。
各種の被検化合物の致死量ＬＤ５ｏをマウスに経口投与
した後に評価した。
した後に評価した。
１．１）。は、死亡率を生じない最高薬量である。
例１〜２４の化合物は、４０口ｔａｙ ／ ｋｌ？より
も大きいＬＤｏ を持する。
も大きいＬＤｏ を持する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｉｌｌ 次の一般式 〔ここで、Ｒは、６又は７位にあって、水素若しくはハ
ロゲン原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基
、６〜６個の炭素原子を貧有するシクロアルキル基、１
〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、又はトリフ
ルオルメチル、トリフルオルメチルチオ若しくはメチル
チオ基を表わし、Ｒ，は、水素原子、１〜６個の炭素原
子を含有するアルキル基、又はフェニル若しくはベンジ
ル基を表わし、 Ｉ（２は、基−Ｎ）（Ｒ４（ここでｌ（４は２〜６個の
炭素原子を含有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子
を含有する置換アリール基又は６〜５個の炭素原子を含
有する置換芳香族複累環式基を表わす）を表わし、そし
てこのアリール基又は俵素堀式基が一置換であるときは
、その置換基は、Ｒが・・ロゲン原子のときのキノリン
の置換基ｌ（と異なるものとし、 Ｉ（６は水素原子又はヒドロキシル基を表わす〕に相当
することを特徴とするキノリンの新誘導体並びにそれら
の無機又は有機ばとの伺加塩。 （２１Ｒ４が置換アリール基を表わすことを特徴とする
特Ｖ＋請求の範囲第１項記載の式■に相当するキノリン
の新誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。 （３１化合物名がト記の通りの峙肝請求の範囲第１項記
載の弐Ｉのキノリンの着ｆ訪導体。 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニルン−６−
キノリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−キノリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メトキシフェニル）−６−
キノリンカルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との付加塩。 （４）化合御名が下記の通りの特許請求の範囲第１項記
載の式■の新誘導体。 ４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ −７’ロビルキノリン−６
−カルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−ブチルキノリン−６−カルボ
キサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−へキシルキノリン−３−カ
ルボキサミド、及び それらの無機又は有機酸との付加塩。 （５）特許１ｉＩｌｌ氷の範囲第１．！Ｊ記記載式■の
キノリンの新誘導体並びにそれらの塩を製輩するにあた
り、次式■ （ここで、Ｒ５１（、及び１（６は既に示した意味を有
し、Ｘは塩素原子又はヒドロキシ若しくはエトキシ基を
表わす） の化合物を次式ＩＩＩ Ｈ−Ｉｔ２（ｉｆｆ） （ここで、ｌＬ２ は既に示した意味を有する）の化合
物と反応させて次式Ｉ （ここで、１（、Ｒ４、Ｒ２及び１（３は既に示した意
味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望７よらば塩形成する
ことを特徴とするキノリンの絣誘導体並びにそれらの塩
の製造法。 （６）特許請求の範囲第１項記載の式Ｉのキノリンの新
誘導体並びにそれらの製薬上計容できる酸との付加塩よ
りなることを特徴とする薬剤。 （７）特許請求の範囲第２項記載のキノリンの新誘導体
並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる
ことを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の薬剤。 （８）特許請求の範囲第６項記載のキノリンの新誘導体
並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる
ことを特徴とする請求 項記載の薬剤。 （９）特許請求の範囲第４項記載のキノリンの新誘導体
並びにそれらの製薬上許容できる酸との伺加塩よりなる
ことを特徴とする’ｌ”ｔ’＃求の範囲第６項記載の薬
剤。 ｎｏｔ ｅ奸請求の範囲第６〜９項のいずれかに記載
の薬剤の少なくとも１糧を活性成分として含有すること
を特徴とする製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8113957A FR2509728A1 (fr) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR8113957 | 1981-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5818361A true JPS5818361A (ja) | 1983-02-02 |
Family
ID=9260604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57122246A Pending JPS5818361A (ja) | 1981-07-17 | 1982-07-15 | キノリンの新誘導体及びその塩、それらの製造法、それらの薬剤としての使用並びにこれらを含む組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4450167A (ja) |
| EP (1) | EP0070767B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5818361A (ja) |
| KR (1) | KR880002232B1 (ja) |
| AT (1) | ATE12635T1 (ja) |
| AU (1) | AU552147B2 (ja) |
| CA (1) | CA1204441A (ja) |
| DE (1) | DE3262985D1 (ja) |
| ES (1) | ES8305335A1 (ja) |
| FI (1) | FI77654C (ja) |
| FR (1) | FR2509728A1 (ja) |
| HU (1) | HU186561B (ja) |
| ZA (1) | ZA824746B (ja) |
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| US9751839B2 (en) | 2009-03-20 | 2017-09-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US10272046B2 (en) | 2012-02-27 | 2019-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US10646481B2 (en) | 2008-08-13 | 2020-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
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| ZA854556B (en) * | 1984-06-25 | 1986-08-27 | Roussel Uclaf | Derivatives of isoxazoloquinolinone,process and intermediates for preparation,use as medicaments,and compositions containing them |
| FR2566405B1 (fr) * | 1984-06-25 | 1986-09-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
| US4602014A (en) * | 1984-07-09 | 1986-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators |
| EP0172004B1 (en) * | 1984-08-15 | 1990-03-21 | The Boots Company PLC | Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2585356B1 (fr) * | 1985-07-25 | 1987-10-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2593811B1 (fr) * | 1986-01-24 | 1989-03-31 | Sanofi Sa | Derives alcoyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoleine carboxamide-3, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2593810B1 (fr) * | 1986-01-24 | 1988-04-22 | Sanofi Sa | Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
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| GB8610980D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
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| CA2309882A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents |
| BR9908321A (pt) | 1998-02-26 | 2001-12-18 | Neurogen Corp | Composto |
| BR0010308A (pt) * | 1999-05-06 | 2002-01-08 | Neurogen Corp | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com o agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor de gabaa, para localizar receptores de gabaa em uma amostra de tecido, para inibir a ligação de um composto de benzodiazepina a um receptor de gabaa e para alterar a atividade da transdução de sinal dos receptores de gabaa, e, composição farmacêutica embalada |
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| WO2007075901A2 (en) * | 2005-12-24 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters |
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