KR880000808B1 - N-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린카복사미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린카복사미드 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
N-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린카복사미드 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 N-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린 카복사미드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
프랑스 특허 제2.340,735호에는 퀴놀린 핵이 여러 치환기에 의해 5,6,7또는 8위치에 치환할 수 있는 4-히드록시퀴놀린-3-카복사미드의 N-치환 유도체의 많은 족들을 기재하고 있다. 덧붙여 카복사미드 그룹은 예를 들어 티아졸릴 및 4,5-디히드로티아졸릴 래디칼을 포함하는 여러가지 헤테로시클릭 래디칼을 포함할 수 있다.
아미드 그룹의 질소는 4,5-디히드로티아졸릴 래디칼로 치환되어 퀴놀린상의 8위치에 트리플루오로메틸래디칼을 함유하는 단지 하나의 유도체가 상기 특허에 기술되어 있으며 : 이 유도체는 진통 활성은 나타내나 항불안활성은 결핍되어 있다.
이 종류에 대해 연구를 수행하던 중 출원인은 아미드 작용기가 4,5-디히드로 티아졸릴 래디칼로 치환되어 있고 퀴놀린 핵은 치환되지 않거나 6또는 7위에 치환된 4-히드록시 퀴놀린 3-카복사미드의 유도체의 그룹을 발견하였고, 상기한 프랑스 특허에는 제한되지도 않고 기재되지도 않았으며 그 유도체들은 진통성질은 나타내지 않은 한편 우수한 항불안 성질을 나타낸다는 것도 발견하였다. 이들 유도체들은 벤조디아제핀의 수용체에 대해 강한 친화성으로 구별된다.
따라서 본 발명의 목적은 다음 구조식(Ⅰ)의 N-디히드로 티아졸릴-3-퀴놀린 카복사미드의 새로운 유도체뿐만 아니라 무기 또는 유기산의 부가염들을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 R은 수소원자 또는 1내지 4탄소원자의 알킬래디칼을 나타내고, R1은 6또는 7위에 수소 또는 할로겐 원자 1내지 4탄소원자의 직쇄 알킬래디칼, 3내지 5탄소원자의 측쇄 알킬 래디칼, 1내지 4탄소원자의 알콕시 래디칼 또는 트리플루오르메틸티오, 메틸티오, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 래디칼을 나타낸다.
상기 구조식(1) 및 계속하여 R이 알킬 래디칼을 나타낼 때 이것은 예를 들어 프로필 또는 이소프로필 래디칼이고 바람직하게 메틸 또는 에틸 래디칼이고 : R1이 직쇄 알킬 래디칼을 나타낼 때 이것은 바람직하게 메틸, 에틸 또는 n-프로필 래디칼이고 : R1이 할로겐 원자를 나타낼 때 이것은 바람직하게 이소프로필 또는 이소부틸 래디칼이고 : 그리고 R1이 알콕시 래디칼을 나타낼 때 이것은 바람직하게 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시 래디칼이다.
무기 또는 유기산으로 된 부가염들은 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온 산, 벤조 인산, 말레인산,푸마린산, 석시닌 산, 타타르산, 시트린산, 옥살산, 글리옥실산 및 아스파틴산, 메탄-또는 에탄-실폰산과 같은 알킬설폰산, 벤젠-또는 파라톨루엔-설폰산과 같은 아릴설폰산으로 형성된 염들일 수 있다.
발명의 목적에 따라 제조되어 얻어지는 생성물 가운데는 구조식(Ⅰ)에 있어 R이 수소원자 또는 메틸래디칼기를 나타내고 R1이 수소 또는 염소 원자 또는 메톡시 래디칼을 나타내고 또는 R1이 6위치에 불소원자 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸 티오 또는 트리플루오로메틸 래디칼을 나타냄을 특징으로 하는 상기 구조식(1)에 상응하는 유도체 뿐만 아니라 무기 또는 유기산으로 된 그들의 산부가염이 특히 언급된다.
후자 가운데 구조식(Ⅰ)에 있어 R이 수소원자를 나타내는 유도체뿐만 아니라 무기 또는 유기산으로 된 그들의 산부가염이 언급되며 더욱 특별하게 N-(4,5-디히드로티아졸-2-일)-히드록시 3-퀴놀린 카복사미드, N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 6-에틸 4-히드록시 3-퀴놀린 카복사미드, N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 6-클로로 4-히드록시 3-퀴놀린 카복사미드 및 N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 4-히드록시 2-메틸 3-퀴놀린 키복사미드가 언급된다.
상기한 구조식(Ⅰ)의 생성물 뿐만 아니라 그들의 염들을 제조하기 위한 방법은 다음 구조식(Ⅱ)의 생성물을 2-아미노티아졸릴과 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 생성물을 얻고 필요하다면 분리하거나 염화시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 구조식에서 R 및 R1은 상기한 바와 같고 X는염소 또는 브롬원자이거나 1 내지 5 탄소원자의 히드록시 또는 알콕시 래디칼을 나타낸다.
구조식(Ⅱ)의 염화 아실 또는 브롬화 아실과 2-아미노티아졸린과의 반응은 저급지방산 케톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔 또는 알킬 할리드와 같은 불활성 용매 또는 현탁 매질중에서 수행할 수 있다. 공정은 유리하게 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리 물, 탄산 칼륨염과 같은 탄산 알칼리염, 그것의 나트륨 또는 칼륨과 같은 중탄산 알칼리염, 에틸레이트 나트륨과 같은 알칼리성 알코올레이트 또는 바람직하게 트리알킬아민 또는 피리딘과 같은 3급 아민과 같은 히드라시드 고정제의 존재하에 수행될 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 산과 2-아미노티아졸린과의 반응은 유리하게 디메틸 포름아미드중에서 디시클로헥실 카보디이미드의 존재하에 수행된다.
유리하게 공정은 출발물질로 구조식(Ⅱ)의 알킬 에스테르 특히 에틸 에스테르로 하여 수행된다. 그 다음 공정은 상기한 것과 같은 용매의 환류하에 예를들어 12내지 48시간 일반적으로 환류로 유지시켜 50℃ 내지 150℃의 상승하는 비점에서 수행된다.
바람직하게 반응은 알루미늄의 알킬화 유도체, 예를 들어 트리메틸알루미늄 및 특히 트리이소부틸알루미늄과 같은 농축제의, 존재하에 수행된다.
또한 공정은 유리하게 알칼리성 히드리드, 예를 들어 히드리드 나트륨과 같은 미량 원소의 존재하에 수행할 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 생성물은 알려져 있거나 프랑스 특허 제2,340,135호에 나타낸 대로 제조할 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 N-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린 카복사미드의 새로운 유도체들은 천연적으로 염기성이다. 그들의 산 부가염은 유리하게 실제적으로 화학량론적 비율로 무기 또는 유기산을 상기 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 그 염들은 상응하는 염기들을 분리하지 않고 제조할 수 있다.
본 발명의 목적에 따라 제조되고 얻어지는 유도체들은 매우 유용한 약물학적 성질들을 소유한다 : 그것들은 특히 벤조디아제핀의 수용체에 대해 특이한 친화성을 부여해 준다.
그것들은 강한 항불안 활성을 소유한다.
이들의 성질들은 실험부분에서 더욱 더 설명된다.
이들의 성질들은 구조식(Ⅰ)의 N-디히드로티아졸릴 3-퀴놀린 카복사미드의 유도체 뿐만 아니라 약제학적으로 수용가능한 염들을 의약제로서 사용함으로써 평가된다.
따라서 본 발명의 주제는 구조식(Ⅰ)에 의해 정의된 N-디히드로티아졸릴 3-퀴놀린 카복사미드의 유도체뿐만 아니라 약학적으로 수용가능한 염으로 된 그들의 부가염들을 의약제, 특히 항불안 약제로 사용하는 것이다.
발명에 따른 약제들 가운데서 R이 수소원자 또는 메틸 래디칼을 나타내고 R1이 수소 또는 염소 원자 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸리오 또는 트리플루오로메틸 래디칼을 타나내는 구조식(Ⅰ)에 상응하는 N-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린 카복사미드의 새로운 유도체 뿐만 아니라 약학적으로 수용 가능한 염으로 된 그것의 부가염으로 구성된 약제가 바람직하다고 간주된다.
이들 가운데 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)에 상응하는 유도체 뿐만 아니라 약학적으로 수용가능한 염으로 된 그것의 부가염인 것이 특히 바람직하다고 간주된다.
후자 가운데 가장 좋다고 간주되는 것은 다음 이름의 유도체와 약학적으로 수용가능한 산 부가염들이다. -N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 4-히드록시 3-퀴놀린카복사미드, -N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 6-에틸 4-히드록시 3-퀴놀린 카복사미드 및 -N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 6-클로로 4-히드록시 3-퀴놀린 카복사미드. 또한 -N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 4-히드록시 2-메틸 3-퀴놀린 카복사미드 뿐만 아니라 약학적으로 수용 가능한 산 부가염들로 고려된다.
발명에 따른 약제들은 예를 들어 불면증 또는 행동장애를 수반하거나 수반치 않은 만성불안, 정신 또는 우울 상태에 신경억제제 또는 항우울제를 처리하는 동안 일어나는 것과 같거나 성인 또는 유아에 통증을 일으킬 때와 같은 불안 상태의 처리에 사용된다.
사용되는 유도체, 환자 및 관련된 증상에 따라 변화 시킬 수 있는 통상적인 용량은 안성불안의 처치에 실시예 1의 유도체를 성인에 경구투여로 예를 들어 일일 1 mg 내지 100mg일 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 생성물뿐만 아니라 약학적으로 수용 가능한 산으로 그것의 부가염은 활성성분으로 그것들을 함유하는 약학조성물 제조에 사용할 수 있다.
의약제로서 구조식(Ⅰ)에 상응하는 유도체 및 약학적으로 수용가능한 산 부가염은 경구 또는 비경구 경로로 사용하기 위한 약제학적 조성물에 혼입시킬 수 있다.
이들의 약제학적 조성물은 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있고 평면 또는 당의 압축정제, 젤라틴 캡슐, 입제, 좌제 및 주사제제와 같은 인체약제로 보통 사용되는 약제학적 형태로 나타낼 수 있고 : 그것들은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분 또는 성분들은 장석, 아라비아껌, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘 염, 코코아 버터, 수성 또는 비-수성 비히클, 동물 또는 식물 원료의 지방물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지 수화, 분산 또는 유화제 및 보존제와 같은 이들 약제 조성물에 보통 사용되는 중량제로 혼입시킬 수 있다.
[실시예1]
N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 4-히드록시
3-퀴놀린 카복사미드 및 그것의 염산염
800cm3의 메틸렌 클로리드중의 31.4g의 2-아미노티아졸린을 진탕하고 25%에서 트리이소부틸 알루미늄의 167cm3의 톨루엔 용액을 8°-10℃에서 20분간 걸쳐 가하고 전체를 8℃에서 30분간 다시 교반하고 15.98g의 3-카베톡시 4-히드록시 퀴놀린을 가하고 전체를 30분간 교반하고 16시간 환류 가열하고 감압하 건조가 되도록 증발시키고, 염산의 노르말 수성 용액으로 1리터가 되게 취하고, 여과시키고, 16시간 냉각시키고 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 모액을 취하고, 탄산 나트륨을 가해 알칼리성이 되게 하고, 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 건조시킨다. 11.1g의 기대하는 염기를 얻는다.
염산염의 형성 : 상기 생성물을 600cm3의 에탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 8cm3의 염산의 5.5N 에탄올성 용액을 가하고 전체를 냉각시키고, 여과 건조하면 8.5g의 기대하는 생성물이 회수된다. 융점 " t3 " 300℃.
분석 : C13H11N3O2S HCL = 309.18
계산치 : C% 50.41 H% 3.9 N% 13.56 S% 10.35 Cl% 11.44
실측치 :50.1 4.0 13.3 10.4 11.2
[실시예2]
N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 6-에틸
4-히드록시-3-퀴놀린 카복사미드 염산염
500cm3의 메틸렌 클로리드 중의 10.2g의 2-아미노티아졸린을 진탕하고, 트리이소부틸알루미늄의 45.36cm3의 1.1M 툴루엔 용액을 10분에 걸쳐 7℃-10℃에서 첨가하고 전체를 1℃-10℃에서 1시간동안 다시 교반하고, 4.88g의 에틸 6-에틸 4-히드록시 3-퀴놀린 카복실레이트를 첨가하고 전체를 16시간 환류시키고 감압하 건조가 되게 증발시키고 100ml의 염산의 노르말 수성용액에 취하고 10℃에서 2시간 가열하고 활성만으로 처리한다. 여액을 결정화 시키고 그것을 분리해 내고 염산의 노르말 수성용액으로 세척하고 감압하 건조시키고 아세트산으로 부터 재결정하면 2.2g의 기대하는 생성물이 회수된다. 용점>260℃
분석 : C15H16N3O2SCL = 337.83
계산치 : C% 53.33 H% 4.77 N% 12.44 S% 9.44 Cl % 10.49
실측치 : 53.1 4.7 12.3 9.5 10.3
실시예2에서 기술한 것과 유사한 공정에 따라 조작이 수행되어 실시예3내지 12가 이하 실시된다.
[표 1]
Figure kpo00004
[표 2]
Figure kpo00005
[표 3]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
실시예 2의 출발물질인 에틸 4-히드록시 6-에틸 3-퀴놀린 카복실레이트는 다음과 같이 얻어진다.
단계A : 에틸 4-에틸 페닐 아미노메틸렌 프로판 디오에이트
50g의 4-에틸 아닐린 및 89g의 에틸 4-에톡시-메틸렌 말토네이트를 진탕 및 불활성 기체의 통과하에 혼합한다. 혼합물을 160℃에 두고 형성된 에탄올을 증류해 낸다. 냉각에 의해 기대된 에틸 4-에틸 페닐아미노 메틸렌 프로판디오에이트를 오일의 형태로 얻고 그것은 다음 단계에 이용된다.
단계B : 에틸 4-히드록시 6-에틸 3-퀴놀린 카복실레이트
A단계에서 제조한 생성물을 교반 및 불활성 기체의 통과하에 70cm3의 산화 페닐과 혼합한다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 250℃에 가열하고 형성된 에탄올을 증류해 낸다. 혼합물을 냉각시키고 30cm의 아세톤을 가한다. 얻어진 침전물을 분리해내고 30의 아세톤으로 페이스트로 만들고 건조시킨다. 생성물을 에탄올로부터 재결정 하면 36의 에틸 4-히드록시 6-에틸 3-퀴놀린 카복실레이트를 얻게 된다. 융점>260℃
미량분석 : 245.28
계산치 : % 68.55 % 6.16 % 5.11
실측치 : 69.6 6.1 5.7
상기한 것과 유사한 공정에 따라 조작을 수행하면 다음 구조식( )의 생성물이 제조된다.
Figure kpo00008
[표 4]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[표5]
Figure kpo00011
[실시예13]
압착 정제는 다음 식에 상응하는 것에 의해 제조된다 :
-N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 4-히드록시 3-퀴놀린 카복사미드 염산염‥‥‥‥‥‥5mg, -100mg까지의 하나의 압착 정제가 되기에 충분한 양의 증량체(중량체의 설명 : 락토스, 전분, 장석, 스테아린산 마그네슘염).
[실시예14]
N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 6-에틸 4-히드록시 3-퀴놀린 카복사미드 염산염‥‥‥‥‥‥5mg, -100mg까지의 하나의 압착 정제가 되기에 충분한 양의 중량제(중량제의 설명 : 락토스, 전분, 장석, 스테아린산 마그네슘염).
[실시예15]
N-(4,5-디히드로티아졸-2-일) 6-클로로 4-히드록시 3-퀴놀린 카복사미드 염산염‥‥‥‥‥‥5mg, -100mg까지의 하나의 압착 정제가 되기에 충분한 양의 중량제(중량제의 설명 : 락토스, 전분, 장석, 스테아린산 마그네슘염).
약물학적 연구 :
1. 벤조디아제핀의 수용체에 대한 친화성
이 기술은 다음 문헌에 기재되어 있다. M
Figure kpo00012
hler 및 Okada : Science No. 198.849-851 페이지(1977). 평균하여 150g 체중의 숫쥐들의 뇌에서 제거한 피막을 0.32M 서크로서중에서 20분지 1부(중량/체적)의 비율로 혼합물을 원심분리한 후 상청액층을 +4℃에서 20분간 30,000g으로 원심분리한다. 깨끗한 잔사를 pH 7.4의 20용적의 50mM/트리스/HCl완충액에 현탁시켜 현탁액으로 만들고 4℃에서 20분간 30,000g으로 원심분리한다. 깨끗한 잔사를 pH 7.4의 50ml의 크렙스 트리스/HCl 완충액중에서 현탁액으로 만든다.
2 ml의 현탁액을 10-aM의 농도에서 3H디아제팜의 존재하에 0℃에서 30분간 배양하는데 단독으로, 또는 시험하고자 하는 생성물의 농도를 증가하면서 또는 비-특정 고정을 결정하기 위해 10-6M의 농도에서 비-방사성 디아제팜과 함께 배양한다. 배양한 현탁액을 whatman GF/C상에서 여과하고 여과액을 0℃에서 pH 7.4의 5ml의 크렙스 트리스/HCl완충액으로 2회 세척한다.
여액상의 잔사의 방사능은 액체 섬광법에 의해 측정한다. 생성물의 활성은 IC50으로 표현되며 : 3H 디아제팜의 특정 결합을 50%저해하는 농도를 그래프로 결정한다.
결과 :
Figure kpo00013
2.4-플레이트 시험(항불안 활성)
기술 :
사용된 장치(Apelab) 및 대조원인을 다음 문헌에 기술되어있다(Boissier 및 동료등 European J.Pharmacd 1968,4,1451).
플레이트는 0.5초동안 공급되는 120볼트의 전기 충격을 줄 수 있는 자극기(U.Sachs. Roucaire)와 연결되어 있다. 시험은 조사되는 화합물의 시료당 투여후 30분에 10마리의 마이스의 회분(batch)에 대해 수행된다. 개개 동물들을 각각 장치위에 둔다. 15초동안 탐사하지 않은 후 그 시간만큼 전기충격을 한쪽 플레이트에서 다른 플레이트로 주입하고 두 충격사이에 최소한 3초간을 관찰한다. 공급된 충격의 수가 1분간 계산된다. 얻어진 결과는 턴넷 시험으로 대조 동물군과 관찰된 것과 비교된다.
아래에 표시한 것과 같이 공급된 충격의 수에 대한 투여된 경구투여량은 최대치로 증가한다.
Figure kpo00014
따라서 실시예 1,2,3,4,6,8및 9의 생성물이 우수한 항 불안활성을 나타내었다.
3. 플라스마 코티코스테론의 양에 의해 노출된 소음에 의해 야기된 스트레스에 대한 작용
(항불안작용)
기술 :
시험은 5마리 쥐의 회분에 대해 수행된다. 조사 화합물은 아침 8 및 9시 사이에 시료당 투여되고 동물들은 24시간동안 5마리씩 그룹을 만든다.
1시간후 스트레스를 가한다 : 그것은 사육상으로부터 동물들을 바꾸고 라디오 셋트가 크게 울리는 방으로 옮기고 30분후 그것들에 복강내 주사를 가하는 것으로 구성된다. 10분후 할로탄으로 마취시키고 약 3ml의 혈액을 목을 따낸후 채취한다.
코티코스테론의 혈청양이 방사-면역법으로 결정된다. 숫쥐에 있어 코티코스테론의 혈청 농도의 크리를 숙지하고 분석이 0.1ml의 시료를 1/100으로 희석하여 호르몬의 사전 추출없이 직접 수행된다. 시험 시료에 3H-코티코스테론(5,000Spm)의 0.1ml의 수용액을 혈청분석관(12×65mm)중에서 가하고 0.02%의 젤라틴 및 0.02%의 질산 나트륨염을 가한 0.5의 인산염 완충액(0.02M : pH6.9)도 가하여 현탁액중에는 항 코티코스테론 항혈청(희석 1/300,000), 토끼항 γ-글로불린, 염소항혈청(희석 1/50) 및 정상 토끼 혈청이 함유하여 활성탄 덱스트란(희석 1/500)으로 처리한다.
용적을 1ml로 조정하고 4℃에서 철야 배양을 수행한다.
20분간 원심분리한 후(3,000 r.p.m) 상청액층을 제거하고 잔류물에 함유한 방사능을 5%의 솔루엔 350(상표명)을 함유한 2ml의 섬광액의 첨가후 카운터로 측정한다. 코티코스테론 용액은 시험-처리 조건하에 수립된 계산 곡선(0-4, 000pg)에 의해 결정된다.
μg/100ml로 표시되는 코티코스테론의 개별적인 혈청양은 3회 결정의 평균치이다. 그 다음 결과를 동일한 스트레스를 겪은 대조 동물중에서 얻어진 스튜던트법에 의해 비교한다.
결과는 ED50(유효 용량50)으로 표시되며 그것은 말하자면 처리된 동물의 코티코스테론의 양을 50%감소시키는 시료당 투여된 용량이다.
결과.
Figure kpo00015
스트레스는 처리 동물중에 비교적 낮으며 :
따라서 이들 동물들은 대조군보다 더 낮은 정도의 불안을 가진다.
4. 급성독성의 연구
시험된 다른 화합물의 치사량 LD0은 마우스에 경구 경로로 투여후 평가되었다.
8일에 걸쳐 어떤 사망도 일으키지 않는 최대 용량이 LD0으로 불린다.
결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00016
Figure kpo00017

Claims (9)

  1. 다음구조식(Ⅱ)의 생성물을 2-아미노티아졸린과 반응시킴을 특징으로 하는 다음구조식(Ⅰ)의 n-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린 카복사미드의 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산부 가염의 제조방법 :
    Figure kpo00018
    상기식에서 R은 수소원자 C1내지 C4알킬기를 나타내고, R1은 6또는 7위치에서 수소 또는 할로겐원자, C1내지 C4의 직쇄알킬기, C3내지 C5의 측쇄알킬기, C1내지 C4의 알콕시기 또는 트리플루오로메틸티오, 메틸티오, 트리플루오로메톡시 또는 트리풀루오로메틸기를 나타내고, X는 염소원자, 브롬원자, 히드록시 또는 C1내지 C5의 알콕시기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 염소 또는 브롬원자인 구조식(Ⅱ)의 생성물을 출발물질로 사용하고 수소산-고정제의 존재하에 반응을 수행함을 특징으로하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 C1내지 C5알콕시기를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 생성물을 출발물질로 사용하고 알루미늄의 알킬화된 유도체의 존재하에 반응을 수행함을 특징으로하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R1이 수소원자, 염소원자 또는 메톡시기를 나타내거나, 또는 6위치에 불소원자, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸기를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 생성물을 출발물질로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, R이 수소원자인 구조식(Ⅱ)의 생성물을 출발물질로 사용함을 특징으로하는 방법.
  6. 제 1 내지 5항중의 어느한항에 있이서, R 및 R1이 수소원자인 구조식(Ⅱ)의 생성물을 출발물질로 사용함을 특징으로하는 방법.
  7. 제 1 내지 5항중의 어느한항에 있어서, R이 수소원자이고 R1이 6위치에 에틸 레디칼을 나타내는 구조식(Ⅱ)의 생성물을 출발물질로 사용함을 특징으로하는 방법.
  8. 제 1 내지 5항중의 어느한항에 있어서, R이 수소원자이고, R1이 6위치에 염소원자를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 생성물을 출발물질로 사용함을 특징으로하는 방법.
  9. 제 1 내지 5항중의 어느한항에 있어서, R이 메틸 레디칼을 나타내고, R1이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 생성물을 출발물질로 사용함을 특징으로하는 방법.
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