DE69925462T2 - Substituierte cycloalkyl-4-oxonicotinische karboxamide; gaba gehirn-rezeptorligande - Google Patents

Substituierte cycloalkyl-4-oxonicotinische karboxamide; gaba gehirn-rezeptorligande Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft bestimmte substituierte Cycloalkyl-4-oxonicotinsäureamide. Insbesondere betrifft sie solche Verbindungen, die selektiv an GABAa-Rezeptoren binden. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Angst, Schlaf- und Krampfstörungen sowie Überdosen von Arzneimitteln des Benzodiazepin-Typs, und zur Erhöhung der Wachsamkeit.
  • Beschreibung des einschlägigen Standes der Technik
  • γ-Aminobuttersäure (GABA) wird als einer der hauptsächlichen inhibitorischen Aminosäuretransmitter in dem Gehirn der Säuger angesehen. Über 40 Jahre sind vergangen, seitdem ihre Anwesenheit im Gehirn gezeigt wurde (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. 187: 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187: 65-69, 1950). Seit jener Zeit wurden enorme Anstrengungen unternommen, um GABA mit der Ätiologie von Krampferkrankungen, Schlaf, Angst, und Wahrnehmung in Verbindung zu bringen (Tallman und Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8: 21-44, 1985). Bei der starken, wenngleich ungleichmäßigen Verteilung im Säugergehirn soll GABA ein Transmitter an etwa 30 % der Synapsen in dem Gehirn sein. GABA vermittelt viele ihrer Wirkungen durch einen Komplex von Proteinen, die auf den Zellkörpern und Nervenendigungen lokalisiert sind; diese werden GABAa-Rezeptoren genannt. Postsynaptische Reaktionen auf GABA werden durch Änderungen in der Chloridleitfähigkeit vermittelt, die im Allgemeinen, wenngleich nicht unabänderlich zur Hyperpolarisation der Zelle führen. Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass der mit den postsynaptischen GABA-Reaktionen assoziierte Proteinkomplex eine Hauptwirkungsstelle für eine Anzahl strukturell nicht verwandter Verbindungen ist, die postsynaptische Reaktionen auf GABA modifizieren können. Arzneimittel, die an dem GABAa-Rezeptor in Wechselwirkung treten, können ein Spektrum pharmakologischer Aktivitäten besitzen, je nach ihren Fähigkeiten, die Wirkungen von GABA zu modifizieren.
  • 1,4-Benzodiazepine, wie Diazepam, Flurazepam und Triazolam werden weithin am meisten als angstlösende Mittel, Beruhigungsschlafmittel, Muskelrelaxantien und krampflösende Mittel eingesetzt, Eine Anzahl dieser Verbindungen sind äußerst leistungsfähige Arzneimittel. Diese Leistungsfähigkeit weist auf eine Wirkungsstelle mit hoher Affinität und Spezifität für individuelle Rezeptoren hin. Frühe elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass eine Hauptwirkung der Benzodiazepine die Verstärkung der GABA-ergischen Inhibierung war. Gegenwärtig werden jene Verbindungen mit einer Aktivität, die die Wirkung von GABA verstärkt, Agonisten genannt; jene Verbindungen, die die Wirkung von GABA herabsetzen, werden inverse Agonisten genannt, und jene Verbindungen, die die Wirkung von GABA blockieren, werden Antagonisten genannt.
  • Die GABAa-Rezeptor-Untereinheiten wurden aus Rinder- und Human-cDNA-Banken geklont (Schaenfield et al., 1988, Duman et al. 1989). Eine Anzahl unterschiedlicher cDNAs wurde durch Klonen und Expression als Untereinheiten des GABAa-Rezeptor-Komplexes identifiziert. Diese sind in α, β, γ, δ, ε kategorisiert und geben eine molekulare Basis für die GABAa-Rezeptor-Heterogenität und unterschiedliche regionale Pharmakologie (Shivvers et al., 1980; Levitan et al., 1989). Die γ-Untereinheit scheint Arzneimittel, wie Benzodiazepine, zu befähigen, die GABA-Reaktionen zu modifizieren. (Pritchett et al., 1989). Das Vorliegen niedriger Hill-Koeffizienten bei der Bindung von Liganden an den GABAa-Rezeptor zeigt aussergewöhnliche Profile der spezifischen pharmakologischen Wirkung des Subtyps an.
  • Mit der Entdeckung des „Rezeptors" für die Benzodiazepine und der anschließenden Definition der Art der Wechselwirkung zwischen GABA und den Benzodiazepinen scheint es, dass die verhaltensmäßig wichtigen Wechselwirkungen der Benzodiazepine mit unterschiedlichen Neurotransmitter-Systemen zu einem großen Teil auf der verstärkten Fähigkeit von GABA selbst beruhen, diese Systeme zu modifizieren. Jedes modifizierte System kann seinerseits mit der Expression eines Verhaltens assoziiert sein. Je nach der Art der Wechselwirkung können diese Verbindungen ein Spektrum von Aktivitäten entfalten (entweder beruhigend, anst- und krampflösend, oder Wachheit, Krampfanfälle und Angst).
  • Die europäische Patentschrift 0070767 A1 schlägt bestimmte neue Derivate von 4-Hydroxychinolin vor, die als angstlösend beschrieben sind.
  • Die deutsche Offenlegungsschrift 2 407 744 beschreibt Chinolin-3-carboxamidtetrazol-Derivate, die die Freisetzung spasmogener Substanzen hemmen sollen, die infolge von Antigen-Antikörper-Reaktionen entstehen sollen.
  • Edward E. Kilbourn und Michael C. Seidel beschreiben die Synthese von N-Alkyl-3-carboxy-4-pyridonen in J. Org. Chem., Band 37, Nr. 8, 1972, Seiten 1145 bis 1148. Es werden keine pharmazeutischen Eigenschaften für diese Verbindungen beschrieben. Unter den beschriebenen Verbindungen sind 3-(p-Chlorphenylcarbamoyl)-N-methylcyclohexa[b]-4-pyridon und 3-(p-Chlarphenylcarbamoyl-N-methylcyclohepta[b]-4-pyridon.
  • Die europäische Patentschrift Nr. 0067772 A1 beschreibt bestimmte neue Derivate von N-Dihydrothiazolyl-3-chinolincarbaxamid. Diese Verbindungen sollen keine analgetische Aktivität haben, aber ausgeprägte angstlösende Eigenschaften sowie eine starke Affinität für Rezeptoren der Benzodiazepine besitzen.
  • Bruce E. Maryanoff et al. beschreiben Pyrido[1,2-a]benzimidazole als potentielle, angstlösende Mittel und als Liganden für die Benzodiazepin-Bindungsstelle auf GABA-A-Rezeptoren. Dies wird in J. Med. Chem., 1995, 38, Seiten 16-20 berichtet.
  • Die gleichen Autoren berichten Ergebnisse einer Studie über die Einführung saurer oder basischer Gruppen in die Pyrido[1,2-a]benzimidazol-Klasse von GABA-A-Rezeptormodulatoren. Diese Arbeit wird berichtet in Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 3, Seiten 333-338 (1996).
  • Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/02420 beschreibt bestimmte kondensierte Pyrrolcarboxanilide, die als GABA-Gehirn-Rezeptorliganden vorgeschlagen werden.
  • Ähnliche Verbindungen werden von der Internationalen Patentveröffentlichung WO 97/34870 angegeben.
  • Die europäische Patentschrift Nr. 0180318A1 beschreibt bestimmte Pyrazolo[3,4-b]pyridinamide, die angstlösende Mittel sind.
  • Abriss der Erfindung
  • Die Erfindung schafft neue Verbindungen der Formel I, die mit einer GABAa-Bindungsstelle, dem Benzodiazepin-Rezeptor, in Wechselwirkung treten.
  • Die Erfindung schafft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten. Die Erfindung schafft auch Verbindungen, die bei der Diagnose und Behandlung von Anst-, Schlaf- und Krampfanfallstörungen, einer Überdosis von Benzodiazepin-Arzneimitteln und für die Stärkung des Gedächtnisses nützlich sind. Demgemäß ist eine breite Ausführungsform der Erfindung gerichtet auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00050001
    worin
    der C-Ring eine carbocyclische Gruppe darstellt, die 5-7 Glieder hat und durch die Gruppe -CH2(CH2)n-CH2-vervollständigt wird, worin n eine ganze Zahl von 1-3 ist, wobei jedes Glied der carbocyclischen Gruppe wahlweise durch niederes Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hxdroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino oder Trifluoromethyl mono-, di- oder trisubstituiert ist;
    X Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkyl ist; und
    W niederes Alkyl ist, das wahlweise mit Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino substituiert ist, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist; oder
    W Arylalkyl oder Heteroaryl ist, worin jedes Aryl wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 ist, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Diese Verbindungen sind hochselektive Agonisten, Antagonisten oder inverse Agonisten für GABAa-Gehirn-Rezeptoren oder Arzneimittelvorstufen von Agonisten, Antagonisten oder inversen Agonisten für GABAa-Gehirn-Rezeptoren. Diese Verbindungen sind nützlich bei der Diagnose und Behandlung von Angst-, Schlaf- und Krampfanfallstörungen, Überdosen von Benzodiazepin-Arzneimitteln und zur Gedächtnisstärkung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die durch die vorliegende Erfindung umfassten neuen Verbindungen lassen sich durch die oben angegebene allgemeine Formel I beschreiben oder sind ihre pharmazeutisch zulässigen nicht-toxischen Salze.
  • Ferner umfasst die vorliegende Erfindung auch Verbindungen der Formel II
    Figure 00060001
    worin
    Ra Wasserstoff, niederes Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hxdroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino oder Trifluoromethyl ist;
    Rb Wasserstoff, niederes Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C5)alkylamino oder Trifluoromethyl ist;
    n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und
    W niederes Alkyl ist, das wahlweise mit Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino substituiert ist, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist; oder
    W Arylalkyl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Aryl wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, vorzugsweise Methylaminoalkyl, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 ausgewählt ist, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind jene, worin W ein wahlweise substituiertes Arylalkyl oder Heteroaryl ist. Andere bevorzugte Verbindungen von Formel II sind jene, worin nur eins von Ra und Rb Nicht-Wasserstoff-Substituenten sein können; vorzugsweise sind die Gruppen Ra und Rb unabhängig C1-C2-Alkyl oder insbesondere Wasserstoff.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel II sind solche, in denen W Benzyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl ist, von denen jedes wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, vorzugsweise Methylaminoalkyl, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel II sind solche, worin W Benzyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridinyl ist, von denen jedes wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy ausgewählt sind.
  • Andere bevorzugtere Verbindungen der Formel II sind jene, bei denen die W-Gruppe mit einem unter Chlor, Brom oder Fluor ausgewählten Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C2)alkylamino(C1-C2)alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkyl oder Hydroxy mono- oder disubstituiert ist.
  • Ferner umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel III
    Figure 00080001
    worin Ra und W wie in Formel II definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind solche, bei denen W ein wahlweise substituiertes Arylalkyl oder Heteroaryl ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel III sind solche, wo W Benzyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridinyl oder Piperonyl ist, von denen jedes wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel III sind solche, bei denen W Benzyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridinyl ist, von denen jedes wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter C1-C3-Alkyl, insbesondere Methyl, sowie Fluor oder Methoxy ausgewählt sind.
  • Ferner umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel IV.
    Figure 00090001
    worin Ra und W wie in Formel II definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind solche, bei denen W ein wahlweise substituiertes Arylalkyl oder Heteroaryl ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel IV sind solche, bei denen W Benzyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridinyl oder Piperonyl ist, von denen jedes wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Methyl- oder Ethylaminoalkyl, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel IV sind solche, worin W Benzyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridinyl ist, von denen jedes wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter Methyl, Fluor, Hydroxy oder Methoxy oder C1-C3-Alkyl, vorzugsweise Methyl, ausgewählt sind.
  • Ferner umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel V.
    Figure 00100001
    worin Ra, Rb und W wie in Formel II definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind solche, worin W ein wahlweise substituiertes Arylalkyl oder Heteroaryl ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel V sind solche, worin W Benzyl, Thiazolyl, Pyridinyl oder Piperonyl ist, von denen jedes wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 ausgewählt ist, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel V sind jene, bei denen W Benzyl oder Thiazolyl ist, von denen jedes wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter Chlor, Fluor, Ethoxy oder Methoxy ausgewählt sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Verbindung fallen unter die folgende Formel VI
    Figure 00110001
    worin Ra wie in Formel II definiert ist; und
    R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 bedeuten, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel VI sind jene, worin R5 Wasserstoff oder Halogen ist und R6 Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy ist.
    Figure 00110002
    worin
    Ra wie in Formel II definiert ist; und
    R5 und R6 wie in Formel VI definiert sind, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 sind, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel VII sind solche, worin R5 Wasserstoff oder Halogen ist und R6 Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy ist.
    Figure 00120001
    worin
    Ra wie in Formel II definiert ist; und
    W 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-Thiazolyl ist, von denen jedes unabhängig mit Halogen, Hydroxyl, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Alkylaminoalkyl, worin jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 substituiert sein kann, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel VIII sind solche, worin W 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-Thiazolyl ist, von denen jedes unabhängig mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein kann.
    Figure 00120002
    worin
    Ra wie in Formel II definiert ist; und
    W wie in Formel VIII definiert ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel IX sind solche, worin W 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-Thiazolyl ist, von denen jedes unabhängig mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein kann.
  • Unter „Alkyl" und „niederem Alkyl" sind in der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und 3-Methylpentyl.
  • Unter „Alkoxy" und „niederem Alkoxy" sind in der vorliegenden Erfindung gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, 2-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, 2-Hexoxy, 3-Hexoxy und 3-Methylpentoxy.
  • Unter der Bezeichnung „Halogen" ist in der vorliegenden Erfindung Fluor, Brom, Chlor und Jod zu verstehen.
  • Unter „Heteroaryl" sind ein oder mehrere aromatische Ringsysteme aus 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringen zu verstehen, die wenigstens ein und bis zu vier Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Diese Heteroarylgruppen umfassen z. B. Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Imidazolyl, (Is)oxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, (Iso)chinolinyl, Naphthyridinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind wahlweise substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Naphthyridinyl-, Benzimidazolyl- und Imidazolylgruppen.
  • Unter „Aryl" ist eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring (z. B. Phenyl), mehreren Ringen (z. B. Biphenyl) oder mehreren kondensierten Ringen zu verstehen, in denen wenigstens einer aromatisch ist (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthryl), der wahlweise mit z. B. Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, Trifluormethyl, niederem Acyloxy, Aryl, Heteroaryl und Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert ist. Bevorzugtere Arylgruppen sind wahlweise substituierte Phenyl- und Naphthylgruppen.
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind unten in Tabelle I angegeben. Tabelle 1
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die unter Formel I fallen, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Verbindungen in Tabelle I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze. Wenn die Verbindung der Erfindung ferner als Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch Basischmachen einer Lösung des Säuresalzes erhalten werden. Wenn das Produkt umgekehrt eine freie Base ist, kann ein Additionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch zulässiges Additionssalz dadurch hergestellt werden, dass man die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung nach herkömmlichen Arbeitsverfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus Basenverbindungen mit einer Säure behandelt.
  • Nicht-toxische pharmazeutisch zulässige Salze sind Salze von Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-, Ameisen-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Jodwasserstoff-, Alkan-, wie Essigsäure, HOOC-(CH2)n-COOH, worin n 0-4 ist, und dergleichen. Die Fachleute werden sehr verschiedene nicht-toxische pharmazeutisch zulässige Additionssalze kennen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die acylierten Arzneimittelvorstufen der Verbindungen der Formel I. Die Fachleute kennen verschiedene synthetische Methoden, die zur Herstellung nicht-toxischer pharmazeutisch zulässiger Additionssalze und acylierter Arzneimittelvorstufen der unter die Formel I fallenden Verbindungen dienen können.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind geeignet für die Diagnose und Behandlung von Angst, Down-Syndrom, Schlaf-, Erkennungs- und Krampfstörungen, einer Überdosis von Benzodiazepin-Arzneimitteln und zur Verstärkung der Wachheit beim Menschen und nicht menschlichen Tieren und Haustieren, insbesondere Hunden und Katzen und Farmtieren, wie Schafen, Schweinen und Rindern.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, örtlich, parenteral, durch Inhalation oder Sprüh oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche, nicht-toxische, pharmazeutisch zulässige Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Die hier benutzte Bezeichnung „parenteral" umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionsverfahren. Ferner ist eine pharmazeutische Formulierung vorgesehen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthält. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen und gewünschtenfalls anderen aktiven Bestandteilen vorliegen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, z. B. als Tabletten, Pastillen, Bonbons, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulat, Emulsion, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere.
  • Die zur oralen Anwendung vorgesehenen Gemische können nach irgendeinem in der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Gemische bekannten Verfahren hergestellt werden, und diese Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel aus der Gruppe enthalten, die aus Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln besteht, um pharmazeutisch gefällige und gut schmeckende Präparate zu erhalten. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffen, die sich zur Tablettenherstellung eignen. Diese Trägerstoffe können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel sein, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Zerfallmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können nach bekannten Verfahren beschichtet werden, um den Zerfall und Absorption in dem Verdauungstrakt zu verzögern und dadurch eine Wirkung über einen längeren Zeitraum zu schaffen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsstoff, wie Glyzerinmonostearat oder Glyzerindistearat zur Anwendung kommen.
  • Formulierungen für die orale Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln verabreicht werden, in denen der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungs mittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt ist, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit für die Herstellung wässriger Suspensionen geeigneten Trägern. Diese Träger sind Suspensionsmittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi. Dispergier- oder Netzmittel können natürlich vorkommende Phosphatide sein, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexit ableiten, z. B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe enthalten, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin.
  • Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem man die aktiven Bestandteile in einem pflanzlichen Öl, z. B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsmittel, wie jene, die oben angegeben wurden, und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um wohlschmeckende orale Präparate zu erhalten. Diese Zusammensetzungen können durch Zusatz eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Körner, die sich zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Wasserzusatz eignen, liefern den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel sind zum Beispiel jene, die oben schon erwähnt wurden. Zusätzliche Trägerstaffe, z. B. Süßungs-, Geschmacks- und Färbungsmittel können auch anwesend sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl, z. B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin, oder Gemische aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können die natürlich vorkommenden Gummiharze, z. B. Arabingummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester aus Fettsäuren und Hexit, Anhydriden, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Geschmackstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln formuliert werden, wie z. B. Glyzerin, Propylenglykol, Sorbit oder Sucrose. Diese Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann in bekannter Weise unter Benutzung jener geeigneten Dispersions- oder Netzmittel und Suspen sionsmittel formuliert werden, die oben erwähnt wurden. Das sterile, injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen, parenteral zulässigen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den zulässigen Trägern und Lösungsmitteln, die benutzt werden können, sind Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Ferner werden üblicherweise sterile, fixierte Öle als Lösungsmittel oder Supensionsmittel benutzt. Zu diesem Zweck kann irgendein mildes, fixiertes Öl eingesetzt werden, darunter synthetische Mono- oder Diglyzeride. Ferner finden Fettsäuren, wie Ölsäure, zur Herstellung injizierbarer Produkte Verwendung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels angewandt werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen des Medikaments mit einem nicht-reizenden Trägerstoff, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Mastdarm schmilzt, um das Medikament freizugeben. Derartige Stoffe sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einem sterilen Medium parenteral verabreicht werden. Das Arzneimittel kann je nach dem Träger und der angewandten Konzentration in dem Träger suspendiert oder gelöst werden. Mit Vorteil können Zusatzstoffe, wie lokale Anästhetika, Konservierungs- und Puffermittel, in dem Träger gelöst werden.
  • Zur Behandlung der oben angegebenen Zustände sind Dosierungen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag angezeigt (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g je Patient je Tag). Die Menge des aktiven Bestandteils, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform vereinigt werden kann, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Empfänger und der besonderen Verabreichungsart. Dosierungseinheiten enthalten im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines aktiven Bestandteils.
  • Es ist jedoch verständlich, dass die spezifisch Dosis für irgendeinen bestimmten Patienten von verschiedenen Faktoren abhängt, darunter der Aktivität der angewandten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Arzneimittelkombination und der Schwere der jeweiligen therapierten Krankheit.
  • Zur Verabreichung an Tiere kann die Zusammensetzung auch dem Tierfutter oder Trinkwasser zugesetzt werden. Es wird zweckmässig sein, diese Tierfutter- und Trinkwasserzusammensetzungen mit einer Mullet-Dosis des Arzneimittels zur formulieren, so dass das Tier zusammen mit seiner Nahrung eine geeignete Menge der Zusammensetzung aufnimmt. Es wird auch zweckmäßig sein, die Zusammensetzung als eine Vormischung für den Zusatz zu dem Futter oder Trinkwasser anzubieten.
  • Eine Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist in Schema I angegeben. Die geeignete Pyridin-4-on-3-carbonsäure wird im Wesentlichen nach den in J. Het. Chem. 1975, 1245 beschriebenen Arbeitsverfahren hergestellt. Schema I
    Figure 00220001
    worin der C-Ring und W die oben für Formel I angegebenen Definitionen erfüllen.
  • Die Fachleute erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und zusätzliche Stufen benutzt werden können, um Verbindungen herzustellen, die unter die vorliegende Erfindung fallen, wie durch die folgenden Beispiele demonstriert wird.
  • Wie in Schema I gezeigt, wird die geeignete Pyridin-4-on-3-carbonsäure mit einem Säurechlorid, wie z. B. Ethylchlorformiat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, behandelt. Das anfallende gemischte Anhydrid wird anschließend mit einem Amin behandelt, um das gewünschte Amid zu bilden.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, die nicht als Beschränkung des Verbindungsumfangs auf die darin beschriebenen spezifischen Arbeitsweisen gedacht sind.
  • Die Ausgangsmaterialien und verschiedene Zwischenprodukte können aus Handelsquellen erhalten werden, aus im Handel erhältlichen organischen Verbindungen hergestellt oder nach bekannten synthetischen Methoden hergestellt werden.
  • Repräsentative Beispiele von Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Erfindung sind unten angegeben.
  • Beispiel 1
  • N-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Menge von 100 mg (0,61 Mmol, 1,0 Äq.) 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-2-on-3-carbonsäure wird in 5 ml THF und 1 ml DMF gelöst und bei 0°C mit 0,18 ml (1,2 mmol, 2,2 Äq.) TEA und danach durch 0,12 ml (1,2 mmol, 2,2 Äq.) Ethylchlorformiat behandelt. Die resultierende Lösung wird 30 Minuten gerührt, wobei 0,17 ml (1,2 mmol, 2,2 Äq.) 4-Methoxybenzylamin zugesetzt wird. Die Lösung wird 1 h der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen, bevor 20 ml H2O zugesetzt werden. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und der anfallende Feststoff wird filtriert und mit H2O und dann mit Et2O gewaschen. Der anfallende Feststoff wird in 1 ml EtOH und 5 ml 10 % NaOH aufgeschlämmt, 10 Minuten auf 90°C erwärmt, auf 0°C abgekühlt, und der pH wird mit 3 N HCl auf 9,0 eingestellt. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert, mit H2O, Et2O gewaschen und durch Chromatographie gereinigt (Silikagel, 10 % CH3OH/CH2Cl2), um 89 mg N-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid (Verbindung 1) zu ergeben. Schmpkt. 240-241°C.
  • Beispiel 2
  • N-(2-Fluorphenyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Menge von 100 mg (0,52 mmol, 1,0 Äq.) 1,4,5,6,7,8-Hexahydrochinolin-4-on-3-Carbonsäure wird in 5 ml THF und 1 ml DMF gelöst und bei 0°C mit 0, 16 ml (1,14 mmol, 2,2 Äq.) TEA und nachfolgend mit 0,11 ml (1,14 mmol, 2,2 Äq.) Ethylchlorformiat behandelt. Die anfallende Lösung wird 30 Minuten gerührt, wobei 0,15 ml (1,14 mmol, 2,2 Äq.) 4-Methoxybenzylamin zugesetzt wird. Man überlässt die Lösung 1 h der Erwärmung auf Raumtemperatur, bevor 20 ml H2O zugegeben werden. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Feststoff wird abfiltriert und mit H2O und dann Et2O gewaschen und durch Chromatographie (Silikagel, 10 % CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um 102 mg N-(2-Fluorphenyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid (Verbindung 5) zu ergeben. Schmpkt. 241-244°C.
  • Beispiel 3
  • Die folgenden Verbindungen werden im Wesentlichen nach den in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Arbeitsweisen hergestellt:
    • (a) N-(4-Methoxybenzyl-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-carboxamid; Schmpkt. 241-244°C, (Verbindung 2).
    • (b) N-(2-Thiazolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 305°C (zers.)(Verbindung 3).
    • (c) N-(Piperonyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 263-265°C (Verbindung 6).
    • (d) N-(2-Thiazolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 260°C (zers.) (Verbindung 9).
    • (e) N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 350-352°C (Verbindung 11).
    • (f) N-(3-Pyridyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 308°C (zers.) (Verbindung 13).
    • (g) N-(4-Methoxypyrid-3-yl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 292°C (zers.) (Verbindung 15).
    • (h) N-(4-Methoxypyrid-2-yl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 312°C (zers.) (Verbindung 17).
    • (i) N-(3-Hydroxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 133-136°C (Verbindung 18).
    • (j) N-(Benzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 257-259°C (Verbindung 19).
    • (k) N-(2-Thienyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 306°C (zers.)(Verbindung 20).
    • (l) N-(3-Thienyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 321-324°C (Verbindung 22).
    • (m) N-(2-Methoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 217-219°C (Verbindung 24).
    • (n) N-(3-Methoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 210-212°C (Verbindung 25).
    • (o) N-(2-Fluorobenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 206-208°C (Verbindung 26).
    • (p) N-(2-Pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 294-295°C (Verbindung 28).
    • (q) N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 304-305°C (Verbindung 29).
    • (r) N-(Benzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 149-150°C (Verbindung 34).
    • (s) N-(3-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1Hcyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 204-205°C (Verbindung 35).
    • (t) N-(2-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1Hcyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 243-244°C (Verbindung 36).
    • (u) N-(2,6-Difluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 294-295°C (Verbindung 37).
    • (v) N-(2-Thienyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 210°C (zers.) (Verbindung 38).
    • (w) N-Butyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 138-143°C (Verbindung 39).
    • (x) N-(2-Thiazolyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 301°C (zers.) (Verbindung 40).
    • (y) N-(Benzyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 224-226°C (Verbindung 42).
    • (z) N-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 203-205°C (Verbindung 43).
    • (aa) N-(4-Fluorobenzyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 219-222°C (Verbindung 44).
    • (bb) N-(3-Fluorobenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 267-270°C (Verbindung 45).
    • (cc) N-(4-Fluorobenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 278-280°C (Verbindung 46).
    • (dd) N-(3-Chlorbenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 247-249°C (Verbindung 47).
    • (ee) N-(3-Chlorbenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 283-285°C (Verbindung 48). (ff) N-(2-Fluoro-4-methoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 257-259°C (Verbindung 49).
    • (gg) N-(4-Ethoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 241-243°C (Verbindung 50).
    • (hh) N-(4-Methylbenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 270-273°C (Verbindung 51).
    • (ii) N-(3-Methylbenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 242-245°C (Verbindung 52).
    • (jj) N-(2-Fluoro-4-ethoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4=on-3-carboxamid; Schmpkt. 178-181°C (Verbindung 53).
    • (kk) N-(2-Fluoro-4-isopropoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 197-200°C (Verbindung 54).
    • (ll) N-(2-Fluoro-4-propyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 189-191°C (Verbindung 55).
    • (mm) N-(2-Thienylmethyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 245-248°C (Verbindung 56).
    • (nn) N-(2-Fluoro-4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 238-240°C (Verbindung 61).
    • (oo) N-(4-Ethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 243-245°C (Verbindung 62).
    • (pp) N-(2-Fluoro-4-ethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 217-219°C (Verbindung 63).
    • (qq) N-(2-Fluoro-4-isopropoxybenzyl)-4,5,6,7- tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 214°C (zers.) (Verbindung 64).
    • (rr) N-(2-Fluoro-4-propoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 209-211°C (Verbindung 65).
    • (ss) N-(2-Fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; Schmpkt. 259-261°C (Verbindung 66).
  • Beispiel 4
  • Die pharmazeutische Brauchbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung wird durch die folgende Prüfung auf GABAa-Rezeptor-Aktivität gezeigt.
  • Es werden Prüfungen durchgeführt, wie in Thomas und Tallman beschrieben wurde (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842; J. Neurosci. 3: 433-440, 1983). Cortexgewebe der Ratte wird präpariert und in 25 Volumina (Gewicht/Volumen) Puffer 0,05 M Tris HCl (pH 7,4 bei 4°C) homogenisiert. Das Gewebehomogenat wird in der Kälte (4°C) 20 Minuten bei 20.000 × g zentrifugiert. Das Überstehende wird dekantiert, und das Pellet wird in dem gleichen Puffervolumen wieder homogenisiert und erneut bei 20.000 × g zentrifugiert. Das Überstehende wird dekantiert, und das Pellet wird über Nacht bei –20°C eingefroren. Das Pellet wird dann aufgetaut und in 25 Volumina (ursprünglich Gewicht/Volumen) Puffer wieder homogenisiert, und die Verfahrensweise wird zweimal durchgeführt. Das Pellet wird schließlich in 50 Volumina Puffer (Gew./Vol. 0,05 M Tris HCl; pH 7,4 bei 40°C) erneut suspendiert.
  • Inkubationen enthalten 100 ml Gewebehomogenat, 100 ml Radioligand 0,5 nM (3H-RO15-1788 [3H-Flumazenil] spezifische Aktivität 80 Ci/mmol), Arzneimittel oder Blocker und Puffer auf ein Gesamtvolumen von 500 ml. Die Inkubationen wurden 30 Minuten bei 4°C durchgeführt und dann schnell durch GFB-Filter filtriert, um freie und gebundene Liganden zu trennen. Die Filter wurden 2 x mit frischem Puffer 0,05 M Tris HCl (pH 7,4 bei 4°C) gewaschen und in einem Flüssigkeitsscintillationszähler ausgezählt. Einigen Röhrchen wird 1,0 mM Diazepam zugesetzt, um unspezifische Bindung zu bestimmen. Die Zahlenwerte werden aus Dreifachbestimmungen gesammelt, gemittelt, und die %-Hemmung der gesamten spezifischen Bindung wird berechnet. Gesamte spezifische Bindung = gesamt – unspezifisch. In einigen Fällen werden die Mengen unmarkierter Arzneimittel variiert, und Kurven der Gesamtverdrängung der Bindung werden aufgenommen. Die Werte werden in eine Form zur Berechnung von IC50 und Hill-Koeffizient (nH) umgewandelt. Bei den beschriebenen Tests haben die Verbindungen Ki-Werte von weniger als 1 μM.
  • Beispiel 5
  • Ferner kann der folgende Test zur Bestimmung benutzt werden, ob die Verbindungen der Erfindung Agonisten, Antagonisten oder inverse Agonisten sind, und daher zur Bestimmung ihrer spezifischen pharmazeutischen Brauchbarkeit. Der vorliegende Test kann benutzt werden, um eine spezifische GABAa-Rezeptor-Aktiviät zu bestimmen.
  • Die Tests werden mit Abänderungen durchgeführt, wie von White und Gurley, (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) und White, Gurley, Hartnett, Stirling und Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) beschrieben wurde. Oocyten von Xenopus Laevis werden enzymatisch isoliert und mit nicht-polyadenylierter cRNR in einem Verhältnis von 4:1:4 für α-, β- bzw. γ-Untereinheiten menschlicher Herkunft gemischt injiziert. Für jede Untereinheitenkombination wird genügend Botenstoff injiziert, um Stromamplituden von größer als 10 nA zu liefern, wenn 1 μM GABA appliziert wird.
  • Die elektrophysiologischen Registrierungen werden durchgeführt unter Benutzung der 2-Elektroden-Spannungsklemmtechnik bei einem Membranhaltepotential von –70 mV.
  • Die Verbindungen werden gegen eine GABA-Konzentration bewertet, die weniger als 10 % des maximalen erregbaren GABA-Stroms hervorruft. Jeder Oocyt wird zunehmenden Konzentrationen der Verbindung ausgesetzt, um eine Beziehung Konzentration/Wirkung zahlenmäßig zu bestimmen. Die Wirksamkeit der Verbindung wird als eine prozentuale Änderung der Stromamplitude 100*((Ic/I) – 1) ausgedrückt, worin Ic die durch GABA hervorgerufene Stromamplitude ist, die in Gegenwart der Verbindung beobachtet wurde, und I die durch GABA hervorgerufene Stromamplitude ist, die in Abwesenheit der Verbindung beobachtet wurde.
  • Die Spezifität einer Verbindung für die Stelle Ro15-1788 wird nach Vervollständigung der Konzentration/Wirkung-Kurve bestimmt. Nach ausreichendem Waschen des Oocyten zur Entfernung der zuvor applizierten Verbindung wird der Oocyt GABA + 1 μM Ro15-1788, und danach GABA + 1 μM Ro15-1788 + Verbindung ausgesetzt. Die prozentuale Änderung infolge Zugabe der Verbindung wird wie oben beschrieben berechnet. Jegliche prozentuale Änderung, die in Gegenwart von Rol5-1788 beobachtet wird, wird von den prozentualen Änderungen der Stromamplitude subtrahiert, die in Abwesenheit von 1 μM Ro15-1788 beobachtet wird. Diese Nettowerte dienen zur Berechnung einer mittleren Wirksamkeit und von EC50-Werten.
  • Zur Bewertung der mittleren Wirksamkeit und der EC50-Werte werden die Daten von Konzentration/Wirkung über die Zellen gemittelt und der logistischen Gleichung angepasst. Die zahlenmäßigen Mittelwerte sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben.
  • Die Erfindung und die Art und Verfahrensweise ihrer Herstellung und Benutzung sind nun vollständig klar, bündig und genau beschrieben, um den Fachmann, den es angeht, in den Stand zu setzen, diese auszuführen und zu benutzen. Es ist verständlich, dass das oben Gesagte bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschreibt und Änderungen daran vorgenommen werden können, ohne den in den Ansprüchen angegebenen Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung zu verlassen. Um den als Erfindung betrachteten Gegenstand besonders aufzuzeigen und deutlich zu beanspruchen, schließen die folgenden Ansprüche diese Beschreibung ab.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00320001
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze, in der der Ring C eine carbocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Gliedern bedeutet, die durch die Gruppe -CH2-(CH2)n-CH2- vervollständigt ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei irgendein Glied der carbocyclischen Gruppe wahlweise mit niederem Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino oder Trifluoromethyl substituiert ist; X Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkyl ist; W niederes Alkyl ist, das wahlweise mit Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino substituiert ist, wobei jeder Alkylteil niederes Alkyl ist; oder W Arylalkyl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Aryl wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 ausgewählt ist, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten; und alle niederen Alkyl- und alle niederen Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00330001
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze, in der W niederes Alkyl ist, das wahlweise mit Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino substituiert ist, wobei jeder Alkylteil niederes Alkyl ist; oder W Arylalkyl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Aryl wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1 COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 ausgewählt ist, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00330002
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze, worin W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, die
    Figure 00340001
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze ist, in der R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 darstellen, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; und alle niederen Alkyl- und alle niederen Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, die
    Figure 00340002
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze ist, worin R5 und R6 die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die
    Figure 00340003
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze ist, worin W 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-Thiazolyl ist, von denen jedes unabhängig mit Halogen, Hydroxyl, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Alkylaminoalkyl, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 substituiert sein kann, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; und alle niederen Alkylgruppen und alle niederen Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die
    Figure 00350001
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze ist, worin W die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00350002
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze, worin Ra Wasserstoff, niederes Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino oder Trifluoromethyl ist; Rb Wasserstoff, niederes Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino oder Trifluoromethyl ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und W niederes Alkyl ist, das wahlweise mit Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino substituiert ist, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist; oder W Arylalkyl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Aryl wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, Alkylaminoalkyl, in dem jeder Alkylteil niederes Alkyl ist, oder NR1COR2, COR2, CONR1R2 oder CO2R2 ausgewählt ist, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten; und alle niederen Alkylgruppen und alle niederen Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00360001
    oder ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze, worin W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist unter N-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta-[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Methoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Thiazolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta- [b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(Piperonyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Thiazolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(3-Pyridyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on- 3 -carboxamid; N-(4-Methoxypyrid-3-yl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Methoxypyrid-2-yl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(3-Hydroxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(Benzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Thienyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(3-Thienyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Methoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(3-Methoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluorobenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxannid; N-(2-Pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]-pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(Benzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(3-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(2,6-Difluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Thienyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-Butyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Thiazolyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(Benzyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Fluorobenzyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(3-Fluorobenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Fluorobenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(3-Chlorobenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Chlorobenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluoro-4-methoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Ethoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Methylbenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(3-Methylbenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluoro-4-ethoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluoro-4-isopropoxybenzyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluoro-4-propyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Thienylmethyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-4-on-3-carboxamid; N-((4-(Dimethylamino)phenyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluoro-4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(4-Ethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluoro-4-ethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluoro-4-isopropoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; N-(2-Fluoro-4-propoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid; und N-(2-Fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]pyridin-4-on-3-carboxamid.
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