DE69735647T2

DE69735647T2 - Kondensierte pyrrolcarboxamide; eine neue klasse von gabe-gehirn-rezeptoren-liganden

Info

Publication number: DE69735647T2
Application number: DE69735647T
Authority: DE
Inventors: Pamela Clinton ALBAUGH; Gang Branford LIU; Kenneth Weston SHAW; Alan Madison HUTCHISON
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1997-01-14
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2017-01-15
Also published as: ES2263170T3; NO312670B1; CA2243317C; RU2167151C2; AU1746697A; PL327936A1; KR19990077300A; WO1997026243A1; US6080873A; MX9805701A; NO983315L; EP1019372B1; KR100490108B1; OA10811A; IL125391A0; DE69735647D1; SK94398A3; AP1015A; HUP9901018A2; NO983315D0

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue kondensierte Pyrrolcarboxamide, die selektiv an GABAa-Rezeptoren binden. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen. Sie betrifft ferner die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Angst-, Schlaf- und Anfallserkrankungen, Überdosen mit Benzodiazepin-Arzneimitteln und zur Verbesserung des Gedächtnisses.
Beschreibung des Standes der Technik
γ-Aminobuttersäure (GABA) wird als einer der hauptsächlichen inhibitorischen Aminosäuretransmitter im Säugergehirn betrachtet. Über 30 Jahre vergingen, seitdem ihr Vorhandensein im Gehirn gezeigt wurde (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. 187:55–63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187:65–69, 1950). Seit dieser Zeit wurde eine enorme Anstrengung unternommen, um GABA in die Ätiologie von Anfallserkrankungen, Schlaf, Angst und Gedächtnis zu implizieren (Tallman und Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8:21–44, 1985). Weit, jedoch ungleichmäßig, verteilt über das Säugergehirn soll GABA ein Transmitter bei etwa 30% der Synapsen im Gehirn sein. In den meisten Bereichen des Gehirns ist GABA mit lokalen inhibitorischen Neuronen assoziiert und lediglich in zwei Bereichen ist GABA mit längeren Fortsätzen assoziiert. GABA vermittelt viele ihrer Wirkungen durch einen Komplex von Proteinen, die sowohl auf Zellkörpern als auch an Nervenenden lokalisiert sind: diese werden GABAa-Rezeptoren genannt. Postsynaptische Reaktionen auf GABA werden durch Veränderungen der Chlo rid-Leitfähigkeit vermittelt, die allgemein, jedoch nicht unveränderlich, zu einer Hyperpolarisation der Zelle führen. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass der Komplex von Proteinen, die mit postsynaptischen GABA-Reaktionen assoziiert sind, eine Hauptstelle einer Wirkung für eine Reihe von strukturell nicht verwandten Verbindungen ist, die zum Modifizieren von postsynaptischen Reaktionen auf GABA fähig sind. Abhängig von der Art der Wechselwirkung sind diese Verbindungen fähig, ein Spektrum von Aktivitäten (entweder sedativ, anxiolytisch und krampflösend oder Schlaflosigkeit, Anfälle und Angst) zu erzeugen.
1,4-Benzodiazepine sind kontinuierlich unter den am meisten verbreiteten verwendeten Arzneimitteln auf der Welt. Die wichtigsten unter den vertriebenen Benzodiazepinen sind Chlordiazepoxid, Diazepam, Flurazepam und Triazolam. Diese Verbindungen werden weit verbreitet als Anxiolytika, sedative Hypnotika, Muskelrelaxanzien und krampflösende Mittel verwendet. Eine Reihe dieser Verbindungen sind extrem wirksame Arzneimittel: Eine solche Wirksamkeit zeigt eine Wirkstelle mit einer hohen Affinität und Spezifität für einzelne Rezeptoren an. Frühe elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass eine Hauptwirkung von Benzodiazepinen eine Erhöhung der GABAnergen Hemmung war. Die Benzodiazepine waren fähig, eine präsynaptische Hemmung eines monosynaptischen Vorderwurzelreflexes, ein GABA-vermitteltes Ereignis, zu erhöhen (Schmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258:69–82). Alle nachfolgenden elektrophysiologischen Untersuchungen (rezensiert in Tallman et al., 1980, Science 207:274–81; Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol. 33:95–102) haben allgemein diese Feststellung bestätigt und in der Mitte der 70er-Jahre des zwanzigsten Jahrhunderts gab es einen allgemeinen Konsens unter Elektrophysiologen, dass die Benzodiazepine die Wirkungen von GABA erhöhen könnten.
Mit der Entdeckung des "Rezeptors" für die Benzodiazepine und der nachfolgenden Definition der Art der Wechselwirkung zwischen GABA und den Benzodiazepinen scheint es, dass die für das Verhalten wichtigen Wechselwirkungen der Benzodiazepine mit unterschiedlichen Neurotransmittersystemen zu einem großen Teil auf die erhöhte Fähigkeit von GABA selbst, diese Systeme zu modifizieren, zurückzuführen sind. Jedes modifizierte System kann seinerseits mit der Expression eines Verhaltens assoziiert sein.
Untersuchungen über die mechanistische Art und Weise dieser Wechselwirkungen hingen von der Darstellung einer hochaffinen Benzodiazepin-Bindestelle (Rezeptor) ab. Ein solcher Rezeptor ist in dem ZNS aller Vertebraten vorhanden, die phylogenetisch jünger sind als die Knochenfische (Squires & Braesrup, 1977, Nature 166:732–34; Mohler & Okada, 1977, Science 198:854–51; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133:261–68). Unter Verwendung von tritiertem Diazepam und einer Vielzahl von anderen Verbindungen wurde gezeigt, dass diese Benzodiazepin-Bindungsstellen viele der Kriterien von pharmakologischen Rezeptoren erfüllen: eine Bindung an diese Stellen in vitro ist schnell; reversibel, stereospezifisch und sättigbar. Bedeutender wurden hochsignifikante Korrelationen zwischen der Fähigkeit von Benzodiazepinen, Diazepam von seiner Bindungsstelle zu verdrängen, und einer Aktivität in einer Reihe von Tierverhaltenstests, die für eine Benzodiazepinwirksamkeit prädiktiv sind, gezeigt (Braestrup & Squires, 1978, Br. J. Psychiatry 133:249–60; Mohler & Okada, 1977, Science 198:854–51; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133:261–68). Die mittleren therapeutischen Dosen dieser Arzneimittel beim Menschen korrelieren auch mit einer Rezeptorwirksamkeit (Tallman et al., 1980, Science 207:274–281).
1978 wurde klar, dass GABA und verwandte Analoga bei der GABA-Bindungsstelle mit niedriger Affinität (1 mM) wechselwirken könnten, um die Bindung von Benzodiazepinen an die Clonazepam-empfindliche Stelle zu erhöhen (Tallman et al., 1978, Nature 274:383–85). Diese Erhöhung wurde durch eine Zunahme der Affinität der Benzodiazepin-Bindungsstelle aufgrund einer Belegung der GABA-Stelle verursacht. Die Daten wurden dahingehend interpretiert, dass sowohl GABA- als auch Benzodiazepin-Stellen allosterisch in der Membran als Teil eines Komplexes von Proteinen verbunden sind. Für eine Reihe von GABA-Analoga konnte die Fähigkeit, eine Diazepam-Bindung um 50% des Maximums zu erhöhen, und die Fähigkeit, die Bindung von GABA an Gehirnmembranen um 50% zu hemmen, direkt korreliert werden. Eine Erhöhung einer Benzodiazepin-Bindung durch GABA-Agonisten wird durch den GABA-Rezeptor-Antagonisten (+)-Bicucullin blockiert. Das Stereoisomer (–)-Bicucullin ist sehr viel weniger wirksam (Tallman et al., 1978, Nature 274:383–85).
Bald nach der Entdeckung von Bindungsstellen mit hoher Affinität für die Benzodiazepine wurde festgestellt, dass ein Triazolopyridazin mit Benzodiazepin-Re zeptoren in einer Reihe von Bereichen des Gehirns in einer Weise wechselwirken kann, die mit einer Rezeptor-Heterogenität oder negativen Kooperativität konsistent ist. In diesen Untersuchungen wurden Hill-Koeffizienten von signifikant weniger als 1 in einer Reihe von Gehirnbereichen, einschließlich Cortex, Hippocampus und Striatum, festgestellt. Im Cerebellum wechselwirkte Triazolopyridazin mit Benzodiazepin-Stellen mit einem Hill-Koeffizienten von 1 (Squires et al., 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10:825–30; Klepner et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11:457–62). Folglich wurden viele Benzodiazepin-Rezeptoren in dem Cortex, Hippocampus, Striatum, aber nicht in dem Cerebellum vorhergesagt.
Basierend auf diesen Untersuchungen erfolgten ausgedehnte autoradiographische Rezeptor-Lokalisationsuntersuchungen auf einer Lichtmikroskopebene. Obwohl eine Rezeptor-Heterogenität gezeigt wurde (Young & Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212:337–46; Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216:425–430; Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:670–75), zeichnete sich keine einfache Korrelation zwischen einer Lokalisation von Rezeptor-Subtypen und den Verhalten, die mit dem Bereich assoziiert sind, aus den frühen Untersuchungen ab. Zusätzlich zeigte in dem Cerebellum, in dem ein Rezeptor aus Bindungsstudien vorhergesagt wurde, eine Audioradiographie eine Heterogenität von Rezeptoren (Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:670–75).
Eine physiologische Grundlage für die Unterschiede bei der Arzneimittelspezifität für die zwei scheinbaren Subtypen von Benzodiazepin-Stellen wurde von Sieghart & Karobath, 1980, Nature 286:285–87, gezeigt. Unter Verwendung von Gelelektrophorese in Gegenwart von Natriumdodecylsulfat wurde das Vorhandensein von mehreren Molekulargewicht-Rezeptoren für die Benzodiazepine beschrieben. Die Rezeptoren wurden durch die kovalente Einbringung von radioaktivem Flunitrazepam, ein Benzodiazepin, das alle Rezeptortypen kovalent markieren kann, identifiziert. Die markierten Hauptbanden weisen Molekulargewichte von 50 000 bis 53 000, 55 000 und 57 000 auf und die Triazolopyridazine hemmen ein Markieren der Formen mit einem leicht höheren Molekulargewicht (53 000, 55 000, 57 000) (Sieghart et al., 1983, Eur. J. Pharmacol. 88:291–99).
An diesem Zeitpunkt wurde die Möglichkeit aufgeworfen, dass die vielfältigen Formen des Rezeptors "Isorezeptoren" oder vielfältige allelische Formen des Rezeptors darstellen (Tallman & Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8:21–44). Obwohl für Enzyme üblich, wurden genetisch unterschiedliche Formen von Rezeptoren nicht allgemein beschrieben. Wie wir beginnen, Rezeptoren unter Verwendung von spezifischen radioaktiven Sonden und elektrophoretischen Techniken zu untersuchen, ist es nahezu sicher, dass sich Isorezeptoren als wichtig bei Untersuchungen der Ätiologie von psychiatrischen Erkrankungen bei Menschen abzeichnen werden.
Die GABAa-Rezeptoruntereinheiten wurden aus cDNA-Bibliotheken von Rind und Mensch kloniert (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989). Eine Reihe von verschiedenen cDNAs wurden als Untereinheiten des GABAa-Rezeptorkomplexes durch Klonierung und Expression identifiziert. Diese wurden in α, β, γ, δ, ε kategorisiert und stellen eine molekulare Basis für die GABAa-Rezeptor-Heterogenität und markante regionale Pharmakologie bereit (Shivers et al., 1980; Levitan et al., 1989). Die γ-Untereinheit scheint Arzneimitteln wie Benzodiazepinen zu ermöglichen, die GABA-Reaktionen zu modifizieren (Pritchett et al., 1989). Das Vorhandensein von niedrigen Hill-Koeffizienten bei der Bindung von Liganden an den GABAa-Rezeptor zeigt einzigartige Profile einer spezifischen pharmakologischen Subtyp-Wirkung.
Arzneimittel, die an dem GABAa-Rezeptor wechselwirken, können ein Spektrum von pharmakologischen Aktivitäten aufweisen, die von deren Fähigkeiten abhängen, die Wirkungen von GABA zu modifizieren. Zum Beispiel wurden die beta-Carboline zuerst basierend auf deren Fähigkeit, die Bindung von Diazepam an seine Bindungsstelle kompetitiv zu hemmen, isoliert (Nielsen et al., 1979, Life Sci. 25:679–86). Der Rezeptor-Bindungsassay ist nicht vollständig prädiktiv für die biologische Aktivität solcher Verbindungen. Agonisten, Teilagonisten, inverse Agonisten und Antagonisten können eine Bindung hemmen. Als die beta-Carbolin-Struktur bestimmt wurde, war es möglich, eine Reihe von Analoga zu synthetisieren und diese Verbindungen bezüglich des Verhaltens zu testen. Es wurde sofort erkannt, dass die beta-Carboline die Wirkungen von Diazepam bezüglich des Verhaltens antagonisieren könnte (Tenen & Hirsch, 1980, Nature 288:609–10). Zusätzlich zu diesem Antagonismus weisen beta-Carboline eine eigene intrinsische Aktivität entgegengesetzt zu der der Benzodiazepine auf: sie werden als inverse Agonisten bekannt.
Zusätzlich wurde eine Reihe von anderen spezifischen Antagonisten des Benzodiazepin-Rezeptors aufgrund ihrer Fähigkeit, die Bindung von Benzodiazepin zu hemmen, entwickelt. Die am meisten untersuchte dieser Verbindungen ist ein Imidazodiazepin (Hunkeler et al., 1981, Nature 290:514–516). Diese Verbindung ist ein hochaffiner kompetitiver Inhibitor der Benzodiazepin- und beta-Carbolin-Bindung und ist fähig, die pharmakologischen Wirkungen von beiden dieser Klassen von Verbindungen zu blockieren. Selbst zeigt sie eine geringe intrinsische pharmakologische Aktivität bei Tieren und Menschen (Hunkeler et al., 1981, Nature 290:514–16; Darragh et al., 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14:569–70). Wenn eine radiomarkierte Form dieser Verbindung untersucht wurde (Mohler & Richards, 1981, Nature 294:763–65), wurde gezeigt, dass diese Verbindung mit der gleichen Reihe von Stellen wechselwirken würde wie die Benzodiazepine und beta-Carboline und dass die Wechselwirkungen dieser Verbindungen rein kompetitiv waren. Diese Verbindung ist der Ligand der Wahl für eine Bindung an GABAa-Rezeptoren, da sie keine Rezeptorsubtyp-Spezifität aufweist und jeden Zustand des Rezeptors erfasst.
Die Untersuchung der Wechselwirkungen einer großen Vielzahl von Verbindungen, die zu den vorstehenden ähnlich sind, führte dazu, diese Verbindungen zu kategorisieren. Gegenwärtig werden diejenigen Verbindungen, die eine zu den Benzodiazepinen ähnliche Aktivität aufweisen, als Agonisten bezeichnet. Verbindungen, die eine zu Benzodiazepinen entgegengesetzte Aktivität aufweisen, werden als inverse Agonisten bezeichnet und die Verbindungen, die beide Aktivitätstypen blockieren, werden als Antagonisten bezeichnet. Diese Kategorisierung wurde entwickelt, um die Tatsache hervorzuheben, dass eine große Vielzahl von Verbindungen ein Spektrum von pharmakologischen Wirkungen erzeugen kann, um anzuzeigen, dass Verbindungen an dem gleichen Rezeptor wechselwirken können, um entgegengesetzte Wirkungen zu erzeugen, und anzuzeigen, dass beta-Carboline und Antagonisten mit intrinsischen anxiogenen Wirkungen nicht synonym sind.
Ein biochemischer Test für die pharmakologischen und Verhaltenseigenschaften von Verbindungen, die mit dem Benzodiazepin-Rezeptor wechselwirken, hebt kontinuierlich die Wechselwirkung mit dem GABAnergen System hervor. Im Gegensatz zu den Benzodiazepinen, die eine Zunahme ihrer Affinität aufgrund von GABA zeigen (Tallman et al., 1978, Nature 274:383–85; Tallman et al., 1980, Science 207:274–81), zeigen Verbindungen mit Antagonisteneigenschaften eine geringe GABA-Verschiebung (d.h. eine Veränderung der Rezeptoraffinität aufgrund von GABA) (Mohler & Richards, 1981, Nature 294:763–65) und die inversen Agonisten zeigen tatsächlich eine Abnahme der Affinität aufgrund von GABA (Braestrup & Nielson, 1981, Nature 294:472–474). Folglich sagt die GABA-Verschiebung im Allgemeinen die erwarteten Verhaltenseigenschaften der Verbindungen voraus.
Verschiedene Verbindungen wurden als Benzodiazepin-Agonisten und -Antagonisten hergestellt. Zum Beispiel lehren die US-PSen 3,455,943, 4,435,403, 4,596,808, 4,623,649 und 4,719,210, die DE-PS 32 469 32 und Liebigs Ann. Chem., 1986, 1749, gemischte Benzodiazepin-Agonisten und -Antagonisten und verwandte antidepressive und Zentralnervensystem-aktive Verbindungen.
Die US-PS 3,455,943 beschreibt Verbindungen der Formel:
worin R₁ ein Mitglied aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Niederalkoxygruppe ist, R₂ ein Mitglied aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Niederalkoxygruppe ist, R₃ ein Mitglied aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Niederalkylgruppe ist und X ein bivalenter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
ist, und die nicht toxischen Säureadditionssalze davon.
Andere Referenzen wie die US-PS 4,435,403 und die DE-PS 32 469 32 beschreiben Verbindungen mit dem nachstehenden Strukturgerüst:
worin A ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist.
Eine Vielzahl von Indol-3-carboxamiden ist in der Literatur beschrieben. Zum Beispiel beschreibt J. Org. Chem. 42:1883–1885 (1977) die nachstehenden Verbindungen.
J. Heterocyclic. Chem. 14:519–520 (1977) beschreibt eine Verbindung der nachstehenden Formel:
Keine dieser Indol-3-carboxamide beinhaltet einen Sauerstoffsubstituenten an der 4-Position des Indolrings.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/11885 beschreibt Pyrrol-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel:
Es ist beschrieben, dass die Verbindungen Agonisten, Antagonisten oder inverse Agonisten für GABAa-Gehirnrezeptoren sind. Die Referenz beschreibt, dass die Verbindungen folglich bei der Diagnose und Behandlung von Angst-, Schlaf- und Anfallserkrankungen, Überdosis mit Benzodiazepin-Arzneimitteln und zur Verbesserung des Gedächtnisses verwendbar sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der Formel I bereitgestellt, die mit einer GABAa-Bindungsstelle, dem Benzodiazepin-Rezeptor, wechselwirken.
Erfindungsgemäß werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die Verbindungen der Formel I umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Diagnose und Behandlung von Angst-, Schlaf- und Anfallserkrankungen, Überdosis mit Benzodiazepin-Arzneimitteln und zur Verbesserung des Gedächtnisses geeignet. Dementsprechend ist eine breite erfindungsgemäße Ausführungsform auf Verbindungen der allgemeinen Formel I:
oder die pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Salze davon gerichtet, worin:
G
worin R_a und R_b unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen und e eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist,
oder
worin R_a einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe entspricht,
R_b einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder Acylgruppe entspricht,
Y und Y' unabhängig voneinander einem Wasserstoff- oder Halogenatom entsprechen, und
e eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
entspricht,
T ein Halogen-, Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Amino- oder C_1-6-Alkoxygruppe ist,
X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder C_1-6-Alkylgruppe ist,
einer Kohlenstoffkette entspricht, die gegebenenfalls mit Wasserstoff-, Halogenatom oder C_1-6-Alkylgruppe substituiert ist, wobei n den Wert 0, 1, 2 oder 3 aufweist,
R₃, R₄, R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl-, -COR₁₁- oder -CO₂R₁₁-Gruppe, wobei R₁₁ eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe ist, oder -CONR₁₂R₁₃-Gruppe, wobei R₁₂ und R₁₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, oder NR₁₂R₁₃ einer heterocyclischen Gruppe entspricht, die eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder N-Alkylpiperazinylgruppe ist, oder
R₃ bis R₄ zusammen genommen werden können, um eine cyclische Gruppe mit 3–7 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder
R₅ bis R₆ zusammen genommen werden können, um eine cyclische Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zu bilden, und
wobei jede Alkylgruppe, die einen R₃-, R₄-, R₅- oder R₆-Substituenten oder einen Teil davon bildet, unabhängig durch Hydroxy- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei jede Alkylgruppe unabhängig eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe ist.
Diese Verbindungen sind hochgradig selektive Agonisten, Antagonisten oder inverse Agonisten für GABAa-Gehirnrezeptoren oder Propharmaka von Agonisten, Antagonisten oder inversen Agonisten für GABAa-Gehirnrezeptoren. In anderen Worten weisen, obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen alle mit GABAa-Gehirnrezeptoren wechselwirken, sie keine identische physiologische Aktivität auf. Folglich sind diese Verbindungen bei der Diagnose und Behandlung von Angst-, Schlaf- und Anfallserkrankungen, Überdosis mit Benzodiazepin-Arzneimitteln und zur Verbesserung des Gedächtnisses verwendbar. Zum Beispiel können diese Verbindungen verwendet werden, um Überdosierungen von Benzodiazepin-Arzneimitteln zu behandeln, da sie kompetitiv an den Benzodiazepin-Rezeptor binden würden.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgemäß umfassten neuen Verbindungen können durch die allgemeine Formel I, die vorstehend beschrieben ist, oder die pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Salze davon beschrieben werden.
Zusätzlich umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel II
worin
R_a und R_b unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen,
e eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist und
R₃, R₅ und R₆ unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen.
Die Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel III
worin G
entspricht,
R_a einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe entspricht,
R_b einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder Acylgruppe entspricht,
Y und Y' unabhängig voneinander einem Wasserstoff- oder Halogenatom entsprechen und
e eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Die Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel IV
worin R₃, R₅ und R₆ unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen.
Bevorzugte erfindungsgemäße G-Substituenten beinhalten die nachstehenden:
worin R_a und R_b unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen und e eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist.
Mehr bevorzugte G-Substituenten der Formel A beinhalten diejenigen, bei denen R_a ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und R_b ein Wasserstoffatom ist. Besonders bevorzugte G-Substituenten der Formel A beinhalten diejenigen, bei denen e den Wert 2 aufweist, R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R_b ein Wasserstoffatom ist.
Ein weiterer bevorzugter G-Substituent ist die nachstehende Formel:
worin R_a einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe entspricht,
R_b einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder Acylgruppe entspricht,
Y einem Wasserstoff- oder Halogenatom entspricht und
e eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Mehr bevorzugte G-Substituenten der Formel B sind diejenigen, bei denen Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und e den Wert 1 oder 2 aufweist. Besonders bevorzugte G-Substituenten der Formel B sind diejenigen, bei denen Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist, e den Wert 1 oder 2 aufweist, R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Cyclopropylgruppe ist und R_b ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acylgruppe ist.
Ein weiterer bevorzugter G-Substituent ist die nachstehende Formel:
worin R_a einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe entspricht,
R_b einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder Acylgruppe entspricht,
Y und Y' unabhängig voneinander einem Wasserstoff- oder Halogenatom entsprechen und
e eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Mehr bevorzugte G-Substituenten der Formel C sind diejenigen, bei denen Y und Y' unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom sind und e den Wert 1 oder 2 aufweist. Besonders bevorzugte G-Substituenten der Formel C sind diejenigen, bei denen Y und Y' unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom sind, e den Wert 1 oder 2 aufweist, R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Cyclopropylgruppe ist und R_b ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acylgruppe ist.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind nachstehend in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Das nachstehende Nummerierungssystem wird verwendet, um Positionen an dem Pyrrolring-Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen zu identifizieren:
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen, die von Formel I umfasst sind, beinhalten in nicht begrenzender Weise die Verbindungen in der Tabelle 1 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten Salze von Säuren wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, schwefelige, Ameisen-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Malein-, Iodwasserstoff-, Alkansäuren wie Essigsäure, HOOC-(CH₂)_n-COOH, worin n 0 bis 4 ist, und dergleichen. Der Fachmann wird eine große Vielzahl von nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen kennen.
Der Fachmann wird verschiedene synthetische Verfahren kennen, die verwendet werden können, um nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Additionssalze der von der Formel I umfassten Verbindungen herzustellen.
"Alkylgruppe" oder "Niederalkylgruppe" betrifft erfindungsgemäß geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, 2-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2-Hexyl-, 3-Hexyl- und 3-Methylphenylgruppen.
"Alkoxygruppe" oder "Niederalkoxygruppe" betrifft erfindungsgemäß geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentoxy-, 2-Pentyl-, Isopentoxy-, Neopentoxy-, Hexoxy-, 2-Hexoxy-, 3-Hexoxy- und 3-Methylpentoxygruppen.
"Benzoxazinylgruppe", wie hierin verwendet, betrifft eine Gruppe der Formel:
Eine Benzoxazin-6-ylgruppe ist dargestellt.
"Halogenatom" betrifft erfindungsgemäß Fluor-, Brom-, Chlor- und Iodatome.
"2-Hydroxyethoxygruppe" betrifft eine Gruppe der Formel: -OCH₂CH₂OH.
"N-Alkylpiperazylgruppe" betrifft erfindungsgemäß Gruppen der Formel:
worin R eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe, wie vorstehend definiert, ist.
Die pharmazeutische Verwendbarkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den nachstehenden Test für eine GABAa-Rezeptor-Bindungsaktivität gezeigt.
Tests erfolgten wie in Thomas und Tallman (J. Bio. Chem. 156:9838–9842; J. Neurosci. 3:433–440, 1983) beschrieben. Kortikalgewebe von Ratten wurde entfernt und in 25 Volumina (w/v) 0,05 M TrisHCl-Puffer (pH-Wert von 7,4 bei 4°C) homogenisiert. Das Gewebehomogenat wurde in der Kälte (4°) bei 20 000 × g 20 min zentrifugiert. Der Überstand wurde abdekantiert und das Pellet wurde in dem gleichen Volumen an Puffer wieder homogenisiert und wieder bei 20 000 × g zentrifugiert. Der Überstand wurde abdekantiert und das Pellet wurde bei –20°C über Nacht eingefroren. Das Pellet wurde sodann aufgetaut und in 25 Volumina (ursprünglich Gewicht/Vol.) Puffer wieder homogenisiert und das Verfahren erfolgt zweifach. Das Pellet wurde schließlich in 50 Volumina (w/vol 0,05 M TrisHCl-Puffer (pH-Wert von 7,4 bei 40°C)) wieder suspendiert.
Inkubationen enthalten 100 ml an Gewebehomogenat, 100 ml an Radioligand (0,5 nM, ³H-RO15-1788 [³H-Flumazenil], spezifische Aktivität 80 Ci/mmol), Arzneimittel oder Blocker und Puffer bei einem Gesamtvolumen von 500 ml. Inkubationen erfolgen für 30 min bei 4°C und werden sodann schnell durch GFB- Filter filtriert, um freien und gebundenen Liganden zu trennen. Filter werden zweimal mit frischem 0,05 M TrisHCl-Puffer (pH-Wert von 7,4 bei 4°C) gewaschen und in einem Flüssigszintillationsmessgerät ausgezählt. 1,0 mM Diazepam wird zu einigen Röhrchen gegeben, um eine nicht spezifische Bindung zu bestimmen. Daten werden in Dreifachbestimmungen gesammelt, gemittelt und eine prozentuale Hemmung der gesamten spezifischen Bindung wird berechnet. Gesamte spezifische Bindung = gesamte – nicht spezifische. In einigen Fällen werden die Mengen an nicht markierten Arzneimitteln variiert und Gesamtverdrängungskurven einer Bindung werden aufgezeichnet. Daten werden in Ki-Werte umgewandelt. Ergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2

Verbindungsnummer K_i (nM)

1 90

2 30

3 49

4 0,24

5 9

6 9
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen mit herkömmlichen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, Adjuvanzien und Vehikeln verabreicht werden. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, beinhaltet subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvanzien und, falls gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer Form vorliegen, die für eine orale Verwendung geeignet ist, z.B. als Tabletten, Pastillen, Trochisken, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granula, Emulsion, harten oder weichen Kapseln oder Sirupen oder Elixieren.
Zusammensetzungen, die für eine orale Verwendung vorgesehen sind, können gemäß einem jeglichen Verfahren, das auf dem Gebiet der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süßmitteln, Geschmacksmitteln, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch elegante und geschmackvolle Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil zusammen mit nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienzien können z.B. inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, granulierende oder Sprengmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können nicht beschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet sein, um eine Desintegration und Absorption in dem Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
Formulierungen für eine orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist, dargereicht werden.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien zusammen mit Exzipienzien, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienzien sind Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi. Dispergier- oder Netzmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol ableiten, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßmittel wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
Ölige Suspensionen können dadurch formuliert werden, dass die aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl, z.B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin suspendiert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßmittel wie die vorstehend beschriebenen und Geschmacksmittel können zugesetzt werden, um geschmackvolle orale Zubereitungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granula, die für eine Zubereitung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind durch die bereits vorstehend beschriebenen veranschaulicht. Zusätzliche Exzipienzien, z.B. Süß-, Geschmacks- und Färbemittel, können auch vorhanden sein.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, oder Gemische von diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, z.B. Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnenlecithin, und Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylen sorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmacksmittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulsens, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Die Suspension kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung von denjenigen geeigneten Dispergier- oder Netzmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden, die vorstehend beschrieben wurden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol, vorliegen. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, gehärtete Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde gehärtete Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von injizierbaren Formulierungen Verwendung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können dadurch hergestellt werden, dass das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienz gemischt wird, der bei herkömmlichen Temperaturen fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher in dem Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel kann, abhängig von dem verwendeten Vehikel und der verwendeten Konzentration, entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Vorteilhafterweise können Adjuvanzien wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und puffernde Mittel in dem Vehikel gelöst sein.
Dosierungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend beschriebenen Zustände (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag) verwendbar. Die Menge an aktivem Bestandteil, der mit den Trägermaterialien vereinigt werden kann, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, wird abhängig von dem zu behandelnden Wirt und der spezifischen Verabreichungsart variieren. Dosierungseinheitsformen werden im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines aktiven Bestandteils enthalten.
Es wird jedoch verstanden werden, dass die spezifische Dosismenge für einen jeglichen spezifischen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der spezifischen Erkrankung, die eine Therapie durchläuft.
Eine Veranschaulichung der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Schema I angegeben. Schema I
worin:
Ar G ist, wobei G, n, R₃, R₄, R₅ und R₆ wie vorstehend definiert sind.
Der Fachmann wird anerkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, die erfindungsgemäß umfasst sind, wie durch die nachstehenden Beispiele gezeigt.
In einigen Fällen kann ein Schützen von bestimmten reaktiven Funktionalitäten erforderlich sein, um einige der vorstehenden Transformationen zu erreichen. Im Allgemeinen werden der Bedarf für solche Schutzgruppen als auch die Bedingungen, die zum Anbringen und Entfernen solcher Gruppen erforderlich sind, dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ersichtlich sein. Repräsentative Beispiele der Herstellung von verschiedenen geschützten Anilin-Derivaten sind in den Schemata II(1), (2) und (3) gezeigt. Schema II
Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, die die Erfindung nicht begrenzen sollen. Diejenigen Verbindungen, die nicht durch die Ansprüche umfasst sind, sind lediglich für Vergleichszwecke beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung von Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen
Die Ausgangsmaterialien und verschiedenen Zwischenverbindungen können von käuflichen Quellen erhalten werden, aus käuflich erhältlichen organischen Verbindungen hergestellt oder unter Verwendung bekannter synthetischer Verfahren hergestellt werden.
Repräsentative Beispiele für Verfahren zum Herstellen von erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen sind nachstehend beschrieben.
1. 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-carbonsäure
4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-carbonsäure wird gemäß dem nachstehenden Verfahren hergestellt. Kaliumhydroxid (345 g, 6,15 mol) wird in Methylalkohol (1,2 l) gelöst und sodann in einem Eiswasserbad abgekühlt. Eine Lösung von Cyclohexandion (714 g, 6,15 mol) in Methylalkohol (1,2 l), gelöst unter Verwendung von gelindem Erhitzen, wird tropfenweise zu der kalten, gerührten KOH-Lösung über 2 Stunden gegeben. Eine Lösung von Ethylbrompyruvat (1200 g, 6,15 mol) in Methylalkohol (1,5 l) wird sodann tropfenweise über 3 Stunden zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird ermöglicht, Umgebungstemperatur zu erreichen und wird zusätzliche 14,5 Stunden gerührt. Während eines Abkühlens des Reaktionsgemisches mit einem Wasserbad wird eine Lösung von Natriumhydroxid (492 g, 12,4 mol) in Wasser (984 ml) tropfenweise über 2,5 Stunden zugesetzt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 15,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbad abgekühlt. 500 g Eis werden zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wird sodann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (etwa 1 l) auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, 1 l Eis wird zugesetzt und das Präzipitat filtriert, mit Eiswasser (3 × 200 ml) gewaschen und sodann in einem Vakuumofen bei 75°C getrocknet, um 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-carbonsäure (560 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 137–138°C.
2. 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-3-carboxylat
Zu einem gerührten Gemisch von 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-carbonsäure (640 g, 3,55 mol), Kaliumcarbonat (1,7 kg, 10,65 mol) und Cäsiumcarbonat (100 g, 0,32 mol) in N,N-Dimethylformamid (9,0 l) wird Iodethan (1250 g, 8,01 mol) gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Gemisch filtriert, der Feststoff wird mit Ethylacetat gespült und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Wasser (2 l) wird zugegeben, sodann mit Ethylacetat (2 × 2 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um Ethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-carbonsäure (642 g) zu ergeben. Ein Gemisch dieses Esters (640 g, 3,07 mol) und Ammoniumacetat (426 g, 5,53 mol) in N,N-Dimethylformamid (320 ml) wird 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, Eiswasser (2,5 ml) wird zugegeben und mit Dichlormethan (2 × 3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um Ethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-3-carboxylat (357 g) zu ergeben. Ein Gemisch dieses Esters (170 g, 0,82 mol) in Ethylalkohol (250 ml) und einer Lösung von Natriumhydroxid (165 g, 4,1 mol) in Wasser (1 l) wird unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt, sodann in einem Eiswasserbad abgekühlt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (350 ml) wird tropfenweise zugegeben, das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser (3 ×) gespült und in einem Vakuumofen bei 75°C getrocknet, um 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-3-carboxylat (125 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 269–270°C.
3. 4-[N-Trifluoracetyl(methylaminomethyl)]anilin
Eine Lösung von p-Nitrobenzylbromid (5,40 g, 25 mmol) in Acetonitril (60 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von wässrigem Methylamin (65 ml, 40 Gew.-%, 0,75 mol) in Acetonitril (50 ml) bei 0° gegeben. Nach Rühren für zusätzliche 15 Minuten wird die Lösung in Kochsalzlösung geschüttet und 2 × mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 4-(Methylaminomethyl)nitrobenzol (4,04 g) zu ergeben.
Eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (4,46 ml, 31,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-(Methylaminomethyl)nitrobenzol (4,04 g, 24,3 mmol) und Pyridin (2,16 ml, 26,7 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei 0° gegeben. Nach Rühren für zusätzliche 30 Minuten wird die Lösung in wässrige 3,6 N Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 4-[N-Trifluoracetyl(methylaminomethyl)]nitrobenzol (6,55 g) zu ergeben.
Nicht aufgereinigtes 4-[N-Trifluoracetyl(methylaminomethyl)]nitrobenzol (6,55 g) wird in Ethylalkohol (75 ml) gelöst, mit 10% Pd/C (655 mg) in einer Parr-Flasche versetzt und unter Wasserstoff (50 Psi) 4 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 4-[N-Trifluoracetyl(methylaminomethyl)]anilin (5,75 g) zu ergeben.
Die 3-Aminoalkylaniline werden in einer ähnlichen Weise gemäß dem Verfahren, das allgemein in Teil (1) des vorstehenden Schemas II beschrieben ist, hergestellt.
4. 4-Amino(N-trifluoracetyl-2-methylaminoethoxy)benzol
Ein Gemisch von p-Nitrophenol (1,39 g, 10 mmol), 2-Chlorethoxytrimethylsilan (3,2 ml, 20 mmol), Kaliumcarbonat (4,15 g, 30 mmol), Cäsiumcarbonat (163 mg, 0,5 mmol) und Natriumiodid (149 mg, 1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wird 19,5 Stunden bei 75°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, sodann 2 × mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und auf Silicagel (1:1 Ethylacetat/Hexane) aufgereinigt, um 4-Nitro(2-hydroxyethoxy)benzol (1,25 g) zu ergeben.
4-Nitro(2-hydroxyethoxy)benzol (1,13 g, 6,2 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt und sodann unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Abkühlen des Rückstands in einem Eiswasserbad wird gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zugegeben und das Präzipitat gesammelt, mit Wasser gespült und getrocknet, um 4-Nitro(2-chlorethoxy)benzol (909 mg) zu ergeben.
Ein Gemisch von 4-Nitro(2-chlorethoxy)benzol (781 mg, 3,9 mmol) und wässrigem Methylamin (15 ml, 40 Gew.-%) in Isopropylalkohol (15 ml) wird in einem abgedichteten Rohr 4 Stunden bei 100° erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eiswasserbad wird das Gemisch in Kochsalzlösung geschüttet und 2 × mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 4-Nitro(2-methylaminoethoxy)benzol (697 mg) zu ergeben.
Zu einer Lösung von 4-Nitro(2-methylaminoethoxy)benzol (766 mg, 3,9 mmol) und Pyridin (0,35 ml, 4,29 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wird tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (0,72 ml, 5,08 mmol) gegeben. Nach Rühren bei 0°C für 3,5 Stunden wird das Gemisch in wässrige 1,2 N Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, sodann Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 4-Nitro(N-trifluoracetyl-2-methylaminoethoxy)benzol (1,06 g) zu ergeben. Eine Behandlung dieser Nitroverbindung mit 10% Palladium auf Kohle in Ethylalkohol (18 ml) in einer Parr-Flasche unter Wasserstoff (55 Psi) für 2,25 Stunden ergibt 4-Amino(N-trifluoracetyl-2-methylaminoethoxy)benzol (709 mg).
Beispiel 2
Verbindung 1
Zu einer gerührten Lösung von 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carbonsäure (100 mg, 0,6 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei 0°C wird Ethylchlorformiat (0,1 ml, 1,1 mmol) zugegeben. Nach Rühren für eine zusätzliche Stunde wird 3-(N-Trifluoracetyl(methylaminomethyl)anilin (0,3 g, 1,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt, sodann in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid geschüttet und 2 × mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Kochsalzlösung, wässriger 2 N Chlorwasserstoffsäure, sodann Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand werden 15%iges wässriges Kaliumbicarbonat (5 ml) und Methylalkohol (3 ml) gegeben, sodann wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um N-[3-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid zu ergeben. Schmelzpunkt 130–132°C.
Beispiel 3
Die nachstehenden Verbindungen werden im Wesentlichen gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:

(a) N-[3-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid (Verbindung 1); Smp. 130–132°C.
(b) N-[4-(Hydroxyethoxy)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 245–247°C.
(c) N-[4-(Methoxyethoxy)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid.
(d) N-[4-(3-Methylaminoethoxy)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 233–236°C.
(e) N-[4-(Methoxymethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 164–165°C.
(f) N-[4-(Aminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid (Verbindung 6); Smp. > 200°C (d).
(g) N-[4-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 217–219°C.
(h) N-[2-Fluoro-4-(methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid (Verbindung 3); Smp. 186–188°C.
(i) N-{4-[N-Acetyl(methylaminomethyl)phenyl]}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 204–206°C.
(j) N-[4-(Ethylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 194–195°C.
(k) N-[4-(Isopropylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 164–166°C.
(l) N-[4-(Cyclopropylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid (Verbindung 5); Smp. 171–173°C.
(m) N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 216–218°C.
(n) N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 85–90°C.
(o) N-[4-(2-Methylaminoethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid (Verbindung 4); Smp. 197–200°C.
(p) N-[4-(Methoxymethyl)phenyl]-4-oxo-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid.
(q) N-[4-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrol-3-carboxamid (Verbindung 2); Smp. 173–175°C.
(r) N-{4-(N-Acetyl(methylaminomethyl)phenyl]}-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 159–161°C.
(s) N-[4-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 217–219°C.
(t) N-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 260–262°C.
(u) N-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 245–247°C.
(v) N-[3-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 172–174°C.
(w) N-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 268–270°C.
(x) N-[3-(Hydroxymethyl)phenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 233–235°C.
(y) N-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 245–247°C.
(z) N-[4-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 230–232°C.
(aa) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 248–249°C.
(bb) N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 254–256°C.
(cc) N-(3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 216°C.
(dd) N-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid.
(ee) N-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 283–286°C.
(ff) N-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 322–323°C.
(gg) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid.
(hh) N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 241–243°C.
(ii) N-(4H-1,3-Benzodioxin-7-yl)-4-oxo-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 251–252°C.
(jj) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocylcohepta[b]pyrrol-3-carboxamid; Smp. 210–212°C.
(kk) N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrol-3-carboxamid; Smp. 222–223°C.
(ll) N-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 155–157°C.
(mm) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 297–299°C.
(nn) N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 290–292°C.
(oo) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 245–246°C.
(pp) N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid.
(qq) N-(4H-1,3-Benzodioxin-7-yl)-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 234–236°C.
(rr) N-[(2-Hydroxyethoxy)pyrid-5-yl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid; Smp. 221–223°C.
(ss) N-(3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid.

Beispiel 4
Die Wasserlöslichkeit für verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen wurde bestimmt und mit derjenigen für Verbindungen, die außerhalb des erfindungsgemäßen Umfangs liegen, verglichen. Die getesteten Verbindungen sind von Formel V umfasst:
Wasserlöslichkeit (μg/ml)

Claims

Verbindung der Formel
oder die pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Salze davon, worin: G
worin R_a und R_b unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen und e ein ganze Zahl von 2–3 ist, oder
worin R_a einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe entspricht, R_b einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder Acylgruppe entspricht, Y und Y' unabhängig voneinander einem Wasserstoff- oder Halogenatom entsprechen, und e eine ganze Zahl von 1–3 ist, entspricht, T ein Halogen-, Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Amino- oder C_1-6-Alkoxygruppe ist, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder C_1-6-Alkylgruppe ist,
einer Kohlenstoffkette entspricht, die gegebenenfalls mit Wasserstoff-, Halogenatom oder C_1-6-Alkylgruppe substituiert ist, wobei n den Wert 0, 1, 2 oder 3 aufweist, R₃, R₄, R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl-, -COR₁₁- oder -CO₂R₁₁-Gruppe, wobei R₁₁ eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe ist, oder -CONR₁₂R₁₃-Gruppe, wobei R₁₂ und R₁₃ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, oder NR₁₂R₁₃ einer heterocyclischen Gruppe entspricht, die eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder N-Alkylpiperazinylgruppe ist, oder R₃-R₄ zusammen genommen werden können, um eine cyclische Gruppe mit 3–7 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder R₅-R₆ zusammen genommen werden können, um eine cyclische Gruppe mit 3–7 Kohlenstoffatomen zu bilden, und wobei jede Alkylgruppe, die einen R₃-, R₄-, R₅- oder R₆-Substituenten oder einen Teil davon bildet, unabhängig durch Hydroxy- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei jede Alkylgruppe unabhängig eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
worin R_a und R_b unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen, e eine ganze Zahl von 2–3 ist und R₃, R₅ und R₆ unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
worin G
entspricht, R_a einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe entspricht, R_b einem Wasserstoffatom, einer C_1-6-Alkyl- oder Acylgruppe entspricht, Y und Y' unabhängig voneinander einem Wasserstoff- oder Halogenatom entsprechen, und e eine ganze Zahl von 1–3 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3 der Formel:
worin R₃, R₅ und R₆ unabhängig voneinander einem Wasserstoffatom oder einer C_1-6-Alkylgruppe entsprechen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-[3-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-(4-(Aminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[2-Fluor-4-(methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-{4-(N-Acetyl(methylaminomethyl)phenyl]}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N- [4-(Ethylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(Isopropylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(Cyclopropylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(2-Methylaminoethyl)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrol-3-carboxamid, N-{4-[N-Acetyl(methylaminomethyl)phenyl]}-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[3-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid, N-[4-(Methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid und N-[4-(3-(Methylaminoethoxy)phenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamid.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Pharmazeutikum.
Verbindung gemäß Anspruch 6, die zum Binden an GABAa-Rezeptoren geeignet ist.
Verbindung gemäß Anspruch 6 oder 7, die zur Diagnose und Behandlung von Angst-, Schlaf- und Anfallserkrankungen, Überdosis mit Benzodiazepin-Arzneimitteln und zur Verbesserung des Gedächtnisses geeignet ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Angst-, Schlaf- und Anfallserkrankungen, Überdosis mit Benzodiazepin-Arzneimitteln und zur Verbesserung des Gedächtnisses.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 umfasst.