ES2263170T3 - Pirrolcarboxamidas conedesadas; una nueva clase de ligandos de receptores gaba del cerebro. - Google Patents
Pirrolcarboxamidas conedesadas; una nueva clase de ligandos de receptores gaba del cerebro.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula: o sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, en la que: G representa en la que Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; y e es un número entero de 2-3; o en la que Ra, representa hidrógeno, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7; Rb representa hidrógeno, alquilo C1-6, o acilo; Y e Y¿ representan independientemente hidrógeno o halógeno; y e es un número entero de 1-3; T es halógeno, hidrógeno, hidroxilo, amino o alcoxi C1-6; X es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo C1-6; { }n representa una cadena de carbono opcionalmente sustituida con hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6; en el que n es 0, 1, 2, ó 3; R3, R4, R5, y R6 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6, -COR11 o -CO2R11, en los que R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; o -CONR12R13, en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, 2-, 3-, o 4-piridilo; o NR12R13 representa un grupo heterocíclico que es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o N-alquil- piperazinilo; o R3 - R4 se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; o R5 - R6 se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; y en los que cada grupo alquilo que forma un sustituyente R3, R4, R5, o R6, o una porción del mismo, puede estar sustituido independientemente con hidroxi o mono- o dialquilamino, en el que cada alquilo es independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Description
Pirrolcarboxamidas condensadas; una nueva clase
de ligandos de receptores GABA del cerebro.
La presente invención se refiere a determinadas
pirrolcarboxamidas condensadas que se unen selectivamente a los
receptores de GABAa. La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se
refiere, además, al uso de dichos compuestos para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad, el
sueño y los trastornos convulsivos, y en las sobredosis de fármacos
del tipo de las benzodiazepinas, así como en la mejora de la
memoria.
El ácido \gamma-aminobutírico
(GABA) se considera como uno de los principales aminoácidos
inhibidores transmisores en el cerebro de los mamíferos. Han pasado
más de treinta años desde que se demostró su presencia en el cerebro
(Roberts y Frankel, J. Biol. Chem. 187,
55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187,
65-69, 1950). Desde aquel tiempo, se ha dedicado un
enorme esfuerzo a implicar al GABA en la etiología de los trastornos
convulsivos, el sueño, la ansiedad y la cognición (Tallman y
Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8, 21-44,
1985). Ampliamente distribuido, aunque de modo desigual, en el
cerebro de los mamíferos, se considera a GABA como un transmisor en
aproximadamente 30% de las sinapsis en el cerebro. En la mayoría de
las regiones del cerebro, GABA está asociado con neuronas
inhibidoras locales, y sólo en dos regiones se asocia GABA con
proyecciones más largas. GABA media muchas de sus acciones a través
de un complejo de proteínas localizadas tanto en los cuerpos de las
células como en las terminaciones nerviosas: éstas se llaman
receptores de GABAa. Las respuestas post-sinápticas
a GABA están mediadas por alteraciones en la conductividad por
cloruro, que generalmente, aunque no invariablemente, conducen a la
hiperpolarización de la célula. Investigaciones recientes han
indicado que el complejo de proteínas asociadas con las respuestas
post-sinápticas a GABA constituye un sitio principal
de acción para varios compuestos estructuralmente no afines,
capaces de modificar las respuestas post-sinápticas
a GABA. Dependiendo del modo de interacción, estos compuestos son
capaces de producir toda una gama de actividades (sean sedantes,
ansiolíticas y anticonvulsivas, o de debilidad, convulsiones y
ansiedad).
Las 1,4-benzodiazepinas
continúan estando entre los fármacos más ampliamente utilizados en
el mundo. Como más importantes entre las benzodiazepinas
comercializadas están el cloro-diazepóxido,
diazepam, flurazepam y triazolam. Estos compuestos se usan
ampliamente como ansiolíticos, sedantes-hipnóticos,
relajantes musculares y anticonvulsivos. Algunos de estos
compuestos son fármacos extremadamente potentes: tal potencia indica
un sitio de acción con una elevada afinidad y especificidad hacia
receptores individuales. Los primeros estudios
electro-fisiológicos indicaron que una acción
principal de las benzodiazepinas era intensificar la inhibición
GABA-érgica. Las benzodiazepinas eran capaces de mejorar la
inhibición pre-sináptica de un reflejo radical
ventral monosináptico, un evento mediado por GABA (Schmidt et
al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 258,
69-82). Todos los estudios
electro-fisiológicos posteriores (revisados en
Tallman et al., 1980, Science 207,
274-81; Haefley et al., 1981, Handb. Exptl.
Pharmacol. 33, 95-102) han confirmado
generalmente este hallazgo y a mediados de los 70 había un consenso
general entre los electro-fisiólogos en el sentido
de que las benzodiazepinas podían intensificar las acciones de
GABA.
Con el descubrimiento del "receptor" para
las benzodiazepinas y la subsiguiente definición de la naturaleza
de la interacción entre GABA y las benzodiazepinas, parece que las
interacciones importantes desde el punto de vista del
comportamiento, de las benzodiazepinas con diferentes sistemas
neurotransmisores, se deben en gran parte a la capacidad mejorada
del propio GABA para modificar estos sistemas. Cada sistema
modificado, a su vez, puede asociarse con la expresión de un
comportamiento.
Los estudios sobre la naturaleza mecanística de
estas interacciones dependían de la demostración de la existencia
de un sitio de unión (receptor) de las benzodiazepinas de alta
afinidad. Tal receptor está presente en el sistema nervioso central
de todos los vertebrados filogenéticamente más modernos que los
peces con espina (Squires y Braestrup, 1977, Nature 166,
732-34; Mohler y Okada, 1977, Science 198,
854-51; Mohler y Okada, 1977, Br. J. Psychiatry
133, 261-68). Empleando diazepam tritiado y
una variedad de otros compuestos, se ha demostrado que estos sitios
de unión de las benzodiazepinas cumplen muchos de los criterios de
los receptores farmacológicos; la unión a estos sitios in
vitro es rápida, reversible, estereoespecífica, y saturable. Y
lo que es más importante, se han puesto de manifiesto correlaciones
muy significativas entre la capacidad de las benzodiazepinas para
desplazar al diazepam de su sitio de unión y la actividad en varios
ensayos de comportamiento de los animales, predictivos de la
potencia de las benzodiazepinas (Braestrup y Squires, 1978, Br. J.
Psychiatry 133, 249-60; Mohler y Okada, 1977,
Science 198, 854-51; Mohler y Okada, 1977,
Br. J. Psychiatry 133, 261-68). Las dosis
terapéuticas medias de estos fármacos en el hombre se correlacionan
también con la potencia del receptor (Tallman et al., 1980,
Science 207, 274-81).
En 1978, quedó claro que GABA y los análogos
relacionados con él podían interaccionar en el sitio de unión de
GABA de baja afinidad (1 mM), para mejorar la unión de las
benzodiazepinas al sitio sensible al clonazepam (Tallman et
al., 1978, Nature 274, 383-85). Esta
mejora se debía a un incremento en la afinidad del sitio de unión
de las benzodiazepinas, debido a la ocupación del sitio de GABA. Los
datos se interpretaron en el sentido de que tanto los sitios de
GABA como los de las benzodiazepinas estaban alostéricamente
enlazados en la membrana, como parte de un complejo de proteínas.
Para varios análogos de GABA, la capacidad de mejorar la unión del
diazepam en un 50% de su máximo y la capacidad de inhibir la unión
de GABA a las membranas del cerebro en un 50%, podrían estar
directamente correlacionadas. La mejora de la unión de las
benzodiazepinas por los agonistas de GABA, se bloquea, por el
antagonista del receptor de GABA (+)bicuculina; el estereoisómero
(-)bicuculina es mucho menos activo (Tallman et al., 1978,
Nature 274, 383-85).
Poco después del descubrimiento de los sitios de
unión de alta afinidad para las benzodiazepinas, se descubrió que
una triazolopiridazina podía interaccionar con los receptores de
benzodiazepinas en varias regiones del cerebro, de una manera
consistente con la heterogeneidad de los receptores o la
cooperatividad negativa. En estos estudios, se observaron
coeficientes de Hill significativamente menores que 1 en varias
regiones del cerebro, incluidos la corteza, el hipocampo y el
cuerpo estriado. En el cerebelo, la triazolopiridazina
interaccionaba con los sitios de las benzodiazepinas con un
coeficiente de Hill de 1 (Squires et al., 1979, Pharma.
Biochem. Behav. 10, 825-30; Klepner et
al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11,
457-62). Por consiguiente, se predijeron múltiples
receptores de benzodiazepinas en la corteza, el hipocampo y el
cuerpo estriado, pero no en el cerebelo.
Basándose en estos estudios, se realizaron
amplios estudios de localización autorradiográfica de los
receptores, a nivel de microscopía óptica. Aunque se ha demostrado
la heterogeneidad de los receptores (Young y Kuhar, 1980, J.
Pharmacol. Exp. Ther. 212, 337-46; Young
et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216,
425-30; Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol.
Exp. Ther. 221, 670-75), no surgió de los
primeros estudios ninguna correlación simple entre la localización
de subtipos de receptores y los comportamientos asociados con la
región. Además, en el cerebelo, en el que los estudios de uniones
predijeron un solo receptor, la autorradiografía, reveló una
heterogeneidad de receptores (Niehoff et al., 1982, J.
Pharmacol. Exp. Ther. 221, 670-75).
Una base física para las diferencias en la
especificidad de un fármaco por los dos subtipos aparentes de sitios
de las benzodiazepinas ha sido puesta de manifiesto por Sieghart y
Karobath, 1980, Nature 286, 285-87.
Utilizando electroforesis en gel en presencia de dodecilsulfato de
sodio, se ha comunicado la presencia de receptores de varios pesos
moleculares para las benzodiazepinas. Los receptores se
identificaron por la incorporación covalente de flunitrazepam
radiactivo, una benzodiazepina que puede marcar covalentemente todos
los tipos de receptores. Las principales bandas marcadas
corresponden a pesos moleculares de 50.000 a 53.000, 55.000 y
57.000, y las triazolopiridazinas inhiben el marcaje de las formas
de pesos moleculares ligeramente más altos (53.000, 55.000, 57.000)
(Seighart et al., 1983, Eur. J. Pharmacol. 88,
291-99).
En aquel tiempo, se planteó la posibilidad de
que las formas múltiples del receptor representasen
"isorreceptores" o formas alélicas múltiples del receptor
(Tallman y Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8,
21-44). Aunque son comunes en el caso de las
enzimas, no se han descrito generalmente formas genéticamente
distintas de los receptores. A medida que los autores de la
presente invención comenzaron a estudiar los receptores usando
sondas radiactivas específicas y técnicas elecroforéticas, resultó
casi cierto que los isorreceptores surgirían como importantes en
las investigaciones de la etiología de los trastornos psiquiátricos
de las personas.
Las subunidades de receptores de GABAa han sido
clonadas a partir de genotecas de ADNc bovino y humano (Schoenfield
et al., 1988; Duman et al., 1989). Varios ADNc
distintos se identificaron como subunidades del complejo receptor
de GABAa, por clonación y expresión. Éstas se clasifican en
\alpha, \beta, \gamma, \delta, \varepsilon, y
proporcionan una base molecular para la heterogeneidad de los
receptores de GABAa y para la farmacología regional distintiva
(Shivvers et al., 1980; Levitan et al., 1989). La
subunidad \gamma parece capacitar a fármacos como las
benzodiazepinas para que modifiquen las respuestas de GABA
(Pritchett et al., 1989). La presencia de bajos coeficientes
de Hill en la unión de los ligandos al receptor de GABAa indica
perfiles únicos de acción farmacológica específica del subtipo.
Los fármacos que interaccionan en el receptor de
GABAa pueden poseer todo un espectro de actividades farmacológicas,
dependiendo de sus capacidades para modificar las acciones de GABA.
Por ejemplo, las betacarbolinas se aislaron por primera vez
basándose en su capacidad para inhibir competitivamente la unión de
diazepam a su sitio de unión (Nielsen et al., 1979, Life
Sci. 25, 679-86). El ensayo de unión al
receptor no es totalmente predictivo en cuanto a la actividad
biológica de dichos compuestos; agonistas, agonistas parciales,
agonistas inversos y antagonistas pueden inhibir la unión. Cuando
se determinó la estructura de las betacarbolinas, fue posible
sintetizar varios análogos y ensayar estos compuestos, desde el
punto de vista del comportamiento. Inmediatamente se comprendió que
las beta-carbolinas podrían antagonizar las acciones
del diazepam en cuanto al comportamiento (Tenen y Hirsch, 1980,
Nature 288, 609-10). Además de este
antagonismo, las betacarbolinas poseen actividad intrínseca, por sí
mismas, opuesta a la de las benzodiazepinas; se las conoce como
agonistas inversas.
Se desarrollaron asimismo varios otros
antagonistas específicos del receptor de benzodiazepina, basándose
en su capacidad para inhibir la unión de las benzodiazepinas. El
mejor estudiado de estos compuestos es una imidazodiazepina
(Hunkeler et al., 1981, Nature 290,
514-16). Este compuesto es un inhibidor competitivo
de alta afinidad de la unión de las benzodiazepinas y de las
betacarbolinas, y es capaz de bloquear las acciones farmacológicas
de ambas clases de compuestos. Por sí mismo, posee poca actividad
farmacológica intrínseca en animales y en seres humanos (Hunkeler
et al., 1981, Nature 290, 514-16;
Darragh et al., 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14,
569-70). Cuando se estudió una forma de este
compuesto marcada radiactivamente (Mohler y Richards, 1981, Nature
294, 763-65), se demostró que este compuesto
interacciona con el mismo número de sitios que las benzodiazepinas
y las betacarbolinas, y que las interacciones de estos compuestos
eran puramente competitivas. Este compuesto es el ligando
predilecto para la unión a los receptores de GABAa, porque no posee
especificidad para subtipos de los receptores y mide cada estado del
receptor.
El estudio de las interacciones de una amplia
variedad de compuestos similares a los citados ha conducido a la
clasificación de estos compuestos. Actualmente, aquellos compuestos
que poseen actividad similar a la de las benzodiazepinas se llaman
agonistas. Los compuestos que poseen actividad opuesta a la de las
benzodiazepinas se llaman agonistas inversos, y los compuestos que
bloquean ambos tipos de actividad se designan como antagonistas.
Esta clasificación ha sido desarrollada para destacar el hecho de
que una amplia variedad de compuestos puede producir todo un
espectro de efectos farmacológicos, para indicar que los compuestos
pueden interaccionar en el mismo receptor para producir efectos
opuestos y para indicar que las betacarbolinas y los antagonistas
con efectos ansiogénicos intrínsecos no son sinónimos.
Sigue un ensayo bioquímico para determinar las
propiedades farmacológicas y de comportamiento de los compuestos
que interaccionan con el receptor de benzodiazepina, para destacar
la interacción con el sistema GABAérgico. En contraste con las
benzodiazepinas, que muestran un aumento de su afinidad debido a
GABA (Tallman et al., 1978, Nature 274,
383-85; Tallman et al., 1980, Science
207, 274-81), los compuestos con propiedades
antagonistas muestran poco cambio por GABA (esto es, cambio en la
afinidad al receptor debido a GABA) (Mohler y Richards, 1981,
Nature 294, 763-65), y los agonistas inversos
muestran realmente una disminución en la afinidad debida a GABA
(Braestrup y Nelson, 1981, Nature 294,
472-74). Por consiguiente, el cambio originado por
GABA predice generalmente las propiedades de comportamiento
esperadas de los compuestos.
Se han preparado diversos compuestos como
agonistas y antagonistas de las benzodiazepinas. Por ejemplo, las
patentes US nº 3.455.943, nº 4.435.403, nº 4.596.808, nº 4.623.649 y
nº 4.719.210, la patente alemana nº DE 3.246.932, y Liebigs Ann.
Chem., 1986, 1749, muestran un surtido de agonistas y antagonistas
de las benzodiazepinas así como antidepresivos y compuestos activos
en el sistema nervioso central relacionados con ellos.
La patente US nº 3.455.943 describe compuestos
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es un miembro del
grupo constituido por hidrógeno y alcoxi inferior; R_{2} es un
miembro del grupo constituido por hidrógeno y alcoxi inferior;
R_{3} es un miembro del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
inferior; y X es un radical divalente seleccionado de entre el grupo
constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales de adición de ácidos no
tóxicas.
Otras referencias, tales como la patente US nº
4.435.403 y la patente alemana DE 3.246.932, describen
compuestos que contienen la siguiente cadena principal
estructural:
en la que A es carbono o
nitrógeno.
Una variedad de
indol-3-carboxamidas están descritas
en la bibliografía. Por ejemplo, J. Org. Chem. 42,
1883-85 (1977) describe los siguientes
compuestos:
J. Heterocyclic Chem. 14,
519-20 (1977) describe un compuesto de fórmula
siguiente:
Ninguna de estas
indol-3-carboxamidas incluye un
sustituyente oxi en la posición 4 del anillo de indol.
La publicación internacional nº WO 95/11885
describe derivados de pirrol de la fórmula general siguiente:
Los compuestos se describen como agonistas,
antagonistas o agonistas inversos de los receptores cerebrales de
GABAa. La referencia afirma que los compuestos son útiles, por lo
tanto, en el diagnóstico y el tratamiento de la ansiedad, del sueño
y de los trastornos convulsivos, sobredosis con fármacos
benzodiazepínicos, y para mejorar la memoria.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de fórmula I que interaccionan con un sitio de unión de
GABAa, el receptor de benzodiazepinas.
La invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I. Los compuestos
de la invención son adecuados para el diagnóstico y tratamiento de
la ansiedad, del sueño y de los trastornos convulsivos, sobredosis
de fármacos del tipo de las benzodiazepinas y para mejorar la
memoria. Por consiguiente, una realización en sentido amplio de la
invención está dirigida a compuestos de fórmula general I:
o sus sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
- G representa
- en la que R_{a} y R_{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y e es un número entero de 2-3;
o
- en la que R_{a}, representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o cicloalquilo C_{3-7};
- R_{b} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o acilo;
- Y e Y' representan independientemente hidrógeno o halógeno; y
- e es un número entero de 1-3;
- T es halógeno, hidrógeno, hidroxilo, amino o alcoxi C_{1-6};
- X es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo C_{1-6};
- { }_{n} representa una cadena de carbono opcionalmente sustituida con hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6}; en el que n es 0, 1, 2, ó 3;
- R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -COR_{11} o -CO_{2}R_{11}, en los que R_{11} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o -CONR_{12}R_{13}, en el que R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, 2-, 3-, o 4-piridilo; o NR_{12}R_{13} representa un grupo heterocíclico que es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o N-alquil-piperazinilo; o
- R_{3}-R_{4} se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; o
- R_{5}-R_{6} se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; y en los que cada grupo alquilo que forma un sustituyente R_{3}, R_{4}, R_{5}, o R_{6}, o una porción del mismo, puede estar sustituido independientemente con hidroxi o mono- o dialquilamino, en el que cada alquilo es independientemente alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}.
Estos compuestos son agonistas, antagonistas, o
agonistas inversos de los receptores cerebrales de GABAa, o
profármacos de agonistas, antagonista o agonistas inversos de los
receptores cerebrales de GABAa. En otras palabras, mientras que los
compuestos de la invención interaccionarán con receptores cerebrales
de GABAa, no mostrarán actividad fisiológica idéntica. De este
modo, estos compuestos son útiles en el diagnóstico y tratamiento
de la ansiedad, del sueño y de trastornos convulsivos, de las
sobredosis con fármacos benzodiazepínicos, y para la mejora de la
memoria. Por ejemplo, estos compuestos se pueden usar para tratar
sobredosis de fármacos benzodiazepínicos, puesto que se unirían
competitivamente al receptor de benzodiazepinas.
Los nuevos compuestos comprendidos por la
presente invención se pueden describir mediante la fórmula general
I expuesta anteriormente, o sus sales no tóxicas farmacéuticamente
aceptables.
Además, la presente invención comprende
compuestos de fórmula II
- en la que
- R_{a} y R_{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- e es un número entero de 2-3; y
- R_{3}, R_{5} y R_{6} representan independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1-6}.
La presente invención también comprende
compuestos de fórmula III
en la que G
representa
- R_{a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- R_{b} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o acilo;
- Y e Y' representan independientemente hidrógeno o halógeno; y
- e es un número entero de 1-3.
La presente invención también comprende
compuestos de fórmula IV
- en la que R_{3}, R_{5}, y R_{6} representan independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1-6}.
Los sustituyentes G preferidos de la invención
incluyen los siguientes:
en la que R_{a} y R_{b}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
y
e es un número entero de
2-3.
Los sustituyentes G más preferidos de fórmula A
incluyen los sustituyentes en los que R_{a} es hidrógeno, metilo
o etilo; y R_{b} es hidrógeno. Los sustituyentes G preferidos de
fórmula A incluyen los sustituyentes en los que e es 2; R_{a} es
hidrógeno o metilo; y R_{b} es hidrógeno.
Otro sustituyente G preferido es la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o cicloalquilo C_{3-7};
- R_{b} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo;
- Y representa hidrógeno o halógeno; y
- e es un número entero de 1-3.
Los sustituyentes G más preferidos de fórmula B
son aquellos en los que Y es hidrógeno o flúor; y e es 1 ó 2. Los
sustituyentes G particularmente preferidos de fórmula B son aquellos
en los que Y es hidrógeno o flúor; e es 1 ó 2; R_{a} es
hidrógeno; alquilo C_{1-3}, o cicopropilo y
R_{b} es hidrógeno, metilo, o acilo.
Otro sustityente G preferido es la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{a} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o cicloalquilo
C_{3-7}; R_{b} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o
acilo;
- Y e Y' representan independientemente hidrógeno o halógeno; y
- e es un número entero de 1-3.
Los sustituyentes G más preferidos de fórmula C
son aquellos en los que Y e Y' son independientemente hidrógeno o
flúor; y e es 1 ó 2. Los sustituyentes G particularmente preferidos
de fórmula C son aquellos en los que Y e Y' son independientemente
hidrógeno o flúor; y e es 1 ó 2; R_{a} es hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, o ciclopropilo, y R_{b} es hidrógeno,
metilo, o acilo.
Los compuestos representativos de la invención
se muestran a continuación en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se usó el siguiente sistema de numeración para
identificar posiciones en la parte del anillo de pirrol de los
compuestos de la invención:
Compuestos representativos de la presente
invención, que están comprendidos en la fórmula I, incluyen, pero
no se limitan a, los compuestos en la Tabla I y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables no tóxicas incluyen sales de ácidos tales como
clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico,
toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico,
tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético,
HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH en el que n es
0-4, y similares. Aquellos expertos en la materia
reconocerán una amplia variedad de sales de adición no tóxicas,
farmacéuticamente aceptables.
Los expertos en la materia reconocerán numerosas
metodologías sintéticas que se pueden emplear para preparar sales
de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos
comprendidos por la fórmula I.
En la presente invención, se entiende por
"alquilo" o "alquilo inferior", grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de
carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, 2-pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo,
3-hexilo y 3-metilpentilo.
En la presente invención, se entiende por
"alcoxilo" o "alcoxilo inferior", grupos alcoxilo de
cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de
carbono, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentoxi, 2-pentoxi,
isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi,
3-hexoxi y 3-metilpentoxi.
Como se utiliza en la presente invención, el
término "benzoxazinilo" significa un resto de la fórmula:
Se representa un grupo
benzoxazin-6-ilo.
En la presente invención, "halógeno"
significa flúor, bromo, cloro y yodo.
Por "2-hidroxietoxi" se
entiende un grupo de la fórmula: -OCH_{2}CH_{2}OH.
En la invención,
"N-alquilpiperazilo" significa radicales de la
formula:
en la que R es un alquilo inferior
de cadena lineal o ramificada tal como se ha definido
arriba.
La utilidad farmacéutica de los compuestos de la
presente invención está indicada por el siguiente ensayo para
determinar la actividad de unión al receptor de GABAa.
Los ensayos se realizan como se describe en
Thomas y Tallman (J. Bio. Chem. 156, 9838-42;
J. Neurosci. 3, 433-440, 1983). Se secciona
tejido cortical de ratas y se homogeneiza en 25 volúmenes (peso/vol)
de tampón de Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 4ºC). El tejido
homogeneizado se centrifuga en frío (4ºC), a 20.000 x g, durante 20
min. Se decanta el sobrenadante y se vuelve a homogeneizar el pelete
en el mismo volumen de tampón, y de nuevo se centrifuga a 20.000 x
g. Se decanta el sobrenadante y se congela el pelete a -20ºC, a lo
largo de la noche. A continuación se descongela el pelete y se
vuelve a homogeneizar en 25 volúmenes (peso original/vol) de
tampón, y el procedimiento se realiza dos veces. El pelete se vuelve
a poner finalmente en suspensión en 50 volúmenes (peso/vol) de
tampón de Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 40ºC).
Las incubaciones contienen 100 ml de tejido
homogeneizado, 100 ml de radioligando 0,5 nM
(^{3}H-RO15-1788
[^{3}H-flumazenil], actividad específica 80
Ci/mmol), fármaco o bloqueador, y tampón, hasta un volumen total de
500 ml. Las incubaciones se realizan durante 30 min. a 4ºC, y
seguidamente se filtran con rapidez a través de filtros GFB, para
separar el ligando libre y el unido o fijado. Los filtros se lavan
dos veces con tampón de Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 4ºC) recién
preparado, y se someten a recuento en un contador de centelleo en
líquido. Se añade diazepam 1,0 mM a algunos tubos, para determinar
la unión o fijación no específica. Se recogen los datos en
determinaciones por triplicado, se promedian y se calcula el
porcentaje de inhibición de la unión específica total. Unión
específica total = Total - No específica. En algunos casos, se
modifican las cantidades de fármacos no marcados y se trazan las
curvas de desplazamiento total de la unión. Los datos se convierten
a Ki; los resultados para los compuestos de la presente invención
están representados en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Número de compuesto | KR_{i}(nM) |
| 1 | 90 |
| 2 | 30 |
| 3 | 49 |
| 4 | 0,24 |
| 5 | 9 |
| 6 | 9 |
Los compuestos de fórmula general I pueden
administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o
pulverización o por vía rectal, en formulaciones unitarias de
dosificación que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos
convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. El término
parenteral, tal como se usa en la presente invención, incluye
inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, así como
técnicas de inyección o infiltración intraesternal. Además, se
proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula general I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Uno
o más compuestos de fórmula general I pueden estar presentes en
asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o coadyuvantes
no tóxicos farmacéuticamente aceptables, y si se desea, con otros
ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen
compuestos de fórmula general I pueden estar en una forma adecuada
para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, tabletas,
suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden
prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la
fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo
constituido por agentes edulcorantes, agentes de sabor, colorantes y
conservantes, a fin de ofrecer preparaciones que sean
farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos
contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la fabricación
de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo,
diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de
sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes
granulantes y desintegradores, por ejemplo almidón de maíz o ácido
algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma
arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no revestidos
o pueden revestirse por técnicas conocidas, para retardar la
desintegración y absorción en el aparato digestivo, y suministrar
así una acción prolongada durante un período más largo. Por ejemplo,
puede emplearse un material de retardo temporal, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral pueden también
presentarse en forma de cápsulas duras de gelatina, en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en
forma de cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente
activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
poli(vinilpirrolidona), goma de tragacanto y goma arábiga;
los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que
se encuentra en la naturaleza, por ejemplo, lecitina, o productos
de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por
ejemplo, poli(estearato de oxietileno), o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y un hexitol, tal como el monooleato de
poli(oxietileno-sorbitol), o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de
poli(etileno-sorbitán). Las suspensiones
acuosas pueden también contener uno o más conservantes, por
ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes de sabor y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
poniendo en suspensión los ingredientes activos en un aceite
vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite
de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como
parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente
espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol
cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como los
indicados arriba, y agentes de sabor, para suministrar
preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones
pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como
el ácido ascórbico.
Polvos y gránulos dispersables, adecuados para
la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua,
suministran el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante
o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los
agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión
adecuados están ejemplificados por los ya mencionados arriba.
También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo,
agentes edulcorantes, agentes de sabor y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina
líquida, o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes
adecuados pueden ser gomas que se encuentran en la naturaleza, por
ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos que se
encuentran en la naturaleza, por ejemplo, haba de soja, lecitina y
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol,
anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de
condensación de los citados ésteres parciales con óxido de etileno,
por ejemplo monooleato de
poli(oxietileno-sorbitán). Las emulsiones
pueden también contener agentes edulcorantes y de sabor.
Los jarabes y elixires pueden formularse
incorporando agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol,
propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden
contener también un protector de las mucosas, un conservante y
agentes de sabor y color. Las composiciones farmacéuticas pueden
estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril,
inyectable. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la
técnica conocida, empleando aquellos agentes dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión que se han mencionado
anteriormente. La preparación estéril inyectable puede ser también
una disolución o suspensión estéril, inyectable, en un diluyente o
disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como
una disolución en 1,3-butanodiol. Entre
los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el
agua, la disolución de Ringer y la disolución isotónica de cloruro
de sodio. También se emplean convencionalmente aceites fijos,
estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para este fin
puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido
oleico, encuentran asimismo empleo en la preparación de
inyectables.
Los compuestos de fórmula general I pueden
también administrarse en forma de supositorios para la
administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden
prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante
adecuado, que sea sólido a temperaturas normales, pero líquido a la
temperatura rectal, y funda por tanto en el recto para liberar el
fármaco. Materiales de esta clase son la manteca de cacao y los
polietilenglicoles.
Los compuestos de fórmula general I pueden
administrarse por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco,
dependiendo del vehículo y de la concentración usada, puede ponerse
en suspensión o disolverse en el vehículo. Ventajosamente, pueden
disolverse en el vehículo coadyuvantes tales como anestésicos
locales, conservantes y agentes de tamponamiento.
Niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kg de peso
corporal y por día, son útiles en el tratamiento de las afecciones
anteriormente indicadas (aproximadamente 0,5 mg hasta
aproximadamente 7 g por paciente y por día). La cantidad del
ingrediente activo que puede combinarse con los materiales
portadores para producir una forma de dosificación individual
variará dependiendo del paciente tratado y del modo particular de
administración. Las formas unitarias de dosificación contendrán
generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de
un ingrediente activo.
Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de
dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de
una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, salud en general,
sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración y
velocidad de excreción, combinación del fármaco y gravedad de la
enfermedad particular sometida a la terapia.
En el Esquema I se proporciona una ilustración
de la preparación de compuestos de la presente invención.
\newpage
Esquema
I
en la
que:
Ar es G,
en la que G, n, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y
R_{6} son como se ha definido anteriormente.
Los expertos en la materia reconocerán que se
pueden variar los materiales de partida y las etapas adicionales
empleadas para producir compuestos comprendidos por la presente
invención, según se demuestra en los siguientes ejemplos.
En algunos casos, puede ser necesaria la
protección de determinadas funcionalidades reactivas para lograr
algunas de las transformaciones anteriores. En general, la
necesidad de tales grupos protectores será manifiesta para los
expertos en la materia de síntesis orgánica, así como las
condiciones necesarias para unir y eliminar tales grupos. Los
ejemplos representativos de la preparación de diversos derivados
anilínicos protegidos se muestran en los Esquemas II (1), (2) y
(3).
\newpage
Esquema
II
La invención se ilustra además mediante los
siguientes ejemplos que no se deben de interpretar como limitativos
de la invención. Los compuestos que no están comprendidos por las
reivindicaciones se describen con fines únicamente comparativos.
Los materiales de partida y diversos intermedios
se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, se pueden
preparar a partir de compuestos orgánicos comercialmente
disponibles, o se pueden preparar usando métodos sintéticos bien
conocidos.
A continuación se exponen ejemplos
representativos de métodos para preparar intermedios de la
invención.
El ácido
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxílico
se preparó conforme al siguiente procedimiento. Se disolvió
hidróxido de potasio (345 g, 6,15 moles) en alcohol metílico (1,2
l), y después se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió
gota a gota una disolución de ciclohexanodiona (714 g, 6,15 moles)
en alcohol metílico (1,2 l), disuelto usando calor suave, a la
disolución fría agitada de KOH, durante 2 h. Después se añadió gota
a gota, durante 3 h, una disolución de bromopiruvato de etilo (1200
g, 6,15 moles) en alcohol metílico (1,5 l). Se dejó que la mezcla
de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y se agitó 14,5 h
adicionales. Mientras se enfría la mezcla de reacción vía un baño
de agua, se añadió gota a gota, durante 2,5 h, una disolución de
hidróxido de sodio (492 g, 12,4 moles) en agua (984 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 15,5 h, la mezcla de reacción
se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadieron 500 g de hielo,
y la mezcla resultante se acidificó entonces con ácido clorhídrico
concentrado (aprox. 1 l) hasta pH 1. La mezcla de reacción
se concentró a vacío, se añadió 1 l de hielo, y el
precipitado se filtró, se lavó con agua con hielo (3 X 200 ml), y
después se secó en un horno de vacío a 75ºC para dar ácido
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-carboxílico
(560 g), p.f. 137-138ºC.
A una mezcla agitada de ácido
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-carboxílico
(640 g, 3,55 moles), carbonato de potasio (1,7 kg, 10,65 moles) y
carbonato de cesio (100 g, 0,32 moles) en
N,N-dimetilformamida (9,0 l) se añadió yodoetano
(1250 g, 8,01 moles). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h.
Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se
filtró, el sólido se enjuagó con acetato de etilo, y el filtrado se
concentró a vacío. Se añadió agua (2 l), después se extrajo
con acetato de etilo (2 X 2l); los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se concentraron a vacío para dar
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-carboxilato
de etilo (642 g). Una mezcla de este éster (640 g, 3,07 moles) y
acetato de amonio (426 g, 5,53 moles) en
N,N-dimetilformamida (320 ml) se calentó hasta
100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a
vacío, se añadió agua con hielo (2,5 l), y se extrajo con
diclorometano (2 X 3 l); los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se concentraron a vacío para dar
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindol-3-carboxilato
de etilo (357 g). Una mezcla de este éster (170 g, 0,82 moles) en
alcohol etílico (250 ml) y una disolución de hidróxido de sodio
(165 g, 4,1 moles) en agua (1 l) se calentó a reflujo durante 1 h,
después se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a
gota ácido clorhídrico concentrado (350 ml), el precipitado se
recogió por filtración, se enjuagó con agua con hielo (3 X), y se
secó en un horno de vacío a 75ºC para dar
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindol-3-carboxilato
(125 g). p.f. 269-270ºC.
Se añadió gota a gota una disolución de bromuro
de p-nitrobencilo (5,40 g. 25 mmoles)
en acetonitrilo (60 ml) a una disolución agitada de metilamina
acuosa (65 ml, 40% en peso, 0,75 moles) en acetonitrilo (50 ml) a
0º. Después de agitar 15 minutos adicionales, la disolución se
vertió en salmuera, y se extrajo 2X con diclorometano. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a vacío
para dar 4-(metilaminometil)nitrobenceno (4,04 g).
Se añadió gota a gota una disolución de
anhídrido trifluoracético (4,46 ml, 31,6 mmoles) en
diclorometano (10 ml) a una disolución agitada de
4-(metilaminometil)nitrobenceno (4,04
g, 24,3 mmoles) y piridina (2,16 ml, 26,7 mmoles) en diclorometano
(25 ml) a 0º. Después de agitar 30 minutos adicionales, la
disolución se vertió en ácido clorhídrico acuoso 3,6 N, y se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío
para dar
4-[N-trifluoroacetil-(metilaminometil)nitrobenceno
(6,55 g).
Se disolvió
4-[N-trifluoroacetil-(metilaminometil)nitrobenceno
(6,55 g) bruto en alcohol etílico (75 ml), se añadió a 10% de Pd/C
(655 mg) en una botella Parr, y se agitó bajo hidrógeno (50 PSI)
durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y se
concentró a vacío para dar
4-[N-trifluoroacetil-(metilaminometil)anilina
(5,75 g).
Las 3-aminoalquilanilinas se
prepararon de manera similar según el procedimiento expuesto
generalmente en la parte (1) del Esquema II anterior.
Una mezcla de p-nitrofenol (1,39
g, 10 mmoles), 2-cloroetoxitrimetilsilano (3,2 ml,
20 mmoles), carbonato de potasio (4,15 g, 30 mmoles), carbonato de
cesio (163 mg, 0,5 mmoles), y yoduro de sodio (149 mg,
1 mmol), en N,N-dimetilformamida (10 ml), se calentó
a 75º durante 19,5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se filtró. El
filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, después se
lavó 2X con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se
concentró a vacío, y se purificó sobre gel de sílice (1:1
acetato de etilo/hexanos) para dar
4-nitro-(2-hidroxietoxi)benceno
(1,25 g).
Se calentó a reflujo durante 3 horas
4-nitro-(2-hidroxietoxi)benceno
(1,13 g, 6,2 mmoles) en cloruro de tionilo (10 ml),
y después se concentró a vacío. Después de enfriar el residuo
en un baño de agua con hielo, se añadió bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y se recogió el precipitado, se enjuagó con agua, y se
secó para dar
4-nitro-(2-cloroetoxi)benceno
(909 mg).
Una mezcla de
4-nitro-(2-cloroetoxi)benceno
(781 mg, 3,9 mmoles) y metilamina acuosa (15 ml, 40% en peso), en
alcohol isopropílico (15 ml), se calentó en un tubo cerrado
herméticamente, a 100º durante 4 horas. Después de enfriar en un
baño de agua con hielo, la mezcla se vertió en salmuera y se extrajo
2X con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y
se concentró a vacío para dar
4-nitro-(2-metilaminoetoxy)benceno
(697 mg).
Se añadió gota a gota una disolución de
4-nitro-(2-metilaminoetoxi)benceno
(766 mg, 3,9 mmoles) y piridina (0,35 ml, 4,29
mmoles), en diclorometano (5 ml), a 0ºC, a anhídrido
trifluoroacético (0,72 ml, 5,08 mmoles). Después de agitar a 0ºC
durante 3,5 horas, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico acuoso
1,2 N, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado y después salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío
para dar
4-nitro-(N-trifluoroacetil-2-metilaminoetoxi)benceno
(1,06 g). El tratamiento de este nitrocompuesto con 10% de paladio
sobre carbón, en alcohol etílico (18 ml), en una botella Parr, bajo
hidrógeno (55 PSI) durante 2,25 horas da
4-amino-(N-trifluoroacetil-2-metilaminoetoxi)benceno
(709 mg).
Compuesto
1
Se añadió cloroformiato de etilo (0,1 ml, 1,1
mmoles) a una disolución agitada de ácido
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxílico
(100 mg, 0,6 mmoles) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0ºC. Después de
agitar una hora adicional, se añadió
3-(N-trifluoroacetil-(metilaminometil)anilina
(0,3 g, 1,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4
horas, después se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado, y se
extrajo 2X con acetato de etilo. La capas orgánicas combinadas se
lavaron secuencialmente con salmuera, con ácido clorhídrico acuoso
2N, después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron, y se concentraron a vacío. Al residuo se añadió
bicarbonato potásico acuoso al 15% (5 ml) y alcohol metílico (3 ml),
y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar,
la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró
a vacío para dar
N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.
p.f. 130-132ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon
esencialmente según los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y
2:
(a)
N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
(Compuesto 1); p.f. 130-
132ºC.
132ºC.
(b)
N-[4-(hidroxietoxi)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 245-247ºC.
(c)
N-[4-(metoxietoxi)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
(d)
N-[-4-(3-Metilaminoetoxi)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 233-236ºC.
(e)
N-[4-(metoximetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 164-165ºC.
(f)
N-[4-(aminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
(Compuesto 6): p.f. >200ºC (d).
(g)
N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 217-219ºC.
(h)
N-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
(Compuesto 3); p.f. 186-188ºC.
(i)
N-{4-[N-acetil-(metilaminometil)fenil]}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 204-206ºC.
(j)
N-[4-(etilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 194-195ºC.
(k)
N-[4-(isopropilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 164-166ºC.
(l)
N-[4-(ciclopropilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
(Compuesto 5); p.f. 171-173ºC.
(m)
N-[4-(dimetilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 216-218ºC.
(n)
N-[4-(2-aminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 85-90ºC.
(o)
N-[4-(2-metilaminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
(Compuesto 4); p.f. 197-
200ºC.
200ºC.
(p)
N-[4-(metoximetil)fenil]-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.
(q)
N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida
(Compuesto 2); p.f. 173-175ºC.
(r)
N-{4-[N-acetil-(metilaminometil)fenil]}-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida:
p.f. 159-161ºC.
(s)
N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 217-219ºC.
(t)
N-[4-(hidroximetil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 260-262ºC.
(u)
N-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
p.f. 245-247ºC.
(v)
N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 172-174ºC.
(w)
N-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 268-270ºC.
(x)
N-[3-(hidroximetil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 233-235ºC.
(y)
N-[4-(hidroximetil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 245-247ºC.
(z)
N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 230-232ºC.
(aa)
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
p.f. 248-249ºC.
(bb)
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 254-256ºC.
(cc)
N-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 216ºC.
(dd)
N-(2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.
(ee)
N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 283-286ºC.
(ff)
N-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 322-323ºC.
(gg)
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.
(hh)
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 241-243ºC.
(ii)
N-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 251-252ºC.
(jj)
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida;
p.f. 210-212ºC.
(kk)
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iI)-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida;
p.f.
222-223ºC.
222-223ºC.
(ll)
N-(2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 155-
157ºC.
157ºC.
(mm)
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 297-299ºC.
(nn)
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 290-
292ºC.
292ºC.
(oo)
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 245-246ºC.
(pp)
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.
(qq)
N-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 234-236ºC.
(rr)
N-[(2-hidroxitoxi)pirid-5-il]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida;
p.f. 221-223ºC.
(ss)
N-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-iI)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.
Se determinó la solubilidad en agua para
diversos compuestos de la invención, y se comparó con la solubilidad
para compuestos fuera del alcance de la invención. Los compuestos
evaluados están comprendidos en la fórmula V:
Claims (10)
1. Compuesto de fórmula:
- o sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, en la que:
- G representa
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{a} y R_{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y e es un número entero de 2-3;
- o
- en la que R_{a}, representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o cicloalquilo C_{3-7};
- R_{b} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o acilo;
- Y e Y' representan independientemente hidrógeno o halógeno; y
- e es un número entero de 1-3;
- T es halógeno, hidrógeno, hidroxilo, amino o alcoxi C_{1-6};
- X es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo C_{1-6};
- { }_{n} representa una cadena de carbono opcionalmente sustituida con hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6}; en el que n es 0, 1, 2, ó 3;
- R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -COR_{11} o -CO_{2}R_{11}, en los que R_{11} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o -CONR_{12}R_{13}, en el que R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, 2-, 3-, o 4-piridilo; o NR_{12}R_{13} representa un grupo heterocíclico que es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o N-alquil-piperazinilo; o
- R_{3}-R_{4} se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; o
- R_{5}-R_{6} se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; y en los que cada grupo alquilo que forma un sustituyente R_{3}, R_{4}, R_{5}, o R_{6}, o una porción del mismo, puede estar sustituido independientemente con hidroxi o mono- o dialquilamino, en el que cada alquilo es independientemente alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que
presenta la fórmula:
en la
que
- R_{a} y R_{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- e es un número entero de 2-3; y
- R_{3}, R_{5} y R_{6} representan independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1-6}.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que
presenta la fórmula:
en la que G
representa
- R_{a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- R_{b} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o acilo;
- Y e Y' representan independientemente hidrógeno o halógeno; y
- e es un número entero de 1-3.
4. Compuesto según la reivindicación 3, que
presenta la fórmula:
- en la que R_{3}, R_{5}, y R_{6} representan independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1-6}.
5. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo que consiste en
N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida,
N-[4-(aminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida,
N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida,
N-[2-fluoro-4-(me-
tilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-{4-[N-acetil(metilaminometil)fenil]}-4-
oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(etilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(isopropilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(ciclopropila-
minometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(dimetilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(2-aminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(2-metilaminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-1,4,
5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida, N-{4-[N-acetil-(metilaminometil)fenil]}-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilamino-
metil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida y N-[4-(3-(metilaminoetoxi)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.
tilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-{4-[N-acetil(metilaminometil)fenil]}-4-
oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(etilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(isopropilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(ciclopropila-
minometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(dimetilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(2-aminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(2-metilaminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-1,4,
5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida, N-{4-[N-acetil-(metilaminometil)fenil]}-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilamino-
metil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida y N-[4-(3-(metilaminoetoxi)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, como un fármaco.
7. Compuesto según la reivindicación 8,
adecuado para unirse a receptores de GABAa.
8. Compuesto según las reivindicaciones 6 ó
7, adecuado para el diagnóstico y el tratamiento de la ansiedad,
del sueño y de los trastornos convulsivos, y de la sobredosis de
fármacos del tipo de las benzodiazepinas, y para la mejora de la
memoria.
9. Uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad, del sueño y de los
trastornos convulsivos, y de la sobredosis de fármacos del tipo de
las benzodiazepinas, y para la mejora de la memoria.
10. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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