CZ215498A3 - Nové kondenzované pyrrolkarboxamidy a nové třídy GABA receptorových ligandů - Google Patents
Nové kondenzované pyrrolkarboxamidy a nové třídy GABA receptorových ligandů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ215498A3 CZ215498A3 CZ982154A CZ215498A CZ215498A3 CZ 215498 A3 CZ215498 A3 CZ 215498A3 CZ 982154 A CZ982154 A CZ 982154A CZ 215498 A CZ215498 A CZ 215498A CZ 215498 A3 CZ215498 A3 CZ 215498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- carboxamide
- indole
- tetrahydro
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Nové kondenzované pyrrolkarboxamidy a nové třídy GABA receptorových ligandů (57) Anotace:
Pyrrolkarboxidy obecného vzorce I nebo farmaceuticky akceptovatelné netoxické soli,
J kde G představuje 1, 2, 3 a 4, nezávisle reprezentují volitelně substituované uhlíkové řetězce, a další substituenty mají specifický výí znám. Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivní* 1 mi agonisty, antagonisty nebo inverzními ago, nisty pro GABA a mozkové receptory nebo .
CO prodrugy agonistů. Sloučeniny lze použít pro léčení úzkosti poruch spánku, záchvatů, předávkování benzdlazepinovými léčivy a zvýšení paměti.
>Ηΐϊ w w
2154-98 • · · · * · · * · · · · ··*· · · * · · · 00 V0 ·♦ ··
Nové kondenzované pyrrolkarboxamidy a nové třídy GABA receptorových ligandů ' 11
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových kondenzovaných pyrrolkarboxamidů, které se selektivně vážou k receptářům GABA a. Dále se vynález také týká farmaceutických kompozic tyto sloučeniny obsahující, výše uvedené sloučeniny se hodí pro použití jako léčiva pro léčení stavů úzkosti, poruch spánku, záchvatů, předávkování benzdiazepinovými léčivy a zvýšení paměti.
Dosavadní stav techniky
Kyselina gama aminomáselná je považována za jeden z hlavních inhibičnich aminokyselinových transmiterů v samčím mozku. Od doby, kdy byla potvrzena její přítomnost v mozku, uplynulo již více než 30 let ( Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. 187: 55 až 63, 1950; Udenfřiend, J. Biol. Chem. 187: 65 až 69,1950). Od té doby bylo vynaloženo nezměrné úsilí zaměřené na implikaci GABA v etiologii záchvatů, spánku, úzkosti a kongitivních procesů ( Tallman and Gallader, Ann. Rén, Neuroscience 8: 21 až 44, 1985). GABA je rozložena v savčím mozku v širokém rozsahu, přesto nerovnoměrně, a předpokládá se, že je transmiterem přibližně 30% synapsí v mozku. Ve většině oblastí mozku je GABA spojena s místními inhibičními neurony a pouze ve dvou oblastech je GABA spojena s delšími výčnělky. GABA zprostředkovává mnohé ze svých činností prostřednictvím komplexu proteinů umístěných jak na tělech buněk, tak na nervových zakončeních; tyto proteiny jsou nazývány receptory GABAa. Postsynaptické odpovědi na GABA jsou mediovány změnami vodivosti chloridů, které obvykle, avšak ne nutně, vedou k hyperpolarizaci buňky. Nedávné výzkumy ukázaly, že komplex proteinů asociovaný s postsynaptickými • φ • «« Φ 0 00 0 * φ 0 0 00 · · ·· * 0000000 000 0 0
0 0 000» 000 000 000 00 00 0* *· odpověďmi na GABA představuje hlavní místo působení řady strukturně vzdálených sloučenin, které jsou schopny modifikovat postsynaptické odpovědi na GABA. V závislosti na druhu interakce jsou takové sloučeniny schopny poskytovat spektrum různých účinností ( buď sedativní, anxiolytickou a antikonvulsívní účinnost spočívající ve zvyšování bdělosti, vyvolávání záchvatu a úzkosti).
1,4 - Benzodiazepiny stále jsou nej častěji používaná léčiva na světě. Z těch . důležitých, které se uplatňují na trhu, lze uvést chlordiazepoxid, diazepam,-fluorazepam, triazolam. Těchto sloučenin se v širokém rozsahu používá jako anxiolytik, sedativ - hypnotik, svalových relaxantů a antikonvulsiv. Mnohé z těchto sloučenin jsou vysoce účinnými léčivy; tato účinnost ukazuje, že místo jejich působení vykazuje vysokou afinitu a specifítu vůči individuálním receptorů. Ranné elektrofyziologické studie ukázaly, že hlavním účinkem benzodiazepinů je zvyšování GABA ergické inhibice. Benzodiazepiny jsou schopny zvyšovat presynaptickou inhibici monosynaptického ventrálního kořenového reflexu, což je GABA - mediovaná příhoda ( Schmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258: 69 až 82). Všechny další elektrofyziologické studie (jejich přehled je uveden v publikaci Tallman et al. 1980, Science 207: 274 až 281, Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol, 33: 95 až 102) obecně potvrdily toto zjištění a v polovině 70. let dospěli elektrofyziologové k obecnému konsensu, že by benzodiazepiny mohly zvyšovat účinky GABA.
Poté, co byly objeveny „receptory“ pro benzodiazepiny a co byla následně definována povaha interakce mezi GABA a benzodiazepiny se zdá, že interakce benzodiazepinů s různými systémy neurotransmiterů, kteréžto reakce jsou důležité z hlediska chování, jsou do značné míry důsledkem zvýšené schopnosti samostatné GABA modifikovat tyto systémy. Každý z těchto modifikovaných systémů může být potom spojen s expresí chování.
• ·· * « • · · · • · ·♦ · · · · ···« · · · • I · · ·♦ · ·« «· ·· ♦ ·
Studie mechanistické povahy těchto iterakcí jsou závislé na demonstraci vazebného místa ( receptorů) s vysokou afinitou pro benzodiazepiny. Takový receptor je přítomen v centrální nervové soustavě všech obratlovců, kteří jsou fylogeneticky mladší než kostnaté ryby (Squires & Braestrup 1977, Nátuře 166: 732 až 734, Mohler &Okada, 1977, Science 198: 854 až 851, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 268). Za použití tritiovaného diazepamu a různých jiných sloučenin bylo dokázáno, že tato vazebná místa pro benzodiazepiny splňují mnoho kritérií kladených na farmakologické receptory: vazba k těmto místům in vitro probíhá rychle, je reversibilní, stereospecifická a saturovatelná. Ještě důležitější je skutečnost, že byly zjištěny vysoce signifikantní korelace mezi schopností benzodiazepinů vytěsnit diazepam z jeho vazebných míst a zbavit jej aktivity při řadě zkoušek chování na zvířatech, na základě kterých lze předvídat účinnost benzodiazepinů (Braestrup & Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249 až 260, Mohler & Okada, 1977, Science 198: .854 až 851, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 268). Průměrné terapeutické dávky těchto léčiv u člověka také korelují s potencí receptorů (Tallman et. al., 1980, Science 207: 274 až 281).
Roku 1978 se ozřejmilo, že GABA a podobné analogy mohou interagovat s nízkoafinitními vazebnými místy pro GABA (lmM), přičemž dochází ke Zvýšení vazby benzodiazepinů ke klonazepam - sensitivnímu místu ( Tallman et al. 1978, Nátuře, 274: 383 až 385). Toto zvýšení je způsobeno zvýšením afinity benzodiazepinového vazebného místa GABA. Tato data byla interpretována tak, že jak místa pro GABA, tak místa pro benzodiazepiny, jsou allostericky vázána v membráně jako součást komplexu proteinů. U řady analogů GABA může být přímo korelována jejich schopnost zvyšovat vazbu diazepamu o 50%. Zvýšení vazby benzodiazepinů agonisty GABA je inhibováno antagonistou receptorů
Brzy po objevu vysoce afínitních vazebných míst pro benzodiazepiny bylo zjištěno, že triazolopyridazin může interagovat s receptory benzodiazepinu v řadě oblastí mozku způsobem, který je konsistentní s heterogenitou receptorů nebo negativní kooperativou. Při těchto studiích byly v řadě oblastí mozku, včetně kortexu, hippocampu a striatu, pozorovány Hillovy koeficienty podstatně nižší než jedna. V cerebellu ( malém mozku) interaguje triazolopyridazin s benzodiazepinovými místy sHillovým koeficientem jedna ( Squires et al., 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10: 825 až 830, Klepner et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457 až 462). V kortexu, hyppokampu a striatu, ale nikoliv v cerebellu, byly tedy předvídány několikeré benzodiazepinové receptory.
Na základě těchto zjištění byly provedeny rozsáhlé autoradiografické studie lokalizace receptorů na světelně mikroskopické úrovni. Přestože byla zjištěna heterogenita receptorů ( Young & Kuhar 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212:337 až 346, Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425 až 430, Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670 až 675), nebyla zjištěna žádná jednoduchá korelace mezi umístěním jednotlivých podtypů receptorů a druhy chování asociovanými s různými oblastmi mozku. Kromě toho, v cerebellu, kde byl předvídán na základě vazebných studií jeden receptor, ukázala autoradiografie heterogenitu receptorů (Niehoff et al., 1982, Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670 až 675).
Fyzikální základ rozdílů ve specifičností léčiva vzhledem ke dvěma zjevným podtypům benzodiazepinových míst ukázali Sieghart & Karobath, 1980, Nátuře 286: 285 až 287. Za použití elektroforézy na gelu za přítomnosti dodecylsíranu sodného byla ukázána přítomnost receptorů s několika molekulovými hmotnostmi pro benzodiazepiny. Tyto receptory byly identifikovány kovalentni inkorporací radioaktivního fiunitrazepamu, což je benzodiazepin, který je schopen kovalentně značit všechny typy receptorů.
Hlavní označené pásy měly molekulovou hmotnost 50 000 až 53 000, 55 000 a 57 000 a triazolopyridaziny inhibují značení forem s o trochu vyšší molekulovou hmotností ( 53 000, 55 000 a 57 000) ( Seighart et al., 1983, Eur. J. Pharmacol, 88: 291 až 299).
V této době byla navržena možnost, že několikeré formy tohoto receptoru představují „isoreceptory“ nebo několikeré allelové formy tohoto receptoru '· (Tallman & Gallager 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8, 21 až 44). Geneticky odlišné l formy receptorů však obecně nebyly popsány, přestože jsou u enzymů takové formy běžné. Při studiu receptorů za použití specifických radioaktivních prób a elektroforetických technik, kterou původci zahájili, se téměř určitě předpokládá, že se isoreceptory stanou důležitými při výzkumech etiologie psychických poruch člověka.
Podjednotky receptoru GABAa byly klonovány z knihovny cDNA hovězího skotu a člověka (Schoenfield et al., 1988; Dumán et al., 1989). Byla identifikována řada různých c DNA, jakožto podjednotky komplexu receptoru GABAa klonováním a expresí. Tyto c DNA byly rozděleny do kategorií alfa, beta, gama, delta a epsilon a poskytují molekulový základ pro heterogenitu receptoru GABAa a specifickou regionální farmakologii ( Shiwers et al., 1980; Levitan et al., 1989). Podjednotka gama pravděpodobně umožňuje léčivům, jako jsou benzodiazepiny, modifikovat odpovědi GABA ( Pritchett et al,, 1989). Existence nízkého Hillova koeficientu při vazbě ligandů k receptoru GABAa ‘ ukazuje jedinečný profil podtypově specifického farmakologického účinku.
Léčiva, která jsou schopná interakce na receptoru GABAa, mohou vykazovat spektrum farmakologických účinností v závislosti na jejich schopnosti modifikovat působení GABA. Například beta karboliny byly poprvé izolovány na základě své schopnosti kompetitivně inhibovat vazbu diazepamu kjeho vazebnému místu ( Nielsen et al., 1979, Life Sci. 25: 679 až 686). Na základě zkoušky vazby k receptoru není možno úplně předvídat biologickou účinnost
takových sloučenin; agonisté, částeční agonisté, inversní agonisté a antagonisté inhibující vazbu. Když byla stanovena struktura beta karbolinu, bylo možno syntetizovat řadu jejich analogů a testovat chování těchto sloučenin. Ihned bylo zjištěno, že beta karboliny by mohly z hlediska chování antagonizovat účinky diazepamu ( Tenen & Hirsch, 1980, Nátuře 288: 609 až 610). Kromě toho, že se chovají jako antagonisté, beta karboliny vykazují vlastní aktivitu, která je opačná aktivitě benzodiazepinů; beta karboliny jsou známy jako inversní agonisté.
Kromě toho byla vyvinuta řada jiných specifických antagonistů receptoru benzodiazepinů na základě jejich schopnosti inhibovat vazbu benzodiazepinů. Nejlépe prostudovanou látkou z tohoto souboru sloučenin je imidazodiazepin (Hunkeler et al., 1981, Nátuře 290: 514 až 516). Tato Sloučenina je vysoce afínitním kompetitivním inhibitorem vazby benzodiazepinů a beta karbolinu a je schopna blokovat farmakologické působení obou těchto tříd sloučenin. Sama o sobě má jen malou vlastní farmakologickou účinnost u zvířat a člověka (Hunkeler et al, 1981, Nátuře 290: 514 až 516, Darragh et al., 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569 až 570). Když byla studována vysokofrekvenční forma této sloučeniny (Mohler & Richards, 1981, Nátuře 294: 763 až 765), ukázalo se, že tato sloučenina by mohla interagovat se stejným počtem míst jako benzodiazepiny a beta karboliny, a že interakce těchto sloučenin jsou čistě kompetitivní. Tato sloučenina je ligandem, kterému se dává přednost při vazbě k receptorům GABAa, poněvadž nevykazuje specifičnost vůči poddruhu receptoru a měří každý stav tohoto receptoru.
Studie interakcí velké řady sloučenin podobných výše uvedeným sloučeninám vedly ke kategorizaci těchto sloučenin. V současné době jsou sloučeniny vykazující podobnou aktivitu jako benzodiazepiny označovány jako agonisté. Sloučeniny vykazující aktivitu opačnou vzhledem k benzodiazepinům jsou označování názvem inversní agonisté a sloučeniny blokující oba typy této aktivity jsou označovány názvem antagonisté. Tato kategorizace byla vyvinuta ·
• ·
| 4 4 • | * · • 4 | » V 4 4 | |
| • 4 | • * »4 | 4 · - 4 · | • « • 4 |
pro zdůraznění skutečnosti, že celá řada sloučenin může poskytovat široké spektrum farmakologických účinků, že tyto sloučeniny mohou interagovat na stejném receptoru za vzniku opačných účinků, a že výrazy „beta karboliny“ a „antagonisté s vlastními anxiogenními účinky“ nejsou synonymní.
Biochemickými testy se zkoumají farmakologické vlastnosti a chování sloučenin, které interagují sreceptorem benzodiazepinu, pokračují ve zdůrazňování interakce s GABA ergickým systémem. Naproti tomu benzodiazepiny, které vykazují zvýšení své afinity díky GABA ( Tallman et al., 1978, Nátuře 274: 383 až 385, Tallman et al., 1980, Science 207: 274 až 281), sloučeniny s antagonistickými vlastnostmi vykazují malý posun GABA ( tj. změnu afinity receptoru díky GABA) ( Mohler & Richards, 1981, Nátuře 294: 763 až 765) a inversní agonisté ve skutečnosti vykazují snížení afinity díky GABA (Breastrup & Nielson 1981, Nátuře 294: 472 až 474). Na základě posunu GABA je tedy možno obecně očekávat behaviorální vlastnosti těchto sloučenin.
Jako benzodiazepinové agonisty a antagonisty byly vyrobeny různé sloučeniny. Různých benzodiazepinových agonistů a antagonistů a příbuzných antidepresantů a sloučenin účinných na centrální nervový systém se například týkají US patenty č. 3 455 943, 4 435 403, 4 596 808, 4 623 649 a 4 719 210, německý patent č. DE 3 246 932 aLiebigs Ann. Chem. 1987,1749,
US patent č. 3 455 943 se týká sloučenin obecného vzorce
*3 • 9 9 » » w » ’ * 9 9 · · ♦ · • 9 9 9 9 ·· · 9 · • 9 * 9 · ♦ · «9 ·· ·· kde R představuje atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu; R představuje atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu; R3 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a X představuje dvojvazný zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího
| nízký alkyl | nízký alkyl | |
| a | ''I | |
| nízký alkyl |
a jejich netoxických adičních solí.
US patent č. 4 435 403 a německý patent DE 3 246 932 odhalující sloučeniny strukturního skeletu:
kde A představuje atom uhlíku nebo dusíku.
V literatuře jsou popsány různé indol - 3 - karboxamidy. J. Org. Chem. 42:
1883 až 1885 ( 1977), popisuje například následující sloučeniny:
• ·· • · « • ·· • ·
J. Heterocyclic Chem., 14: 519 až 520 ( 1977) popisuje sloučeniny následujícího vzorce
Žádný z těchto indol - 3 karhoxamidů nezahrnuje oxy substituent v poloze 4 indolového kruhu.
• 4 * · · ·· • « « * ··· * · · · · » · · · · «·*· 999 + · *· »·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, které interagují s vazebným místem GABAa. benzodiazepinovým receptorem.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I. Dále jsou předmětem vynálezu také sloučeniny k použití při diagnostice a léčení úzkosti, poruch spánku a záchvatů, předávkování benzodiazepinových léčivy a použití k zlepšení paměti. Proto je jasné včlenění vynálezu podmíněno sloučeninou obecného vzorce I;
nebo její farmaceuticky akceptovatelnými netoxickými solemi: Gje
kde Q představuje fenyl, 2 - nebo 3 - thienyl, nebo 2 3 - nebo 4 - pyridyl, a všechny mohou být substituovány hydroxyskupinou nebo halogenem;
··· • ·’··’ * ϊ ·· • · 9 · · · ··· · · • · · · · · ·
Τ představuje halogen, atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo nízkou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem;
W představuje atom kyslíku, síry, nitroskupinu, nebo CR7R.8 kde R? a R8 jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, nízký alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem nebo R7 - R8 mohou dohromady znamenat cyklický poloviční podíl mající 3 až 7 uhlíkových atomů;
X představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo nízký alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem;
Z představuje hydroxyskupinu, nízkou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem, cykloalkyl alkoxyskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, mono nebo dialkylaminoskupinu kde každý alkyl nezávisle představuje nízký alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem nebo cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo NR9COR10 kde R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo nízký alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem nebo cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy; nebo
Z se výhodně připojí skrze W ke Q a tvoří 1 až 6 členný kruh,
ÍAjk Mk {/\}n / y/ \ and / \\ nezávisle představuje uhlíkový řetězec volitelně substituovaný atomem vodíku, halogenem, nebo nízkou alkylskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem;
kde kje 0, 1, 2 nebo 3; m je 0,1,2 nebo 3; n je 0, 1, 2 nebo 3;
R3, Rl R5 a Re jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nízký alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem, - CORn nebo - CO2Rn kde Rn je nízký alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem nebo cykloalkyl mající
4444 44»
4 *4 4 4 ·· • 4 4 4 >4 4 4 4 * • 4 4 4 4 4 ·
44 44 44 až 7 uhlíkových atomů; nebo - CONR12R13 kde R]2 a R33 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, nízký alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, fenyl, 2- , 3- nebo 4- pyridyl, nebo NR12R13 tvořící heterocyklickou skupinu jako je morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo N - alkyl piperazinyl; nebo
R3 - R4 mohou společně tvořit cyklický půlkruh mající 3 až 7 uhlíkových atomů; nebo
R3 - Re mohou společně tvořit cyklický půlkruh mající 3 až 7 uhlíkových atomů; a kde každá alkylová skupina tvoří substituent R3, R4, R5 nebo R6 nebo část z nich může být nezávisle substituována hydroxyskupinou nebo mono - nebo dialkylaminoskupinou kde každý alkyl nezávisle znamená nízký alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým či rozvětveným řetězcem nebo cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů.
Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivní agonisté, antagonisté nebo inversní agonisté pro GABAa mozkové receptory nebo prodrugy agonistů, antagonistů nebo inversních agonistů pro GABAa mozkové receptory. V další poznámce celá sloučenina z vynálezu interaguje s GABAa mozkovými receptory, a které nejsou vystaveny identické fyziologické aktivitě. Tedy tyto sloučeniny jsou vhodné k použití při diagnostice a léčení úzkosti, poruch spánku a záchvatů, předávkování benzodiazepinovými léčivy a zlepšování paměti. Tyto sloučeniny mohou být použity například pro léčení předávkování léčivy benzodiazepinového typu, jsou schopny se kompetitivně vázat k benzodiazepinovému receptoru.
Nové sloučeniny nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné netoxické soli obsazené v tomto vynálezu mohou být popsané obecným vzorcem I předloženým výše.
··«« ♦ ·· * «ί·· ·· · ·· • · · · 9 9 »··« · • · · · · · ·· »« ·· ··
Kromě toho prezentovaný vynález obsahuje sloučeniny obecného vzorce Π.
kde Y představuje atom vodíku, halogen nebo hydroxyskupinu; W, Y, Z, k, m, n, R3, R4, R5 a Re jsou definované výše.
Prezentovaný vynález také obsahuje sloučeniny obecného vzorce III
kde Y představuje atom vodíku, halogen nebo hydroxyskupinu; W, Y, Z, k, m, n, R3, R4, R5 a Re jsou definované výše.
• · 99
999 · 9
9 9
9 9 9 *;
999 9
Prezentovaný vynález také obsahuje sloučeniny obecného vzorce IV.
kde Y představuje atom vodíku, halogen nebo hydroxyskupinu; W, Y, Z, k, m, n, R3, R4, R5 a Ré jsou definované výše.
Prezentovaný vynález také obsahuje sloučeniny obecného vzorce V
kde Y představuje atom vodíku, halogen nebo hydroxyskupinu; W, Y, Z, k, m, n, R3} R4, R5 a Rř jsou definované výše.
Prezentovaný vynález také obsahuje sloučeniny obecného vzorce VI.
9, 9 »9
999 · 9
9 9 9
99 99
Γ'
·.♦ · • · ϊ · 9 · *
9 9 «
9«»9 99« ||
kde Υ představuje atom vodíku, halogen nebo hydroxyskupinu; W, Y, Z, k, m, n, R3, R4, R5 a R6 jsou definované výše.
Prezentovaný vynález obsahuje také sloučeniny obecného vzorce VII.
kde W, Y, Z, m, n, R3, R4, R5 a R6 jsou definované výše.
Prezentovaný vynález obsahuje také sloučeniny obecného vzorce VIII.
• 9 · ·
9 • 9 • 9 9
9 9
4* vin
4·99 • ·· 9
9 9 9
9 *
kde W, Y, Z, m, n5 R3, R4. R5 a R6 jsou definované výše.
Prezentovaný vynález obsahuje také sloučeniny obecného vzorce IX.
IX kde W, Y, Z, k, m, n, R3, R4, R5 á R6 jsou definované výše.
Prezentovaný vynález obsahuje také sloučeniny obecného vzorce X.
kde W, Z, k, m, n: R3, R4. R5 aR6 jsou definované výše.
Další G substituent vyžadující pozornost je následujícího obecného vzorce
9 99 « 9· 9 9
9 9
Μ 9 9 9·
• 9 · * 99
9 9 9 9 9 9 9 * * · 9 · 9
999« ··· 9« 99
4?
kde Ra představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, kde alkyl je případně halogenovaný; e znamená celé číslo 1 až 3.
Výhodnější G substituenty obecného vzorce A obsahují sloučeniny, kde e znamená 1, 2 nebo 3, Ra představuje atom vodíku, methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo cyklopropylovou skupinu. Zvláště výhodné G substituenty obecného vzorce A obsahují sloučeniny, kde e je 1, 2 nebo 3, Ra představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Další G substituent vyžadující pozornost je následujícího obecného vzorce :
kde Ra představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, kde alkyl je případně halogenovaný; e znamená celé číslo 1 až 3.
Výhodnější G substituenty obecného vzorce B obsahují sloučeniny, kde e je 1, 2 nebo 3, Ra představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.
• · · · 0 0 0 * · · • * · · 00 00 00*0 0 φ · 0000 000
0000 000 00 00 ·· ··
Zvláště výhodné G substituenty obecného vzorce B obsahují sloučeniny, kde e je 1 nebo 2, Ra představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Další G substituent vyžadující pozornost je následujícího obecného vzorce :
C kde Ra and Rb nezávisle představují atom vodíku nebo alkylskupinu; e znamená 2 nebo 3.
Výhodnější G substituenty obecného vzorce I obsahují sloučeniny, kde Ra představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, Rb je atom vodíku. Zvláště výhodné G substituenty obecného vzorce C obsahují sloučeniny, kde e je 2, Ra představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, Rb je atom vodíku.
Další G substituent vyžadující pozornost je následujícího obecného vzorce ,\V i
D kde Ra představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atomy,
Rb představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo acylskupinu,
Y představuje atom vodíku nebo halogen, e představuje 1,2 nebo 3.
Výhodnější G substituenty obecného vzorce D obsahují sloučeniny, kde Y představuje atom vodíku nebo fluoru, e je 1 nebo 2. Zvláště výhodné G substituenty obecného vzorce D obsahují substituenty, kde Y představuje atom vodíku nebo fluoru, e je 1 nebo 2; Ra představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropyl, a Rb představuje atom vodíku, methyl nebo acylskupinu.
Další G substituent vyžadující pozornost je následujícího obecného vzorce :
kde Z představuje atom kyslíku nebo dusíku, nebo methylen, m je 1 nebo 2.
Výhodnější G substituenty obecného vzorce E obsahují sloučeniny, kde Z představuje atom kyslíku, m je 1 nebo 2. Zvláště výhodné G substituenty obecného vzorce E obsahující sloučeniny, kde Z znamená atom dusíku, m je 1 nebo 2.
• · ·· • · · « ·
·« «*
Další G substituent vyžadující pozornost je následujícího obecného vzorce :
kde Z představuje atom kyslíku nebo dusíku, m je 1 nebo 2.
Zvláště výhodné G substituenty obecného vzorce F obsahují sloučeniny, kde Z je atom dusíku, m je 1 nebo 2.
Další G substituent vyžadující pozornost je následujícího obecného vzorce :
kde Z představuje atom kyslíku nebo dusíku, nebo methylenskupinu, m je 1 nebo
2.
Zvláště výhodné G substituenty obecného vzorce H obsahující sloučeniny, kde Z představuje atom dusíku, m je 1 nebo 2.
Další G substituent vyžadující pozornost je následujícího obecného vzorce :
*N·
Rb
Ra kde Ra představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku;
Rb představuje atom vodíku, alkylskupinu, acylskupinu; eje celé číslo od 1 do 3.
Výhodnější G substituenty obecného vzorce J obsahují sločeniny, kde Y a Y' nezávisle znamenají atom vodíku nebo fluoru, eje 1 nebo 2. Zvláště výhodné G substituenty obecného vzorce J obsahují sloučeniny, kde Y a Y' nezávisle znamenají atom vodíku nebo fluoru, e je 1 nebo 2; Ra představuje atom vodíku, alkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklopropylskupinu, Rb představuje atom vodíku, methylskupinu nebo acylskupinu.
Typické sloučeniny vynálezu jsou prezentovány níže v Tabulce I.
• · •· » *« 9 • 9 99 9 * ♦ ·· *« 99
Tabulka I (sloučeniny 1 až 6)
NHMe
• · «* · · « · » · · « • ·♦ ··· · * « « · · ·
Η!
• ·« φ φ φφ • · · · ·♦· · * φ φ φ · φ φ φφφ φφφφ φφφ ·· ·· φ· φφ
Následující systém číslování se hodí k identifikaci vpyrrolové kruhové části vynálezu:
Sloučeniny uvedené v předmětném vynálezu, které obsahují obecný vzorec I, ale nejsou omezeny pouze na sloučeniny Tabulky I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Netoxické farmaceuticky akceptovatelné soli obsahují kyselé soli jakými jsou chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfmová, mravenčí, toluensulfonová, methansulfonová, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, jodovodíková, alkanová sůl jako například octová sůl, HOOC(CH2)n-COOH, kde n je 0 až 4 a podobné další soli. Další druhy netoxických farmaceuticky akceptovatelných solí jsou odborníkovi v oboru zřejmé.
Sloučeniny uvedené v předmětném vynálezu, které obsahují obecný vzorec I, ale nejsou omezeny pouze na sloučeniny Tabulky 1 a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Součástí předmětného vynálezu jsou také acylované prodrugy sloučenin obecného vzorce I. Další syntetické metodologie, které by mohly být použity pro přípravu netoxických farmaceuticky akceptovatelných solí a acylovaných prodrugů sloučenin obsahujících obecný vzorec I.
„Alkylem“ nebo „nízkým alkylem“ se v předmětném vynálezu rozumí alkylskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.
• 4 · „Alkoxy“ nebo „nízkou alkoxy“ skupinou se v předmětném vynálezu rozumí alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako jsou například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentoxy, 2-pentyl, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy,-3hexoxy a 3-methylpentoxy.
„Benzoxazinylem“ pro použití zde se rozumí polovina vzorce:
Je popsána benzoxazín-6-ylová skupina.
„Halogen“ skupinou se rozumí v předmětném vynálezu fluor, brom, chlor ajod.
„2-Hydroxyethoxy“ skupinou se rozumí skupina vzorce: -OCH2CH2OH. „N-alkylpiperazylem“ se rozumí radikály vzorce:
I \_y kde R je alkyl s přímým či rozvětveným řetězcem definovaný výše.
Farmaceutická hodnota sloučenin podle vynálezu je uvedena v následujícím rozboru aktivity GABAa vazebných receptorů.
· 99
9 9 9
9> 9
9· · ·
9 99
999 9 9
9 9 · 99
9999 999
Farmaceutická hodnota sloučenin podle vynálezu je uvedena v následujícím rozboru aktivity GABAa vazebných receptorů.
Stanovení se provádí způsobem popsaným v Thomas a Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838- 9842, J. Neurosci. 3: 433- 440, 1983). Krysí kortíkální tkáň se vyřízne a homogenizuje v 25 dílech (hmotnost/ objem) 0,05M Tris HCI pufru (pH 7,4 při 4°C). Tkáňový homogenát se centriíuguje za chladu (4°C) 20 minut při 20 000 x g. Supematant se dekantuje a peleta se rehomogenizuje ve stejném objemu pufru a znovu centrifiiguje při 20 000 x g. Supematant se dekantuje a peleta se přes noc zmrazí při - 20°C. potom se nechá peleta roztát a rehomogonizuje se s 25 objemy (původní poměr hmotnost/ objem) pufru a tento postup se provádí dvakrát. Nakonec se peleta resuspenduje v 50 objemech (hmotnost/ objem) 0.05M Tris HCI pufru (pH 7,4 při 40°C).
Inkubační směsi obsahují 100 ml tkáňového homogenátu, k 100 ml inkubační směsi se přidá 100 ml radioligandu, Ó.5nM 3H-RO 15-1788 (3Hflumazenil) o specifické aktivitě (80 Ci/ mmol), léčivo nebo blokátor a pufr do celkového objemu 500 ml. Inkubace se provádějí 30 minut při 4°C). a potom se vzniklé směsi rychle přefiltrují přes GFB filtry za účelem oddělení volného ligandu od vázaného ligandu. Filtr se dvakrát promyje čerstvým pufrem 0,05M Tris HCIpufrem (pH 7,4 při 4°C) a radioaktivita se stanoví v kapalinovém scintilačním počítači. Do některých zkumavek se přidá l,0mM diazepam pro stanovení nespecifické vazby. Data získaná ve třech stáno veních se zprůměrují a vypočítá se procentická inhibice celkové specifické vazby. Celková specifická vazba představuje rozdíl celkové vazby a nespecifické vazby. V některých případech se množství neznačeného léčiva mění a sestrojí se křivky celkového vytěsnění vazby. Data se převedou na formu vhodnou pro výpočet Κβ výsledky zjištěné u sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 2.
· ♦· · · ·* • · ·» · · ·· · « * • · · · · « · ·* *· ·« η
···· ♦*«
Tabulka 2
Ί
11 12
49
0.24
27 1,3 37
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat orálně,topicky, parenterálně, inhalačně (ve formě spreje) nebo rektálně ve formě jednotkových dávkovačích prostředků obsahujících běžné netoxícké farmaceuticky vhodné nosiče, edjuvanty a vehikula. Pod pojmem „parenterální podávání“ se rozumí podávání ve formě subkutánních injekcí, intravenosních, intramuskulámích nebo intrastemálních injekcí a také sem spadají infusní techniky. Předmětem vynálezu jsou také farmacetické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič. Takové farmaceutické prostředky mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin obecného vzorce Ϊ ve spojení s jedním nebo více • ♦ · • ·· · * ».» • · · « »·« · φ φ · · ·· · · · « • ΦΦΦ «Φ· «· ·· ·· »· netoxickými farmaceuticky vhodnými nosiči a/ nebo ředidly a/ nebo adjuvanty a popřípadě jinými účinnými přísadami. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu vhodnou pro orální podávání, jako například formu tablet, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prásků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí nebo sirupů či elixírů.
Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání je možno připravit způsoby, které jsou obecně známy při výrobě farmaceutických prostředků.
V tomto případě mohou prostředky podle vynálezu obsahovat jedno nebo více činidel zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla, ochucovadla, barvící Činidla a konzervační činidla, za účelem získání z farmaceutického hlediska „elegantních“ prostředků s příjemnou chutí. Tablety mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s netoxickými farmaceuticky vhodnými excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Tyto excipienty mohou například zahrnovat inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný; granulační a desintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo klovatina a lubrikační činidla, jako je například stearan hóřečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být známými technikami potažené tak, aby došlo ke zpoždění jejich desintegrace a absorhce v gastrointestinálním traktu a aby se tak dosáhlo prodlouženého účinku. Jako látky způsobující časový odkladdesintegrace a absorpce se například může použít glyceiylmonostearátu.
Prostředky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých želatinových kapslí, v nichž je účinná přísada smísena s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin.
V úvahu přicházejí též měkké želatinové kapsle, v nichž je účinná přísada smísana s vodou nebo s olejovým médiem, jako například arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
« 9 99 9 9·« • 9 9 ♦ 9 9 999 « «
9 9 9 9 «9
9· 9» 9· 9*
9999 »«·
Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s excipienty, které se hodí pro výrobu vodných suspenzí. Takové excipienty zahrnují suspenzní činidla, napříkladsodnou sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosu, hydroxymethyl celulosu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a klovatinu; dispergátory nebo smáčedla, kterými mohou být přírodní fosfatidy, jako je například lecithin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu sparciálními estery mastných kyselin a hexitonanhydrídů, jako je například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, jako je například ethyl- nebo N-propyl-phydroxybenzoát, jedno nebo více sladidel, jako je sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním účinných přísad v rostlinném oleji, například arašídovém oleji,, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo též v minerálním oleji, jako v kapalném parafinu. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako je včekí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Pro získání orálních prostředků s dobrou chutí je možno přidávat sladidla, jako jsou například látky uvedené výše a ochucovadla. Tyto prostředky je například možno konzervovat přísadou antioxidantu, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granuláty, které se hodí pro přípravu vodných suspenzí přípravkem vody, obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Příklady vhodných dispergátorů, smáčedel a suspenzních «
999
9
9· » 9 · 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9*99 99 99 99 činidel jsou uvedena výše. Také mohou být přítomny přídavné excipienty, jako jsou například sladidla, ochucovadla a barvící činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít také podobu emulzí typu olej ve vodě. Olej ovitou fázi těchto prostředků může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo také minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo směsi těchto látek. Jako emulgátorů se může použít přírodních pryskyřic, například klovatiny nebo tragantu nebo přírodních fosfatidů, jako například sojového lecithinu a dále též esterů nebo parciálních esterů mastných kyselin s hexitolem nebo jeho anhydridy, jako je například sorbitanmonooleát a kondenzačních produktů těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.
Sirupy a elixíry se mohou připravovat za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Takové prostředky mohou také obsahovat demulcenty, konzervační činidla, barvící činidla a ochucovací činidla. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít také podobu sterilních injekčníchvodných nebo olejovitých suspenzí. Tyto suspenze je možno, připravovat způsoby známými v tomto oboru za použití vhodných dispergátorů, smáčedel a suspenzních činidel, které byly uvedeny výše. Sterilní injekční prostředky mohou mít také podobu sterilního injekčního roztoku nebo suspenze v netoxickém parenterálně vhodném ředidle nebo rozpouštědle, například podobu roztoku v 1, 3-butadiolu. Z vhodných vehikul a rozpouštědel, kterých lze přitom použít, je možno uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědla nebo suspenzního media může použít sterilních stabilizovaných olejů. K tomuto účelu se může použít jakýchkoliv stabilizovaných olejů, včetně syntetických mono- nebo di^lyceridů. Kromě toho se při výrobě injekčních prostředků také může použít mastných kyselin, jako je kyselina olejová.
4 4 · · · 444
4444 444 44 4* ·· Μ
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat ve formě čípků pro rektální podávání léčiva. Tyto čípky se mohou připravovat tak, že se léčivo smíchá s vhodným nedráždivým excipientem, který je tuhý za běžných teplot, ale kapalný při teplotě v rektu, a který tedy v rektu roztaje a uvolní léčivo. Takové látky zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat parenterálně ve sterilním mediu. V závilosti na druhu použitého vehikula a koncentraci léčiva můžem být léčivo ve vehikulu buď suspendováno nebo rozpuštěno. Ve vehikulu se mohou s výhodou rozpustit také lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací složky.
/
Úroveň dávkování leží řádově v rozmezí od asi 0,1 do asi 140 mg/ kg tělesné hmotnosti za den a tato úroveň se hodí pro léčení výše uvedených stavů, (například dávkování 0,5 mg až asi 7 g na pacienta za den). Množství účinné přísady, které je možno kombinovat s nosičovými materiály za účelem získání jednotkové dávkovači formy,bude záviset na léčebném hostiteli a konkrétně zvoleném způsobu podávání. Jednotkové dávkovači formy budou obvykle obsahovat účinnou přísadu v množství v rozmezí od asi 1 do 500mg.
Je zřejmé, že specifická úroveň dávkování pro každého jednotlivého pacienta bude záviset na řadě faktorů, jakoje účinnost konkrétně zvolené sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podávání, cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost konkrétní choroby, která má být léčena.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat způsoby, které jsou znázorněny ve schématu I.
| * · | • | a · · · · |
| * « | • a | • * « « · · · |
| • · | ♦ | • · · · · |
| • · » a · a | • 4 | • » ·· |
Schéma I
KjCOj, C$2 CO3 EtI, DMF
lMNaOH,EtOH ioo°c
CONHAr
kde Ar je
kde Q, W, k, m, n, Z, R3, R4, R5 a R6 jsou definovány výše.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že při výrobě sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu je východní látky při znázorněných způsobech možno měnitj a že je možno zařazovat přídavné stupně, jak je to ukázáno v příkladech provedení.
V některých případech je pro dosažení některých z výše uvedených transformací zapotřebí chránit určité reaktivní fukční skupiny. Potřeba chránících skupin je zpravidla odborníkům v oboru organické syntézy zřejmá, podobně jako i podmínky, za kterých je možno takové chránící skupiny zavádět a odštěpovat. Ve schématu II (1), (2), (3) jsou znázorněny reprezentativní příklady přípravy chráněných anilinových derivátů.
Schéma II (l)
R9NH2,
Br
McCN,0°C
10% Pd/C, H2
EtOH
COCF3
Pyridin , TFAA CH2C12,O°G
(2)
Ri0 = H Rio = COCF3 ~ | Pyridin , TFAA,
CH2C12, o°c
Rio = H
Β ·♦ • · • Β • ·
Μ»» »»» ·♦
Β* • · ♦ · * · ··
Β Β * · • · · • · ··
Odhalením předmětů tohoto vynálezu a odkazů včetně odkazů na patenty, je vytvořena celistvost vynálezu.
Odborník v tomto oboru je schopen modifikace, při přípravě předmětného vynálezu může dojít k odchýlení od myšlenky nebo rozsahu vynálezu. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni ' Příklad 1
Příprava výchozích látek a meziproduktů
Výchozí materiály a různé meziprodukty mohou být získány z komerčních zdrojů, mohou být připraveny z komerčně přístupných organických sloučenin, nebo mohou být připraveny použitím dobře známých syntetických metod.
Vhodné příklady metod pro přípravu meziproduktů vynálezu jsou předloženy níže.
1. 4-OXO-4, 5, 6. 7-tetrahydrohenzofuran-3-karbocyklická kyselina o
o oh • · • «
4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzofuran-3-karbocyklická kyselina se vyrobí podle následujícího postupu. Hydroxid draselný s rozpustí v methylalkoholu za chlazení v ledové vodní lázni. Roztok cyklohexandionu ( 714 g, 6,15 mol) v methylalkoholu ( 1,2 1) je rozpuštěn za mírného zahřívání, přikape se do studeného, míchaného KOH, který je míchán přes 2 hodiny. Roztok ethylbrompyruvátu ( 1 200 g, 6,15 mol) v methylalkohol^ 1,5 1) vzniká když se přikapává přes 3 hodiny. Reakční směs se nechá při okolní teplotě a v míchání se pokračuje 14,5 hodiny. Následuje chvíle chlazení reakční směsi přes vodní lázeň, k roztoku NaOH ( 492 g, 12, 4 mol) ve vodě ( 984 ml) se přikapává přes 2,5 hodiny. Po míchání při okolní teplotě po 15,5 hodinách, je reakční směs chlazena v ledové vodní lázni, přidá se 500 g ledu, a výsledná směs vzniká, když je okyselena kyselinou chlorovodíkovou ( asi 1 l)na pH 1. Reakční směs se vysuší za sníženého tlaku, 11 ledu še přidá, a sraženina se odfiltruje, vymývá se studenou vodou ( 3X 200 ml), a když se vysuší ve vakuové troubě při teplotě 75° C, získá se 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzofuran-3-karbocyklická kyselina (560 g), Teplota tání je 137-138° C.
2. 4-Qxo-4. 5, 6, 7-tetrahydroindol-3-karboxylát
OH
K míchané suspenzi 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzofuran-3karbocyklické kyseliny ( 640 g, 3,55 mol), uhličitanu draselného ( 1,7 kg, 10,65 mol) a uhličitanu česného (100 g, 0,32 mol) v N,N-dimethylformamidu ( 9 1) se přidá jodethan ( 1250 g, 8,01 mol). Směs je zahřívána při teplotě 60° C po 2 hodiny. Po chlazení při okolní teplotě, se směs filtruje, pevný podíl je propláchnut ethylacetátem, a zkoncentruje se filtrací ve vakuu. Voda (2 1) se přidá po extrakci s ethylacetátem (2X2 1); spojené organické extrakty se vyperou solankou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzofuran-3karbocyklická kyselina (642 g). Směs tohoto esteru (640 g, 3,07 mol) a octan amonný (426 g, 5,53 mol) v N,N-dimethylformaminu (3201) se zahřívá při teplotě 100° C po 2 hodiny. Reakční směs se zkoncetruje za sníženého tlaku, ochladí se v ledové lázni, a extrahuje se s díchlormethanem (2X 3 1); spojené organické extrakty se promyjí slanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, získá se 4-oxo-4, 5, 6, 7tetrahydroindol-3-karboxylát (357 g). Směs tohoto esteru (170 g, 0,82 mol) v ethylalkoholu (250 ml) a roztok hydroxidu sodného (165 g, 4,1 mol) ve vodě (1 1) se zahřívá se zpětným tokem 1 hodinu, ochladí se v ledové lázni. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková se přikape, sraženina se sbírá filtrací, vymyje ledovou vodou (3x), a suší se ve vakuové troubě při 75° C, čímž se získá 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindol-3-karboxylát (125 g), bod tání 269-270° C.
3. 4-[N-trifluoracetyl-(methylaminomethyl)l anilin
COCFj
Roztok p-nitrobenzylbromid (5,40 g, 25 mmol) v acetonitrilu (60 ml) se přikapává do míchaného vodného roztoku methylaminu (65 ml, 40 hmotn.%,.
···· »··
0,75 mol) v acetonitrilu (50 ml) při 0° C, Po míchání se 15 minut nechá stát, roztok se vymývá solankou a 2X extrahuje s dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vymyjí solankou, suší se síranem sodným, zfiltruje se, a skoncetruje za sníženého tlaku a získá se 4-(methylaminomethyl)nítrobenzen (4,04 g).
Roztok anhydridu trifluoracetátu (4,46 ml, 31,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přikape k míchanému roztoku se 4-(methylaminomethyl)nitrobenzenu (4,04 g, 24,3 mmol) a pyridinu (2,16 ml, 26,7 mmol) v dichlormethanu (25ml) při 0° C. Po dostatečném 30ti minutovém míchání, se roztok vlije do vodné 3,6M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva je vymyta solankou, vysušena přes síran sodný, zfiltruje se, a zkoncetruje za sníženého tlaku za získání 4-[N-trifluoracetyl-(methylaminomethyl)]nitrobenzenu (6,55 g).
Surový 4-[N-trifluoracetyl-(methylaminomethyl)]nÍtrobenzenu (6,55 g) se rozpustí v ethylalkoholu (75 ml), přidá se 10% Pd/ C (655 mg) v Parrově nádobě se 4 hodiny podrobí působení vodíkové atmosféry (50 PSI). Směs se filtruje přes celit a zkoncentruje za nízkého tlaku a získá se 4-[N-trifluoracetyl(methylaminomethyl)]anilin (5,75 g).
3-aminoalkylaniliny se připravují obdobným způsobem podle postupu předloženého ve schématu II části (1) uvedeného výše.
4. 4-ammo-(N-trifluoracetyl-2-methylaminoethoxy)benzen
NMe
I cocf3 » * a· ·
Směs p-nitrofenolu (1,39 g, 10 mmol), 2-chlorethoxytrimethylsilanu (3,2 ml, 20 mmol), uhličitanu draselného (4,15 g, 30 mmol), uhličitanu česného (163 mg, 0,5 mmol) a jodidu sodného (149 mg, 1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá při 75° C po dobu 19,5 hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu se směs zředí s ethylacetátem a filtruje se. Filtrát se vymývá saturovaným vodným hydrogenuhličitanem, potom se 2x promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se, zkoncetruje za sníženého tlaku, a čistí se přes silikagel (1:1 ethylacetát/ hexan), získá se 4-nitro-(2-hydroxyethoxy) benzen (1,25 g).
4-nitro-(2-hydroxyethoxy)benzen (1,13 g, 6,2 mmol) vthionyl chloridu (lOml) se zahřívá pod zpětným tlakem 3 hodiny a potom se zkoncentruje za nízkého tlaku. Po ochlazení rezidua v ledové vodní koupeli se přidá saturovaný vodný hydrogenuhličitan sodný a odstraní se usazenina, vyplachuje se vodou a vysuší se za získání 4-nitro-(2-chlorethoxy) benzen (909 mg).
Směs 4-nitro-(2-chlorethoxy) benzenu (781 mg, 3,9 mmol) a vodný methylaminu (15 ml, 40 hmotn.%) v isopropylalkoholu (15 ml) se zahřívá v utěsněné nádobě při 100°C po 4 hodiny. Po ochlazení v ledové vodní lázni, se směs přilije k slané vodě a extrahuje se 2x dichlormethanem, suší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje na nízkého tlaku a získá se 4-nitro-(2methylaminoethoxy) benzen (697 mg).
K roztoku 4-nitro-(2-methylaminoethoxy) benzenu (766 mg, 3,9 mmol a pyridinu (0,35 ml, 4,29 mmol) v dichlorethanu (5 ml) při 0°C se přikape anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,72 ml, 5,08 mmol). Po míchání při 0°C po 3,5 hodinách se směs přilije k vodné 1,2M kyselině chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promývá saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a zkoncentruje za nízkého tlaku, získá se 4- nitro-(N-trifluoracetyl-2methylaminoethoxy)benzen (1,06 g). Tato pokusná nitrosloučenina s 10% palladiem v ethylalkoholu (18ml) vParrově nádobě se 2,25 hodiny podrobí působení vodíkové atmosféry (55 PSI) získá se 4-ammo-(N-tnfluoracetyl-2methylaminoethoxy) benzen (709 mg).
Příklad 2
NHMe
K míchanému roztoku 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3karbocyklické kyseliny (100 mg, 0,6 mmol) a triethylaminu (0,15 ml, 1,1 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) při 0°C se přidá ethylchloromravenčan (0,1 ml, 1,1 mmol). Po dodatečném 1 hodinovém míchání se přidá 3-[N-trifluoracetyl(methylaminomethyl)]anilin.Reakční směs se míchá 4 hodiny, potom se přileje saturovaný vodný chlorid amonný a extrahuje se 2x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí následně solankou, vodnou 2M kyselinou chlorovodíkovou, potom solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje za nízkého tlaku. K reziduu se přidá 15% vodného hydrogenuhličitanu draselného (5 ml) a methylalkohol (3 ml), potom se zahřívá zpětným tokem 3 hodiny. Po ochlazení se reakční směs extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se suší síranem sodným, zfiltruje a zkoncentruje za nízkého tlaku, získá se N-[3-(methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lHindol- 3-karboxamid, bod tání je 130-132°C.
• ·· · · » -» • · · • ·
99
9 «
P ř í k 1 a d 3
Následující sloučeniny se připraví v podstatě postupy popsanými v příkladech 1 až 5:
(a) N-[3-(Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3karboxamid (sloučenina 1), bod tání 130-132° C.
(b) N-[4-(Hydroxyethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3karboxamid, bod tání 245 247° C.
(c) N- [4-(Methoxyethoxy)fenyl] -4-oxo-4,5,6,7-tetrahy dro-1 H-indol-3karboxamid, (sloučenina 2).
(d) N-[4-(3 -Methylaminoethoxy)fenyl] -4-oxo-4,5,6,7 -tetrahy dro-1 H-indol3-karboxamid (sloučenina 1), bod tání 233-236° C.
(e) N-[4-(Methoxymethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3karboxamid, bod tání 164-165° C.
(f) N-[4-(Aminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3karboxamid (sloučenina 6), bod tání >200° C (d).
(g) N-[4-(Methylaminomethyl)fenyl] -4 -oxo-4,5, 6,7-tetrahy dro-1 H-indol-3 karboxamid, bod tání 217-219° C.
(h) N-[2-Fluoro-4-(methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid (sloučenina 3), bod tání 186-188° C.
(i) N-(4[N-acetyl-(methylaminomethyl)fenyl])-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1 H-indol-3-karboxamid, bod tání 204-206° C.
(j) N- [4-(Ethylaminomethyl)fenyl] -4-oxo-4,5,6,7-tetrahy dro-1 H-indol-3 karboxamid, bod tání 194-195° C.
(k) N-[4-(Isopropylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol3-karboxamid, bod tání 164-166° C.
(l) N-[4-(Cyklopropylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid, (sloučenina 5), bod tání 171-173° C.
· 4 4 4« 9 9 4 9
9·4 99 49 449 4 4
4 · 4 4 9 · · 4
9944 444 44 44 44 49 (m) Ν- [4-(Dimethylaminomethyl) fenyl] -4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3-karboxamid, bod tání 216-218° C.
(n) N-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3karboxamid, bod tání 85-90° C.
(o) N-[4-(2-Methylanimoethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-Índol-3karboxamid, (sloučenina 4), bod tání 197-200° C.
(p) N-[4-(Methoxymetbyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3karboxamid.
(q) N-[4-(Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[bJpyrrol-3-karboxamid, (sloučenina 6), bod tání 173-175° C.
(r) N-(4- [N- Acetyl-(methylaminomethyl) fenyl] )-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid, bod tání 159-161° C.
(s) N-[4-(Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid, bod tání 217-219° C.
(t) N - [4-(Hy droxymethyl) fenyl] -4 -oxo-6-methyl-4,5,6,7-te trahydro-1Hindol-3-karboxamid, bod tání 260-262° G.·*» ,...............
(u) N-[4-(2-Hydroxyethoxy)fenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid, (sloučenina 9), bod tání 245-247° C.
(v) N-[3-(Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrolH-mdol-3-karboxamid, bod tání 172-174° C.
(w) N-[4-(2-Hydroxyethoxy)fenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid, bod tání 268-270° C.
(x) N-[3-(Hydroxymethyl)fenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid, (sloučenina 8), bod tání 233-235° C.
(y) N-[4-(Hydroxymethyl)fenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid, bod tání 245-247° C.
(z) N-[4-(Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl“4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid, bod tání 230-232° C.
(aa)N-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3karboxamid, (sloučenina 10), bod tání 248-249° C.
(bb) N-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid, (sloučenina 11), bod tání 254-256° C.
(cc) N-(3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid, bod tání 216° C.
(dd) N-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3-karboxamid.
(ee) N-(2,3 -Dihy dro-1 H-indol-5 -yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahy dro-1 H-indol-3 karboxamid, bod tání 283-286° C.
(ff) N-(2,3-Dihydro-1 H-indol-6-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3 karboxamid, (sloučenina 13), bod tání 322-323°'C, (gg) N-( 1,3 -Benzo dioxol-5 -y 1) -4-oxo-5,5 -dimetyl-4,5,6,7-tetrahy dro -1Hindol-3-karboxamid.
(hh) N-(2,3 -Dihy dro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-5,5 -dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid, bod tání 241-243°'C,*™* (ii) N-(4H-1,3-Benzodioxin-7-yl)-4-oxo-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro1 H-indol-3-karboxamid, bod tání 251-252° C.
(jj)N-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid, bod tání 210-212° C.
(kk)N-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid, (sloučenina 12), bod tání 222223° C.
(ll)N-(2,2-Dimethyl-l-4-benzodioxm-5-yl)-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid, bod tání 155-157° C.
(mm) N-( 1,3-Benzodioxol-5 -yl)-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3-karboxamid, bod tání 297-299° C.
• · ♦* • · • · • · ««·« ··» ·♦· · * • « · ·♦ ·· * » · » · ♦ · • · · · ·· · (ηη) N-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid, bod tání 290-292° C.
(oo) N-(l,3-BenzodioxoI-5-yl)-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid, bod tání 245-246° C.
(pp) N-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-1 H-indol-3 -karboxamid.
(qq) N-(4H-1,3-Benzodioxin-7-yl)-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro1 H-indol-3-karboxamid, bod tání 234-236° C.
(rr)N-[(2-Hydroxyethoxy)pyrid-5-yl)]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrolH-indoí-3-karboxamid, (sloučenina 15), bod tání 221-223° C, (ss) N-(2,3-Dihydro-2H-l ,4-benzoxazin-7-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1 H-indol-3-karboxamid.
Pro různé sloučeniny vynálezu byla zjištěna rozpustnost ve vodě a byla porovnána se sloučeninami mimo rozsah vynálezu. Ohodnocené sloučeniny jsou obsaženy v obecném vzorci Π:
R.
J) n H
II
H ♦ · ··
Φ·Φ · · • · rt ·· ·· · « · · • * « « Φ ♦ ·
Ml ·· • · ··
Rozpustnost ve vodě (ug/mp R* Rx n
• · ·
Vynález, způsob a postup výroby a použití je popsáno úplně, jasně, stručně a za použití přesných termínů tak, aby ho odborníci v tomto oboru mohly realizovat. Je však třeba chápat, že první část popisuje přednostně ztělesnění předmětu vynálezu, a že modifikace mohou být založené na myšlence nebo rozsahu předmětu vynálezu, jak je předloženo dále v patentových nárocích. Podrobné určení a zřetelně nárokovaný předmět se považují za vynález, tuto specifikaci obsahují následující nároky.
V » w W/»w » • · « · ·· · » 9
9 9 • t *# • « «« « · • · « « *»«» ··· v < t 9 • · ·« • · · · · a * « * ·« 99
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (55)
1. Sloučenina obecného vzorce nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, kde: G představuje kde
Q představuje fenyl, 2- nebo 3- thienyl, 2-, 3-, nebo 4-pyridyl, z nichž každá může být mono- nebo disubstituovaná hydroxy skupinou nebo atomem halogenu,
T představuje atom halogenu, vodíku, hydroxylskupinu, aminoskupinu nebo alkoxy skupinu s laž 6 uhlíkovými atomy,
W představuje atom kyslíku, dusíku, síry, nebo CRyRg kde R7 a Rg jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, alkylskupinu, nebo R7Rg dohromady znamenají cyklický půlkruh s 3 až 7 uhlíkovými atomy,
X představuje atom vodíku, hydroxylskupinu, nebo alkylskupinu,
Z předsatavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylalkoxy s 3 až 7 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, mono- nebo dialkylamino skupinu, kde každá alkylskupina je nezávisle alkyl nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo NRpCORjQ kde R9 a Rjq jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
Z se výhodně připojí skrze W ke Q a tvoří 1 až 6 Členný kruh, nezávisle tvoří uhlíkový řetězec výhodně substituovaný atomem vodíku, halogenu nebo alkylskupinou s přímým či rozvětveným řetězcem s 1 až. 6 uhlíkovými atomy, kde kje 0,1, 2 nebo 3, m je 0, 1,2 nebo 3, *-**—* - -—.
n jc 0,1, 2 nebo 3,
R3, R4, R5 a Rg jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupina, -CORn nebo -CO2R11 kde Rg je alkylskupina nebo cykloalkylskupina s 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
- CONR 12R13 kde Rj2 a R]3 které jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 uhlíkovými atomy, fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, nebo NR12R13 tvoří heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, nebo N-alkylpiperazinyl, nebo
R3-R4 mohou dohromady tvořit cyklický půlkruh s 3 až 7 uhlíkovými atomy,nebo » · · ·
9 9 · 9 9
9 9 9 • 9 9 9
R5-R6 mohou dohromady tvořit cyklický půlkruh s 3 až 7 uhlíkovými atomy, a kde každá alkylskupina tvoří R3, R4, R5, R5 substituent nebo část z nich může být substituována nezávisle hydroxyskupinou nebo mono- nebo dialky lamino skupinou, kde každý alkyl znamená nezávisle alkyl nebo cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterém je kde Y představuje atom vodíku, halogenu nebo hydroxyskupinu.
99fc>H9imtfÍILIIII~ Μ*^ί·Αΐ9ίΪ99Μ | 99 —ťlÍHlI ~ ·
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterém je kde Y představuje atom vodíku, halogenu nebo hydroxyskupinu.
9« · • 9 • 99 9 9
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterém je kde Y představuje atom vodíku, halogenu nebo hydroxyskupinu.
5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterém je kde Y představuje atom vodíku, halogenu nebo hydroxyskupinu.
6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterém je kde Y představuje atom vodíku, halogenu nebo hydroxyskupinu.
7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterém j
8. Sloučenina obecného vzorce:
9. Sloučenina obecného vzorce:
10. Sloučenina obecného vzorce:
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3-(methylaminomethyl)fenyl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-karboxamid.
<1
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-(hydroxyethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7 - te trahy dro-1H-indole-3-karboxamid.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-(methoxyethoxy)fenyl]-4-oxo4.5.6.7- tetrabydro-1 H-indole-3-karboxamid.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-(3-metbylaminoethoxy)fenyl]4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-karboxamid.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-(methoxymethyl)fenyl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro -1 H-indole-3 -karb oxamid.
16. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4-(aminomethyl)fenytj-4-oxo±*-* 4,5,ó,7-tetrahydro-l H-indole-3-karboxamid.
17. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4-(methylaminomethyl)fenyl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-karboxamid.
18. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[2-fluoro-4(methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3karboxamid.
19. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-(4-[N-acetyl(methylaminomethyl)fenyl])-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l H-indole-3karboxamid.
• »0 · ♦ 00 *0 00 000* 0
0 0 0 0 0 0
0« 00 0 0
20. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4-(ethylaminomethyl)fenyl]-4oxo-4,5,ó,7-tetrahydro-l H-indole-3-karboxamid.
21. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4(isopropylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indole-3karboxatnid.
22. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4(cyklopropylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indole-3karboxamid.
23. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4-(dimethylaminometbyl)fenyl]~ 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-karboxamid.
24. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4-(2-aminoéthyl)fenyl]-4-oxo4,5.6,7-tetrahydro-l H-indo le-3-karboxamid..—————- —«**
25. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4-(2-methylaminoethyl)fenyl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-karboxamid.
26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-(methoxymethyl)fenyl]-4-oxo5,5-dime thy 1-4,5,6,7-te trahydro-1H- indole- 3 -karboxamid.
27. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4-(methylaminomethyl)fenyl]-4oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-cyklohepta[b]pyrol-3-karboxamid.
28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(4-[N-acetyl(methylaminomethyl)feny l])-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3karboxamid.
29. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[4-(methylaminomethyl)fenyl]-4oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
30. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-hydroxymethyl)fenyl]-4-oxo-ómethyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
*'
31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-44 oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
32. Sloučenina podle nároku 59, kterou je N-[3-(methylaminomethyl)fenyl]-4oxo-ó-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-4oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
34. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-4ioxoí* 6,ó-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
35. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-4-oxo6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
36. Sloučenina podle nároku 57, kterou je N-[4-(methylaminomethyl)fenyl]-4oxo-ó,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
37. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid,
38. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l H-indol-3-karboxamid.
φ φ
39. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
6-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-índol-3-karboxamíd.
40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(2,2-dinaethyl-l,3-benzodioxol-5 yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
41. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-4 oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
42. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-4 oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
43. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-5,5 dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
44. Sloučenina podle nároku 1, kterou“je'N:(2;3-dihydro-l/',4-benzodioxin-6 yl)-4-oxo-5,5-dimethyl“4,5,6,7-tetiahydiO-lH-indol-3-karboxamid.
45. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(4H-l,3-benzodioxin-7-yl)-4-oxo
5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
46. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo l,4,5,6,7,8-hexahydro-cyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid.
47. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-ó yl)-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydro-cyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid.
48. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5 yl)-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
» · 9 « » «9 I
99 9 9
999 9 I
9 9 I
99 99
49. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-6methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
50. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6yl)-4-oxo-6-mcthyl-4.5,6.7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
51. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(l,3-benzodioxin-5-yl)~4-oxo-6,6dimcthyl-4,5,6.7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
52. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6yl)-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
53. Sloučenina podle nároku 1, kteroujeN-(4H-l,3-benzodioxin-7-yl)-4-oxo6,ó-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
54. Sloučenina podle nároku 1, kterou je-N-[(2-hydiOxyctlioxy)pynd-5-yl]-4oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-3-karboxamid.
55. Sloučenina obecného vzorce:
R3, R5 a R^ nezávisle představují atom vodíku, nebo alkylskupinu, Ra představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, kde alkylskupina je výhodně halogenována, a * ·· tl I t • · ·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/588,711 US5804686A (en) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ215498A3 true CZ215498A3 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=24354983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982154A CZ215498A3 (cs) | 1996-01-19 | 1997-01-14 | Nové kondenzované pyrrolkarboxamidy a nové třídy GABA receptorových ligandů |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5804686A (cs) |
| EP (1) | EP1019372B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000503321A (cs) |
| KR (1) | KR100490108B1 (cs) |
| CN (1) | CN1209805A (cs) |
| AP (1) | AP1015A (cs) |
| AT (1) | ATE322480T1 (cs) |
| AU (1) | AU1746697A (cs) |
| BG (1) | BG102634A (cs) |
| BR (1) | BR9707051A (cs) |
| CA (1) | CA2243317C (cs) |
| CZ (1) | CZ215498A3 (cs) |
| DE (1) | DE69735647T2 (cs) |
| ES (1) | ES2263170T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901018A3 (cs) |
| IL (1) | IL125391A (cs) |
| IS (1) | IS4798A (cs) |
| MX (1) | MX9805701A (cs) |
| NO (1) | NO312670B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330861A (cs) |
| OA (1) | OA10811A (cs) |
| PL (1) | PL327936A1 (cs) |
| RU (1) | RU2167151C2 (cs) |
| SK (1) | SK94398A3 (cs) |
| UA (1) | UA49001C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997026243A1 (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750702A (en) * | 1993-10-27 | 1998-05-12 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US6211365B1 (en) | 1996-01-19 | 2001-04-03 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5804686A (en) * | 1996-01-19 | 1998-09-08 | Neurogen Corporation | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO1997034870A1 (en) | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands |
| US5723462A (en) * | 1996-04-26 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands |
| GT199800179A (es) * | 1997-11-13 | 2000-05-02 | Procedimiento de sintesis de pirrol amidas. | |
| YU27300A (sh) * | 1997-11-13 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupak sinteze pirolnih amida |
| WO1999043660A1 (en) * | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Neurogen Corporation | Substituted 1,4-dihydro-4-oxonicotinic carboxamides: gaba brain receptor ligands |
| GB9812038D0 (en) | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compound |
| WO2000012492A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Benzoxazine derivatives |
| CZ2002614A3 (cs) * | 1999-08-31 | 2002-08-14 | Neurogen Corporation | Kondenzované pyrrolkarboxamidy jako ligandy mozkových GABA-receptorů |
| US20050014939A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-01-20 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands |
| AU2001264932A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Neurogen Corporation | Oxo-imidazopyrimidine-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands |
| WO2002020492A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Neurogen Corporation | Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor |
| EP1326831A1 (en) * | 2000-09-06 | 2003-07-16 | Neurogen Corporation | Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines |
| CA2430841A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-13 | Pfizer Products Inc. | Synthesis of fused pyrrolecarboxamides |
| JP2005525333A (ja) * | 2002-02-07 | 2005-08-25 | ニューロジェン コーポレイション | 置換縮合ピラゾールカルボン酸アリールアミド及び関連化合物 |
| ATE333455T1 (de) | 2002-05-17 | 2006-08-15 | Neurogen Corp | Substituierte, ringkondensierte imidazolderivate: gabaa-rezeptorliganden |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
| JP5373613B2 (ja) | 2006-10-16 | 2013-12-18 | バイオノミクス リミテッド | 新規な抗不安薬化合物 |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CR20200540A (es) | 2010-08-31 | 2021-03-16 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | DERIVADOS DE AMINA PARA EL CONTROL DE PLAGAS (Divisional 2019-0244) |
| US9023848B2 (en) | 2011-03-02 | 2015-05-05 | Bionomics Limited | Small-molecules as therapeutics |
| WO2012151640A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Bionomics Limited | Methods for preparing naphthyridines |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455943A (en) * | 1966-10-21 | 1969-07-15 | American Cyanamid Co | Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines |
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| DE3029980A1 (de) * | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3147276A1 (de) * | 1981-11-28 | 1983-06-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole |
| DE3246932A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB8429739D0 (en) * | 1984-11-24 | 1985-01-03 | Fbc Ltd | Fungicides |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CA2091986C (en) * | 1990-10-09 | 1995-11-28 | Andrew Thurkauf | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5243049A (en) * | 1992-01-22 | 1993-09-07 | Neurogen Corporation | Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands |
| AU3443493A (en) * | 1992-02-19 | 1993-09-13 | Upjohn Company, The | 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity |
| US5266698A (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-30 | Neurogen Corporation | Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO1994017095A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of receptor tyrosine activation motifs and therapeutic uses thereof |
| US5484944A (en) * | 1993-10-27 | 1996-01-16 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands |
| US5804686A (en) * | 1996-01-19 | 1998-09-08 | Neurogen Corporation | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
-
1996
- 1996-01-19 US US08/588,711 patent/US5804686A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-14 RU RU98115534/04A patent/RU2167151C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 UA UA98073904A patent/UA49001C2/uk unknown
- 1997-01-14 CA CA002243317A patent/CA2243317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-14 JP JP9526110A patent/JP2000503321A/ja not_active Ceased
- 1997-01-14 HU HU9901018A patent/HUP9901018A3/hu unknown
- 1997-01-14 DE DE69735647T patent/DE69735647T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-14 BR BR9707051A patent/BR9707051A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-14 PL PL97327936A patent/PL327936A1/xx unknown
- 1997-01-14 CZ CZ982154A patent/CZ215498A3/cs unknown
- 1997-01-14 ES ES97904754T patent/ES2263170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-14 CN CN97191759A patent/CN1209805A/zh active Pending
- 1997-01-14 SK SK943-98A patent/SK94398A3/sk unknown
- 1997-01-14 AU AU17466/97A patent/AU1746697A/en not_active Abandoned
- 1997-01-14 IL IL12539197A patent/IL125391A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 EP EP97904754A patent/EP1019372B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-14 NZ NZ330861A patent/NZ330861A/xx unknown
- 1997-01-14 AT AT97904754T patent/ATE322480T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 WO PCT/US1997/000519 patent/WO1997026243A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-14 KR KR10-1998-0705446A patent/KR100490108B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 AP APAP/P/1998/001297A patent/AP1015A/en active
-
1998
- 1998-07-15 OA OA9800115A patent/OA10811A/en unknown
- 1998-07-15 MX MX9805701A patent/MX9805701A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 BG BG102634A patent/BG102634A/xx unknown
- 1998-07-16 IS IS4798A patent/IS4798A/is unknown
- 1998-07-17 NO NO19983315A patent/NO312670B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 US US09/148,247 patent/US6080873A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL125391A0 (en) | 1999-03-12 |
| IL125391A (en) | 2004-07-25 |
| KR19990077300A (ko) | 1999-10-25 |
| HUP9901018A3 (en) | 1999-11-29 |
| DE69735647D1 (de) | 2006-05-18 |
| MX9805701A (es) | 1998-11-30 |
| CA2243317C (en) | 2007-09-25 |
| ES2263170T3 (es) | 2006-12-01 |
| US5804686A (en) | 1998-09-08 |
| PL327936A1 (en) | 1999-01-04 |
| AP1015A (en) | 2001-09-28 |
| ATE322480T1 (de) | 2006-04-15 |
| EP1019372B1 (en) | 2006-04-05 |
| BG102634A (en) | 1999-08-31 |
| BR9707051A (pt) | 1999-07-20 |
| DE69735647T2 (de) | 2007-05-03 |
| AU1746697A (en) | 1997-08-11 |
| SK94398A3 (en) | 1999-02-11 |
| JP2000503321A (ja) | 2000-03-21 |
| US6080873A (en) | 2000-06-27 |
| NZ330861A (en) | 2000-03-27 |
| NO312670B1 (no) | 2002-06-17 |
| WO1997026243A1 (en) | 1997-07-24 |
| CN1209805A (zh) | 1999-03-03 |
| CA2243317A1 (en) | 1997-07-24 |
| NO983315D0 (no) | 1998-07-17 |
| IS4798A (is) | 1998-07-16 |
| UA49001C2 (uk) | 2002-09-16 |
| HUP9901018A2 (hu) | 1999-07-28 |
| RU2167151C2 (ru) | 2001-05-20 |
| EP1019372A1 (en) | 2000-07-19 |
| AP9801297A0 (en) | 1998-09-30 |
| KR100490108B1 (ko) | 2005-11-25 |
| NO983315L (no) | 1998-09-03 |
| OA10811A (en) | 2001-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ215498A3 (cs) | Nové kondenzované pyrrolkarboxamidy a nové třídy GABA receptorových ligandů | |
| EP0555391B1 (en) | Certain imidazoquinoxalines; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| CA2175204C (en) | Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| US5306819A (en) | Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands | |
| US5693801A (en) | Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GaBa brain receptor ligands | |
| US5750702A (en) | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US6720339B2 (en) | Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US6096887A (en) | Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| WO1997026243A9 (en) | Novel fused pyrrolecarboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| US5677309A (en) | 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US6127395A (en) | Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US6268496B1 (en) | Certain imidazoquinoxalines: a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US5610299A (en) | Certain aryl substituted imidazopyrazinones; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US6013650A (en) | Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
| US5955465A (en) | 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones | |
| CA2249562C (en) | Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands | |
| MXPA98007730A (en) | Certain pirrolcarboxamidas fusionadas, a new lingandos of the receiver gaba del cere | |
| AU6808000A (en) | Novel fused pyrrolecarboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| AU2379999A (en) | Certain fused pyrrolecarboxanilides: A new class of GABA brain receptor ligands | |
| HU215835B (hu) | Eljárás imidazokinoxalinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |