PT100348B

PT100348B - Derivados de imidazoquinoxalinas que constituem uma nova classe de ligandos do receptor cerebral do acido alfa-aminobutirico {gaba}

Info

Publication number: PT100348B
Application number: PT10034892A
Authority: PT
Inventors: Henneth Shaw
Original assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1999-06-30
Also published as: PT100348A

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOQUINOXALINAS QUE CONSTITUEM UMA NOVA

CLASSE DE LIGANDOS DO RECEPTOR CEREBRAL DO ÁCIDO

Y -AMINOBUTÍRICO (GABA)

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Domínio da Invenção

A presente invenção refere-se a diversas imidazoquinoxalinas que se ligam selectivamente aos receptores de GABAs. A presente invenção refere-se também às composições farmacêuticas que incorporam esses compostos. Além diss so, descreve a utilização desses compostos no tratamento da ansiedade, perturbações do sono e convulsões e nos casos de so bredoses de fármacos do tipo da benzodiazepina e ainda para me lhorar o estado de insónia. Descreve-se também a interacção das imidazoquinoxalinas da presente invenção com o sítio de ligação do GABA, o receptor das benzodiazepinas (BDZ). Dessa interacção resultam as actividades farmacológicas desses comcompcstos.

Descrição da Técnica Afim

Considera-se o ácido γ-aminobutírico (GABA) como o principal inibidor dos transmissores de aminoácidos no cérebro dos mamíferos. Decorreram já 30 anos desde que a sua presença no cerebro foi demonstrada (Roberts & Frankel. J. Biol.

Chem.

55-63

1950; J.Biol.

Chem. 187:

- 69, essa altura implicar o

GABA na

1950) .

têm sido efectuados grandes esforços para etiologia das perturbações do sono, convuisões , cognição (Tallman e Gallager ; Ann. Rev.

Neuroscience;

â;

1985; p.

distribuído através do cérebro dos mamíferos admite-se que o

GABA seja um transmissor de aproximadamente 30 % das sinapses no cérebro. Na maior parte das regiões do cérebro, o

GABA está associado aos neurónios inibidores locais e apenas em duas regiões o GABA está associado com projecções mais compridas. Muitas das acções do GABA são mediadas através de um complexo de proteínas localizadas em corpos celulares e terminais nervosos. São designadas por receptores de GABAa.

As respostas pós-sinápticas ao GABA são mediadas através de alterações na conductância do cloreto que, de um modo geral, embora não invariavelmente, originam a hiperpoiarização da cé lula.

Investigações recentes indicaram que o complexo de proteínas associado às respostas do GABA pós-sinápticas representa um sitio principal de acçao para cLiversos compostos estruturalmente não afins capazes de modificar as respostas pós-sinápticas ao GABA.

Consoante o modo de interacção, assim esses compostos são capazes de produzir um-espectro de ·actividades (eventualmente sedativas, ansiolíticas e anti-convulsivas ou nos casos de insónias, convulsões e ansiedade).

As 1,4-benzodiazepinas continuam entre

os fármacos mais amplamente utilizaaos em todo o mundo.Os principais compostos do grupo das benzodiazepinas actualmente comercializados são os compostos clordiazepóxido,dia zepam, flurazepam e triazolam. Estes compostos são amplamente utilizados como ansiolíticos, sedativos/hipnóti cos , relaxantes musculares e anti-convulsivos. Alguns destes compostos são fármacos extremaraente potentes; essa potência indica um sítio de acção com uma·, elevada afinidade e especificidade para os receptores individuais. Estudos electrofisiológicos recentes indicam que uma das acções principais das benzodiazepinas consiste em melhorar a inibição GABAérgica. Verificou-se que as benzodiazepinas eram capazes de melhorar a inibição pré-sináptica do ref lexo radicular ventral monossináptico que é um fenómeno em que intervem o GABA (Chmidt et al.,

1967,

Arch. Exp.

Path.

Pharmakol.

69-82). Todos os estudos electrofisiológicos subsequentes (reeditados por

Tallman e seus colaboradores em 1980

Science; 207;

p.274-81, Haefley et al., Handb.

Exptl. Pharmacol.

33; 1981;

p.95-102) confirmaram de umà forma geral esta descoberta e por meados da década de 70 existia um consenso geral entre os electrofisiologistas no que diz respeito à capacidade das benzodiazepinas para melhorarem as acções do

GABA.

Com a descoberta do receptor das benzodiazepinas e subsequente definição da natureza da in4

teracção entre o GABA e as benzodiazepinas, admite-se que as importantes interacções comportamentais das benzodiazepinas com os diferentes sistemas neurotransmissores são devidas em grande parte ao aumento da capacidade do próprio GABA para modificar esses sistemas. Por sua vez, é possível associar cada sistema modificado com a expressão de um comportamento.

Os estudos sobre a natureza mecani. cista destas interacções dependem da demonstração de um sítio de ligação (receptor) de elevada afinidade para as benzodiazepinas. Esse receptor existe no sistema nervoso cen trai (SNC) de todos os vertebrados filogeneticamente mais recentes que os teleósteos ture 166; 732-34, Mohler &

-51, Mohler & Okada, 1977, -68). Utilizando diazepam outros compostos foi possív (Squires & Braestrup 1977, Na

Okada, 1977, Science 198: 854

Br. J. Psychiatry 133: 161— tritiado e uma diversidade de el demonstrar que esses sítios de ligação dos benzodiazepinas satisfazem muitos dos crité rios atribuídos aos recep.tores farmacológicos; a ligação a esses sítios in vitro é rápida, reversível, estereospecífica e saturável. Ainda mais importante, demonstrou-se a existência de correlações- altamente significativas entre a capacidade das benzodiazepinas para deslocarem o diazepam do seu sítio de ligação e demonstrou-se também activi-

dade	em diversos ensaios comportamentais efectuados com ani^
mais	e destinados a avaliar a potência de uma benzodiaze-
pina	(Braestrup & Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133:

249-60, Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler &

Okada, 1977, Br. 0. Psychiatry 133: 261-68). As doses terapêuticas médias desses fármacos nos seres humanos estão também correlacionadas com a potência do receptor (Tallman et al.; Science; 207; 1980; p. 274-281).

Em 1978, ficou claramente determinado que o GABA e os análogos afins podiam intéractuar no sítio de ligação do GABA de fraca afinidade (1 mM) para melhorar a li_ gação das benzodia.zepinas ao sítio sensível ao clonazepano (Tallman et al; Nature; 274; 1978; p. 383-85). Esta melhoria foi provocada por um acréscimo na afinidade do sítio de ligação da benzodiazepina devido á ocupação do sítio do GABA. A interpretação dos resultados consistiu em estabelecer que os sítios do GABA e da benzodiazepina estavam aloste ricamente ligados na membrana como parte de um complexo de proteínas. Para diversos análogos do GABA, foi possível correlacionar directamente a capacidade de melhorar a ligação do diazepam em 50 $ do valor máximo e a capacidade para inibir a ligação do GABA às membranas cerebrais em 50 %. 0 aumento da ligação da benzodiazepina proporcionado pelos agonistas do GABA é bloqueado pelo antagonista bicuculina (+) do receptor do GABA; o estereoisómero bicuculina (-) é muito menos activo (Tallman et al.; Nature; 274; 1978; p. 383-85).

Imediatamente após a descoberta dos sítios de ligação de elevada afinidade para as benzodiazepinas, descobriu-se também

uma triazolopiridazina pode interactuar com os receptores da benzodiazepina em diversas regiões do cérebro de uma forma consistente com a heterogeneidade receptora ou com a cooperatividade negativa. Nesses estudos, observaram-se coeficientes de Hill significativamente inferiores à unidade em diversas regiões do cérebro, incluindo o córtex, o hipocampo e o corpo estriado. No cerebrelo, a triazolopiridazina inter actuou com os sítios da benzodiazepina com coeficiente de Hill igual à unidade (Squires et al.; 1979, Pharma.Biochem. 10: 825-30. Klepner et al. , 1979 , Pharmacol. biochem. Behav. 11 : 457-62). Deste modo foram previstos múltiplos receptores da benzodiazepina no córtex,no hipocampo, no corpo estriado mas não no cerebrelo.

Tomando como base estes estudos, foram efectuados intensos estudos de localização autoradiográfica de receptores ao nível das observações possíveis com um microscópico óptico. Embora tivesse sido demonstrada a heterogeneidade dos receptores (Young et al., 1981 J. Pharmacol Exp. Ther. 212: 337-46; Young et al., 1981 J. Pharmacol

Exp. 216: 425-430, Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp.

Ther: 670-75), não foi possível concluir a partir dos estudos efectuaods qualquer correlação simples entre uma localização dos sub-tipos de receptores e os comportamentos associados com a região. Além, no caso do cérebelo, onde se prevê a existência de um receptor devido às conclusões, a autoradiografia revelou a heterogeneidade dos receptores (Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670-75).

Os investigadores Sieghart & Karobath; Nature , 286 ; 1980; '1980; p. 285-87 demonstraram a existência de base física para as diferenças existentes na especi_ ficidade do fármaeo relativamente aos dois sub-tipos aparentes dos sítios da benzodiazepinas , Recorrendo à electroforese em gel na presença de dodecil-sulfato de sódio, foi possível descrever a presença de receptores para as benzodiazepinas, os quais possuem pesos moleculares diferentes.. Estes receptores foram identificados pela incorporação covalente-de flunitraze pam radioactivo que é uma benzodiazepina que pode marcar covalentemente todos os tipos de recpptores. As bandas principais marcadas possuem pesos moleculares variando desde 50 000 até 53 000, 55 000 e 57 000 e as triazolopiridazinas inibem a marcação identificadora das formas que possuem pesos moleculares ligeiramente superiores (53 000, 55 000, 57 000) Seighart et al; Eur. J. Pharmacol; 88; 1983; p. 291-99).

Ao mesmo tempo, admitiu-se a possibilidade de as formas múltiplas de receptores representarem isorreceptores de formas múltiplas alélicas do receptor (Tallman & Gallager; Ann. Rev. Embora vulgares no caso

Neurosci . ” ; 8 ’ , dos enzimas, as

1985; p. 21-44). formas geneticamente distintas de receptores não foram descritas de uma forma geral.

Na medida em que os requerentes começaram a estudar receptores utilizando sondas radioactivas especificas e recorrendo a técnicas electroforéticas, é quase certo que os isorreceptores venham a desempenhar uma função importante nas investiga ções da etiologia das perturbações psiquiátricas nos seres

hamanos .

As sub-unidades do receptor GABAa foram cloradas a partir de bibliotecas de ADNc de bovinos e de seres humanos (Schoenfield et al. ; 1988; Duman et al.,

1989)· Foram identificados diversos ADNc distintos como sub-unidades do complexo receptor GABAa por técnicas de clonagem e expressão. Efectuou-se a sua classificação segundo as categorias ος , /3 , 'g' , £ > > proporcionando uma base molecular para a heterogeneidade do receptor GABAa e para uma farmacologia regional distintiva (Shivvers et al.,1980; Levitan et al., 1989)· Admite-se que a sub-unidade Ã faça com que fármacos de tipo benzodiazepinas modifiquem as respostas ao GABA (Pritchett et al., 1989). A presença de baixos coeficientes de Hill na ligação de ligandos ao recep tor GABAa sugere perfis únicos de acção farmacológica específica do subtipo.

Os fármacos que interactuam ao nível do receptor GABAa podem exibir um espectro de actividades farmacológicas consoante as suas capacidades para modificarem as acções do GABA. Por exemplo, as beta-carbolinas foram inicialmente isoladas tomando como base a sua capacidade para inibirem competitivamente a ligação do diazepam ao seu sítio de ligação (Nielsen et al. ; Life Sei”.; 25 : 1979; p. 679-86). Nos ensaios de ligação ao receptor não é possível vaticinar totalmente a actividade biológica desses com

postos. Os agonistas, os agonistas parciais, os agonistas in versos e os antagonistas podem inibir a ligação. Quando se determinou a estrutura da beta-carbolina, foi possível sinte_ tizar diversos análogos e ensaiar esses compostos em aspectos comportamentais. Constatou-se imediatamente que as beta -carbolinas podiam antagonizar as acções do diazepam sob o ponto de vista comportamental (Tene & Hirsch; Nature;

288 ; 1980; p. 609-10). Para além deste tipo de antagonismQi as beta-carbolinas possuem actividade intrínseca por si próprias oposta à das benzodiazepinas; ficaram conhecidas pela designação de agonistas inversos.

Além disso, desenvolveu-se também diver sos antagonistas específicos do receptor da benzodiazepina tomando como base a sua capacidade para inibir a ligaçãodas benzodiazepinas. Entre esses compostos aquele que foi melhor estudado foi a imidazodiazepina, (Hunkeler et al.; ^Nature; 290; 1981; p. 514-516). Este composto é um ini bidor competitivo de alta afinidade da ligação da benzodiazepina e da beta-carbolina e é capaz de bloquear as acções farmacológicas destas duas classes de compostos. Por si pró_ prio esse composto possui uma fraca actividade farmacológica intrínseca em animais e em seres humanos (Hunkeler et al., 1981. Nature 290: 514-16; Darragh et al. , 1983, Eur. ^TJ.

Clin. Pharmacol. 14 : 569-70). Ao estudar-se uma forma des se composto marcada radioactivamente (Mohler & Richards; Nature; 294; 1981; p. 63-65), ficou demonstrado que esse composto podia interactuar com o mesmo número de sítios das

benzodiazepinas e das beta-carbolinas e que as interseções desses compostos eram meramente competitivas. Este composto é o ligando seleccionado para a ligação aos receptores GABAa uma vez que não exibe especificidade do subtipo do receptor e mede cada estado do receptor.

riedade de estudo das interaeções de uma ampla vacompostos semelhantes aos compostos referidos antes permitiu classificar esses compostos por categorias. Actu almente, os compostos que possuem actividade semelhante àidas benzodiazepinas são designadas por agonistas. Os compostos que possuem actividade oposta à das benzodiazepinas são desig nados por agonistas inversos e os compostos que bloqueiam os dois tipos de actividade foram designados por antagonistas.

Esta classificação por categorias foi concebida com o objectivo de evidenciar o facto de uma ampla variedade de compostos poder produzir um espectro de efeitos farmacológicos, para, indicar que esses compostos podem interactuar no mesmo receptor para produzir efeitos opostos e para indicar que as beta-carbolinas e os antagonistas com efeitos ansiogenicos intrínsecos não são sinónimos. Um ensaio bioquímico parasava liação das propriedades farmacológicas e comportamentais Idos compostos que interactuam com o receptor da benzodiazepina con tinua a evidenciar a interacção com o sistema GABAergico.Con trastando com as benzodiazepinas, as quais demonstram um acres cimo da sua afinidade devida ao GABA (Tallman- et al. , 1978,

Nature 274; 383-85,

Tallman et al.

1980 Science 207: 274-81), os compostos com propriedades antagonistas demonstram

Λ

-/

uma fraca substituição de GABA (isto é, modificação na afinidade do receptor devida ao GABA) (Mohler & Rechards;

Nature; 294; 1981; p. 763—65) e os agonistas inversos demonstram realmente uma diminuição na afinidade devida ao GABA (Braestrup & Nielson; Nature; 294; 1981; p. 472-474).

Deste modo, a substituição de GABA permite, de um modo geral, vaticinar as propriedades comportamentais previsíveis para es sés compostos.

Foram ja preparados diversos compostos^como agonistas e antagonistas das benzodiazepinas . Por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas N^s 4 312 870 e 4 313 383 e o Pedido de Patente de invenção europeia 181 282 descrevem diversos compostos úteis para o tratamento de estados de ansi£ dade e depressão. A patente de invenção norte-americana N2

713 383 descreve os compostos de fórmula geral:

A

na qual o símbolo representa um grupo fenilo eventualmente substituído, (di-hidro)-furanilo tetra-hidrofuranilo, (di-hidro)-tienilo, tetra-hidrotienilo, piranilo, ribofuranosilo , todos eles acoplados a um átomo de carbono; o símbolo

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; o símbolo X representa ura átomo de oxi

representa um grupo alquilo, arilo, aralquilo, eventualmente substituído, em que o radical arilo representa um grupo fenilo, piridinilo, tienilo ou furanilo; o anel A pode ser eventualmente subs. tituído por átomos de halogéneo ou por um grupo alquilo, alcoxi, amino, alquiltio, etc..

pedido de patente de invenção N2 181 282 descreve compostos de fórmula geral:

na qual o símbolo R-j representa um heterociclo ou um grupo fenilo substituído;

o símbolo re - * presenta um atomo de hidrogénio ou um grupo aihidroxialquilo , aralquilo,aral representa um cenilo ou arilo;

o símbolo R^ átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi, hidroxi, F^C, O^N, Η,-,Ν, Ί alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralcoxi; o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula gsrsl· NR^;

e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arlaquilo, cicloalquilo, al cenilo, alcinilo, arilo, aminoalquilo (substituí do) ou hidroxialquilo.

A patente de invenção norte-americana N2

312 870 descreve compostos de fórmulas gerais:

R, R	/^R N---N
⁰		pZ \
		N -
^R2		R.
	e	1	2
i			ii
em que
0 símbolo Ph	representa	um grupo 1	, 2-fenileno,

eventualmente substituído com o máximo de 3 elemen

tos iguais ou diferentes escolhidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil hidróxi, halogéneo, trifluorometilo , nitro, amino, mono- ou di-(alquil inferior)-amino , ciano j-carbamoilo e carboxi; o símbolo R representa um grupo fenilo eventualmente substituído tal como definido pelos grupos H-Ph,

-piridilo ou halogeno-piridilo; o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo inferior ou (hidróxi, dialquilamino ou H-Ph)-alquilo inferior; e o símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil-alquilo inferior; os seus tautómeros de radical 3-hidroxi; derivados de grupo alcanoílo inferior, carbamoílo, mono- ou di-(alquil inferior)-carbamoílo dos refe_ ridos compostos de grupo (hidróxi ou amino)-(fenilo ou fenileno);

e também de fórmula geral:

H iii na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcoxi possuindo qualquer desses grupos até 4 átomos de carbono, um grupo hidroxi ou um átomo de fluor, cloro, bromo ou um grupo trifluorometilo; e o símbolo R^! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo oou m-fluor; ou representa um grupo p-fluorn no caso de o símbolo R representar um átomo de cloro .

Os compostos da presente invenção diferem desses compostos. Estes compostos não são imidazoquinoxalinas e falta-lhes os diversos substituintes do núcleo que caracterizam os compostos da presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona novos com postos de fórmula geral I os quais interactuam com o sítio de ligação GABAa, ou seja com o receptor de benzodiazepina.

A presente invenção proporciona composições farmacêuticas que incorporam compostos de fórmula geral I. A presente invenção proporciona também compostos úteis para melhorar o estado de insónia, o tratamento de convulsões, ansiedade e perturbações do sono e para o tratamento de sobre doses provocadas por benzodiazepinas.

Em consequência

dos seus aspectos mais amplos a presente invenção visa compostos de fórmula geral

I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico não tóxicos na qual os símbolos R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou^de halogéneo ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi ou amino; ou um grupo mono- ou di-alquilamino em que cada radical alquilo possui entre 1 e 6 átomos de carbono ;

um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi ou amino; ou um grupo mono- ou di-alquilamino em que cada radical alquilo possui entre e 6 átomos de carbono;

o símbolo

W representa um grupo fenilo, tienilo ou piridilo, podendo qualquer um deles ser mono- o.u di-substituído por átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, amino- monoou di-alquilamino em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre . r6 játomos :de carbono;

os símbolos repr£

R₂ e , iguais ou diferentes, sentam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, amino, 1-indanilo, 4-(tio)-cromanilo,

1,(1,2,3,4-tetra-hidronaftilo);

sendo qualquer deles mono-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos alquilo inferior de ca deia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou com grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos _:de carbono; um grupo de fórmula geral or₅ cor₅ ,

CO^Rr-, OCORr- ou R_c em que o sím2 5 5 5

bolo Rç.

representa um atomo de hidrogénio ou um

grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de

carbono ,	ou um grupo fenilalquilo ou piridilalquilo
em que o	radical alquilo é de cadeia linear ou rami-
ficada e	possui entre 1 e 6 átomos de carbono; um
grupo de	fórmula geral -CONR<R„ ou -(CH_) NR,R o 7 2 n o 7

em que o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2;

o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

o símbolo

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou fenilalquilo ou piridilalquilo em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono; ou o grupo de fórmula geral NRgR? representa um grupo heterocíclico escolhido entre morfolino, piperidilo,’ pirrolidilo ou N-alquilo piperazilo;

um grupo de fórmula geral -NRgCO^Rg no qual os símbolos Rg e Rg , são· iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um ;| grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou fenilalquilo ou piridilalquilo em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono;ou um grupo de fórmula geral C(OH)R^R^ no qual os símbolos R^g e R , iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 áto mos de carbono, fenilo ou fenilalquilo em que qual^ quer radical alquilo é de cadeia linear ou ramifica da e possui entre 1 e 6 átomos de carbono.

Estes compostos constituem agonistas, antagonistas ou agonistas inversos altamente selectivos para os receptores cerebrais GABAa ou são pró-fármacos de agonistas ,- antagonistas ou agonistas inversos dos receptores cerebrais GABAa. Estes compostos são úteis na diagnose e no tra tamento da ansiedade, perturbações do sono e convulsões e ainda nos casos de sobredose com fármacos derivados de benzodiazepinas e também para melhorar a memória.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As figuras 1A-E representam imidazoquinoxalinas representativas dos compostos da presente invenção.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os novos compostos englobados pela presente invenção podem ser descritos e representados pela fór mula geral

I e os seus sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico na qual os símbolos R^ e R^, iguais ou diferentes, represen tam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramifi_ cada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi ou amino; ou um grupo mono- ou di-alquilamino em que cada radical c

alquilo possui entre 1 e 6 átomos ae carbono;

o símbolo W representa um grupo fenilo, tienilo ou piridilo, podendo qualquer deles ser mono- ou di-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos hidroxi, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuidno entre 1 e 6 átomos de carbono, amino, mono_r ou di-alquilamino em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

os símbolos

R₂ ^{e R}3 iguais ou diferentes representam :

um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, amino,

1-indanilo

4-(tio)cromanilo,

1-(1,2,3 j 4-tetra-hidronaftilo);

sendo qualquer deíes mono-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou com grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

um grupo de fórmula geral OR^ , COR^ , CC^R^ ,

OCOR₅ ou Rj- em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada dos suindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um grupo fenilalquilo ou piridilalquilo em que o radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono;

um grupo de fórmula geral -CONRgRy ou ^_^^2^n NRgRy em que o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2;

o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou fenilalquilo ou piridilalquilo em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono;

ou ... ... ............ . .

o grupo de fórmula geral NRgR? forma um grupo heterocíclico que pode ser morfolino, piperidilo, pi£ rolidilo ou N-alquil piperazilo;

um grupo de fórmula geral -NRgCC^Rg no qual os sím

bolos Rg e R , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou rami. ficada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou^,? fenilalquilo ou piridilalquilo em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono; ou um grupo de fórmula geral CÍOíDR^R^ no qual os símbolos R^q e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilalquilo em que qualquer radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono.

A presente invenção engloba também compostos de fórmula geral

II na qual os símbolos R^ e , iguais ou diferentes, repre24

sentam cada um, um átomo de hidrogénio ou de de cadeia halogéneo ou um grupo alquilo inferior linear ou ramificada possuindo entre e 6 átomos de carbono;

o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou unrgru po hidroxi ou amino; ou um grupo mono- ou di-alquilamino em que cada radical alquilo possui entre 1 e 6 átomos de carbono ;

o símbolo W representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo mono- ou di-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos hidroxi, amino, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 áto mos de carbono ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

A presente invenção engloba também com postos fórmula geral

H

III na qual o símbolo W representa um grupo fenilo eventualmen.te mono- ou di-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos hidroxi, amino, alquilo, inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono.

A presente invenção engloba também compostos de fórmula geral

H

IV na qual o símbolo W representa um grupo fenilo eventualmente mono- ou di-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos hidroxi, amino, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; e os símbolos θ Ry iguaisuou diferentes, representam:

um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, amino, 1-indanilo, 4-(tio)-cromanilo, 1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftilo); sendo qualquer deles eventualmente mono-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou cora grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; um grupo de fórmula geral 0R_ , COR-, b b

CO^Rç. , OCOR^ °^U ^5 ^{em que} ° ^s;“-^mb0^⁰ ^5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuidno entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um grupo fenilalquilo ou piridilalquilo em que o radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono; um grupo de fórmula geral -CONRgRy ou -(CH-,) NR,-R_ em que n 0 7 o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2;

o símbolo Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo in ferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou fenilalquilo ou piridilalquilo em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre e 6 átomos de carbono; ou um grupo de fórmula geral nr₆r₇ representa um grupo heterocíclico escolhido entre morfolilo, piperidilo , pirrolidilo ou N-alquilo piperazilo;

um grupo de os símbolos fórmula geral -NRgCO^Rg na qual iguais ou diferentes, representam,

R_g e Rg, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e átomos de carbono ou fenilalquilo ou piridilalquilo em que cada radical alquilo é linear ou ramificada e possui entre 1 de cadeia e 6 átomos de carbono; ou um grupo de fórmula geral C(OH)R^qR^ em que os símbolos e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre átomos de carbono, fenilo ou fenilalquilo em

que qualquer radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico não tóxicos englobam os sais de ácidos tais como ácidos clorídrico, fosfórico, bromídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenossulfónico, iodídrico, acético e semelhantes. Os especialistas na matéria podem identifi car facilmente uma ampla variedade de sais de adição não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos representativos da presente invenção representados pela fórmula geral I englobam, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os compostos in dicados na figura I e os seus correspondentes sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente inven( ção engloba também pró-fármacos acilados dos compostos de fórmula geral I. Os especialistas na matéria são capazes de identificar diversas metodologias de síntese que podem ser utilizadas para a preparação de sais de adição não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e para a prepa ração de pró-fármacos acilados dos compostos englobados pela fórmula geral I.

termo alquilo inferior utilizado na presente invenção refere-se a grupos alquilo de cadeia

linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, os grupos metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo e 3-metilpentilo.

termo alcoxi inferior utilizado na presente invenção refere-se a grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentilo, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi e 3-metilpentoxi.

termo halogéneo utilizado na presente invenção refere-se aos átomos de fíuor, bromo, cloro e iodo.

termo

N-alquilpiperazilo utilizado na presente invenção refere-se a radicais de fórmula geral:

/	\
N	N---R
\	/

na qual o símbolo R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada tal como definido antes.

termo

4-(tio)cromanilo ref ere-se

a um radical de fórmula:

A utilidade farmacêutica dos compostos da presente invenção é demonstrada pelo ensaio adiante descrito para a actividade do receptor GABAa.

Os diversos ensaios foram efectuados conforme descrito em Thomas and Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. ^:433-440, 1983)· Efectuou-se a dissecção de tecido cortical do rato e procedeu-se à sua hom£ geneização em 25 volumes (p/v) de tampão Tris HC1 0,05 M (pH 7,4 a 4°C). Centrifugou-se o homogenato tecidual à tem peratura de 4°C num regime de 20 000 x g durante 20 minutos. Decantou-se o sobrenadante e com o agregado obtido efectuou-se uma nova homogeneização utilizando um volume idêntico do mesmo tampão e submeteu-se novamente a centrifugação no regime de 20 000 x g. Decantou-se o sobrenadante e congelou -se o agregado à temperatura de -20°C durante a noite. Depois descongelou-se esse produto e homogeneizou-se novamente em 25 volumes (correspondendo à proporção original peso/volume) do mesmo tampão e repetiu-se o procedimento duas vezes. Com a massa obtida preparou-se finalmente uma nova suspensão em 50 volumes (peso/volume) de tampão Tris

HC1 0,05 Μ (pH 7,4 a 40°C).

As incubações continham 100 ^il de homogenato tecidual, 100 ju.1 de radioligando na concentração· de

3

0,5 nM ( H-RO15-1788 [ H-Flumazenilo] com actividade específica correspondente a 80 Ci/mmole), fármaco ou agente bloqueador e tampão até perfazer um volume total de 500 yUl. As incubações foram efectuadas durante 30 . minutos à tempera tura de 4°C e depois foram rapidamente filtradas através de filtros GFB para separar o ligando livre e o ligando li gado. Os filtros foram lavados duas vezes com tampão Tris HC1 0,05 M fresco (pH 7,4 a 4°C) e procedeu-se a uma operação de contagem num contador de cintilação em líquido. Adicionou-se diazepam na concentração de 1,0 ^uM a alguns dos tubos para se determinar a ligação não específica. Os dados foram obtidos a partir de determinações em triplicado e depois calculou-se a média e a percentagem de inibição da ligaçã’o específica total. A Ligação Específica Total = à Liga ção Total - Ligação não Específica. Em alguns casos, fez-se variar as quantidades- de fármacos não marcados identifi cadoras e procedeu-se ao traçado das curvas de deslocamento

total da ligação. Os resultados obtidos	foram convertidos
de modo a poder-se calcular o valor CI.-_n	e o coeficiente de
Hill (nH). Os resultados obtidos cornos	compostos da pre-

sente invenção encontram-se enumerados no quadro I.

,009

,0024

QUADRO I

Composto NumeroΊ

Os compostos 1 , 3 e 4 constituem aspectos particularmente preferenciais da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral I podem ser administrados por via oral, tópica, parentérica,~por inalação, por aspersão ou por via rectal em formulações unitárias de dosagem contendo cargas inertes , adjuvantes e veí. culos não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 termo parentérico agora utilizado qualifica as técnicas de infusão ou de injecção intravenosa, intramuscular, intrasternal e ainda as injecções subcutâneas. Além dis_ so, proporciona-se também uma formulação farmacêutica consti_ tuída por um composto de fórmula geral I e por uma carga ine£ te aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Pode haver um ou vários compostos de fórmula geral I em associação com um ou vários veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e ainda, se desejado, outros ingredientes activos. As composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula geral I podem ser representadas numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas rígidas ou moles ou ainda xaropes ou elixires .

As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas em conformidade com quaisquer meto dos conhecidos na especialidade para a preparação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou vários agentes seleccionados entre o grupo constituído por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes coran tes e agentes conservantes com o objectivo de proporcionar preparações de sabor agradável e com um aspecto agradável sob o ponto de vista farmacêutico. Os comprimidos contêm o ingrediente activo misturado com excipientes não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e que são adequa dos para a produção de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como o carbonato de cálcio, o carbonato de sódio, a lactose, o fosfato de cál. cio ou o fosfato de sódio; agentes granuladores ou desinte graocres tais cano, per exairlo, o amido de milho cu de ácido algínico ;

agentes ligantes tais como por exemplo o amido, a gelatina ou a goma de acácia e ainda agentes lubrificantes tais como por exemplo o estearato de magnésio, o ácido esteárico ou o talco. Os comprimidos podem ser de tipo não revestido ou podem ser re

- 34 Λ λ

' Λ vestidos recorrendo-se a técnicas conhecidas, com o objectivo de retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal proporcionando consequentemente uma acção sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, é possível utilizar uma substância que proporcione um atraso temporal tal como o monoestearato de glicerilo ou o diestearato de glice rilo.

As formulações para utilização oral também podem ser apresentadas sob a forma de cápsulas rígidas de gelatina em que se mistura o ingrediente activo com um diluente inerte no estado sólido, por exemplo, o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio ou o caulino ou sob a forma de cápsulas moles de gelatina em que se mistura o ingrediente activo com água ou com óleo, por exemplo óleo de amendoim parafina líquida ou azeite.

As suspensões aquosas contêm os ingredientes activos misturados com excipientes adequados para a prepa ração de suspensões aquo.sas. Esses excipientes são os agen tes de suspensão tais como, por exemplo, o carboxi-metil-celulose de sódio, a metil-celulose, a hidropropilmetil-celulose, o alginãto de sódio, a põlivinilpirroíídona, a goma alcantira e a goma de acácia; os agentes dispersantes ou molhantes podem ser fosfatidos naturais, por exemplo, a leci tina ou os produtos de condensação de óxidos de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, o estearato de polioxieti35 leno ou os produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia linga, por exemplo, o heptadecaetileno-oxiacetanol ou os produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de um hexitol tal como o mono-oleato de polioxietileno-sorbitol ou os produtos de condensação do óxido de eti leno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, o mono-oleato de polietileno-sorbitano. As suspensões aquosas também podem conte um ou vários agentes conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou vários agentes coran.

tes , um ou vários agentes aromatizantes e um ou vários agentes edulcorantes tais como a sacarose ou a sacarina.

As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando em óleo vegetal, por exemplo era óleo araquídico, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco ou utilizando um óleo mineral tal como a parafina no estado líquido. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por lhas, parafina dura ou álcool cetílico.

exemplo, cera de abe

É possível adicionar também agentes edulcorantes tal como os anteriormente re feridos e ainda agentes aromatizantes para proporcionar preparações de aplicação por via oral e de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas adicionando-lhes um agente anti-oxidante tal como o ácido ascórbico.

Os pós ou os grânulos dispersáveis adequa

X

aos para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água proporcionam o ingrediente activo misturado com um agen te dispersante ou molhante, com um agente de suspensão e com um ou vários conservantes. Como dispersantes ou molhantes adequados e como agentes de suspensão referem-se aqueles que foram anteriormente exemplificados. Também se podem incorporar excipientes adicionais ,por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção também podem ser proporcionadas sob a forma de emulsões de tipo óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, o azeite ou o óleo araquídico ou um óleo mineral, por exemplo, parafina no estado líquido ou misturas destas substâncias. Qomo agentes emulsionantes adequados é possível utilizar gomas que ocorrem natu ralmente, por exemplo, a goma de acácia ou a goma alcantira, os fosfatidos naturais por exemplo, óleo de soja, lecitina e ésteres totais ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, o monoleato de sorbitano e os produtos de condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo o monoleato de polioxietileno-sorbitano.

Essas emulsões também podem conter agen tes edulcorantes e agentes aromatizantes.

Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, utilizando glic£ rol, propileno-glicol, sorbitol ou sacarose. Essas formula »

ções também podem conter um emoliente, um agente conservante e agentes aromatizantes e corantes. Essas composições farmacêuticas pouem ser apresentadas sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas injectáveis estéreis. Este tipo de suspensão pode ser formulado em conformidade com os métodos conhecidos da técnica utilizando agentes dispersantes ou m.olhantes, adequados e utilizando agentes de suspensão do tipo anteriormente referido. As preparações injectáveis estéreis podem ser também soluções ou suspensões injectáveis estéreis preparadas com diluentes ou dissolventes não tóxicos aceitáveis, sob o ponto de vista parentérico, por exemplo, uma solução preparada em 1 ,3-butanodiol. Entre os veí. culos e dissolventes aceitáveis que é possível utilizar, refere-se' a água, a solução de Ringer e as soluções isotónicas de cloreto de sódio. Além disso, os óleos estéreis e estáveis são utilizados convencionalmente como meio dissolvente ou como meio de suspensão. Para o efeito em causa, é possível utilizar qualquer óleo estável macio incluindo os mono- ou diglicéridos sintéticos. Por outro lado, os ácidos gordos tais como o ácido-oleico são utilizáveis para a prepa ração de formulações injectáveis.

Os compostos de fórmula geral I também podem ser administrados sob a forma de supositórios no caso de se pretender efectuar a administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que se mantenha no estado sólido à temperatura ambiente mas que passe ao estado líquido à temperatura rectal aí se fundindo para Libertar o fármaeo no recto. Como materiais desse tipo refere-se a manteiga de cadau e os polietileno-glicóis.

Os compostos de fórmula geral I podem ser administrados parentericamente utilizando um meio estéril.

Consoante o veículo e a concentração utilizados, assim o'fármaco pode ficar em suspensão ou dissolvido no veículo.Vantajosamente é possível dissolver no veículo adjuvantes tais como anestésicos locais, agentes conservantes e agentes tampão .

Considera-se que os níveis de dosagem com preendidos aproximadamente entre 0,1 mg e 140 mg por quilograma de massa corporal por dia são úteis para o tratamento dos estados anteriormente referidos (aproximadamente entre 0,5 .mg e 7 g por paciente por dia). A quantidade de ingrediente activo que é possível combinar com os veículos e adjuvantes para proporcionar uma forma de dosagem única variará com as condições do hospedeito que se pretende tratar e com o modo particular da adminsitração.

As formas unitárias de dosagem conterão geralmente entre mg e 500 mg apro ximadamente de um ingrediente activo.

Contudo faz-se observar que o nível da dose específica para qualquer paciente particular dependerá de diversos factores incluindo a actividade do composto es39 pecífico utilizado, a idade, a massa corporal,

ral de saúde, o sexo, o regime dietético, o tempo de admi nistração, a via de administração e a velocidade de excreção,a combinação de fármacos e a gravidade da doença parti cular que se pretende tratar.

No esquema I ilustra-se a preparação de compostos da presente invenção. Os especialistas na matéria reconhecerão facilmente que é possível substituir os materiais de partida e utilizar fases adicionais para produzir compostos englobados no âmbito da presente invenção, conforme se demonstra com os exemplos adiante descritos.

ESQUEMA 1

H .-

ESQUEMA II

C1CH2COC1

N'aH₂PO₂

5% Pd- - carvão

DMF-H₂O

em que:

os símbolos e R^, iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou

-41ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi ou amino; ou um grupo mono- ou di-alquilamino em que cada radical alquilo possui entre 1 e 6 átomos de carbono;

o símbolo W representa um grupo fenilo, tienilo ou piridilo, ou um grupo fenilo, tienilo ou piridilo podendo qualquer deles ser mono- ou di-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos hidroxi, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, amino, mono- ou di-alauil. amino em que cada -radical alquilo é de cadeia linear e 6 átomos de carbono cadeia linear ou rami. átomos de carbono;

ou diferentes, reprealogéneo ou um grupo

4-(tio)cromanilo, 1 ou ramincaaa e possui encre ou um grupo alcoxi inferior de ficada possuindo entre 1 e 6 os símbolos R^ e R , iguais sentam:

um átomo de hidrogénio ou de ir hidroxi, amino, 1-indanilo,

-(1,2,3,4-tetra-hidronaftilo) ;

um grupo 1-indanilo, 4-(tio)-cromanilo, 1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftilo) sendo qualquer deles mono-substuído com átomos de halogéneo ou com grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuído entre 1 e 6 átomos de carbono ou com grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuidno entre 1 e 6 átomos de carbono;

um gruDO de fórmula geral OFL· , COR-, CO_R,_ , OCOR,_ b b a 5 b ou Rç. em que o símbolo representa um átomoo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo en tre 1 e 6 átomos de carbono,ou um grupo fenilalquilo ou piridilalquilo em que o radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono;

um grupo de fórmula geral

-conr₆r_? ou -(CH,) NR,R„ n b i em que o símbolo π representa o inteiro 0, 1 ou 2;

o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou rami_ ficada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

o símbolo

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou fenilalquilo ou piridilalquilo em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre ou o grupo de fórmula geral

e 6 átomos de carbono;

NR<R„ o 7 representa um grupo heterocíclico o qual é seleccionado entre morfolino, piperidilo, pirrolidilo ou N-alquilo;

um grupo de bolos Rg fórmula geral -NRgC0₂Rg em que os símRç, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo alquilo inferior de cadeia linear ou ramifiçada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou fenilalquilo em que cada radical alquilo é de cadeia · linear ou ramificada e possui entre 1 e átomos de carbono;

ou um grupo de fórmula geral bolos R ^e ir ^C<°^H>^B10^RH iguais ou diferentes em que os sím , representam cada um, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilalquilo em que qualquer radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono.

Em alguns casos pode eventualmente ser necessário proteger algumas funcionalidades reactivas para se

conseguir algumas das transformações referiuas antes. De uma forma geral, essa necessidade de utilizar grupos de protecção é evidente para os especialistas na síntese de compostos orgânicos, o mesmo sucedendo no que diz respeito às condições necessárias para ligar e para eliminar esses grupos.

EXEMPLO I

A uma solução de isocianato de 2-nitrof enilo (3,34 g) em 100 ml de tolueno adicionou-se anilina (2 g). Agitou-se a mistura temperatura de 20°C durante 30 minutos . Depois adicionou-se hexano (300 ml) e filtrou-se o sólido resultante e a seguir secou-se para proporcionar

Nfenil-ureia no estado sólido e de cor amarelo claro.

EXEMPLO II

OEt

A uma solução de nitrotereftalato de die tilo tilo (17,9 g) em 300 ml de etanol adicionou-se NaOH 1N (70 ml) e agitou-se durante a noite. Depois adicionou-se HC1 IN (70 ml) e repartiu-se a mistura reaccional entre cloreto de metileno (200 ml) e água (200 ml). Extraiu-se a camada aquosa por três vezes. Procedeu-se à combinação dos extractos orgânicos e à sua secagem e a.seguir eliminou-se o dissolvente in vacuo para proporcionar 3-nitro-4-carboxi-benzoato de etilo no estado sólido e de cor branca.

EXEMPLO III

A uma solução de azida de difenilfosforilo (5,75 g) em tolueno anidro (50 ml), à temperatura de 100°c e em atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota uma solução constituída por 3-nitro-4-carboxibenzoato de etilo (5 g) e por trietilamina (4 ml) em tolueno anidro (50 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora e depois adicionou-se-lhe anilina (5 ml) e deixou-se a mistura reaccional arrefecer até á temperatura ambiente durante 40 minutos. A seguir adicionou-se-lhe acetato de etilo (300 ml) e lavou-se a solução sucessivamente com HC1 1N (300 ml), com água (300 ml), com NaOH IN (300 ml) e nova mente com água (300 ml). Secou-se a camada orgânica e elimi-

nou-se o dissolvente in vacuo. Ao óleo resultante adicionou-se éter dietílico (50 ml) e depois recolheu-se o sólido resultante e secou-se para proporcionar N-(2-nitro-5-metilfenil)-N'-fenil-ureia no estado sólido e de cor branca.

EXEMPLO IV

Preparou-se uma solução contendo N-(2-nitrofenil)-N’-fenil-ureia (5,76 g) e cloreto de cloroacetilo (40 ml) e manteve-se à temperatura de refluxo em atmosfera de azoto durante 30 minutos.

Após a eliminação do excesso de cloreto de cloroacetilo in vacuo, adicionou-se eter dietílico (50 ml) e filtrou-se o sólido resultante e depois secou-se para proporcionar N'-(2-cloroacetil)-N-(2-nitrofenil)-N'-fenil-ureia no estado sólido e de cor branca.

EXEMPLO V

Preparou-se uma solução de N’-(2-cloroacetil)-N-(2-nitrofenil)-N¹-fenil-ureia (3,7 g), dimetilformamida (15 ml) e di-isopropiletilamina (15 ml) e manteve-se à temperatura de refluxo durante 5 minutos. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente a mistura quente obtida e provocou-se a precipitação adicionando à mistura uma quantidade de 200 ml de água. Recolheu-se o precipitado e secou-se para proporcionar 1-(2-nitrofenil)-3-fenil-imidazolina-2,4-(1H-3HJ, -diona .

H (Composto I)

A uma solução de 1-(2-nitrofenil)-3-fenil-imidazolina-2,4-(1H, 3H)-diona (2,7 g) em dimetilfor mamida anidra (2 ml) em atmosfera de azoto, adicionou-se N ,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (2,7 g) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 2 horas e depois eliminou-se o dissolvente in vacuo. Ao óleo resultante adicionou-se ferro em pó (5 g) e ácido acético (250 ml). Aqueceu-se esta mistura cuidadosamente à temperatura de refluxo durante 3 minutos e depois agitou-se vigorosamente a mistura reaccional durante mais 30 minutos. Diluiu-se a mis tura heterogénea com uma solução constituída por 10 ? de meti leno (200 ml) e filtrou-se através de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 10 * de metanol/cloreto de metileno. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e adicionou-se etanol quente (200 ml). A esta mistura adicionou-se água (200 ml) e depois filtrou-se o sólido resultante e lavou-se suces sivamente com etanol, acetato de etilo, éter dietílico e a seguir secou-se para se obter 2-fenil-imidazol[1,5-a]-quinoxalina-1 , 3-(2H, 5H)-diona no estado sólido e de cor amarela (Composto 1) cujo ponto de fusão é de 231°-234°C.

EXEMPLO VII

(Composto 2)

A uma solução contendo 1-(2-nitrofenil)3-(2-fluorofenil)-imidazolina-2,4-(1H, 3H)-diona (1,8 g) em cio reto de metileno anidro (5 ml) em atmosfera de azoto adicionou -se tris-(dimetilamino)-metano (1 ml). Agitou-se a mistura reac cional à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois elimi nou-'se o dissolvente in vácuo. Dissolveu-se o sólido resultan te em dimetilformamida (100 ml) e adicionou-se-lhe uma massa de níquel de Raney (solução a 50 í em água, 1 ml). Hidrogenou-se a mistura à pressão aproximada de 3,5 x 10^ Pa durante 45 mi. nutos. Após a filtração através de celite concentrou-se o di£ solvente in vacuo até se obter o volume de 30 ml e adicionou-se-lhe água (50 ml). Recolheu-se o sólido resultante e lavou -se sucessivamente com etanol, acetato de etilo e éter dietílico e depois secou-se ao ar para se obter 2-(2-fluorofenil)-imidazo-Γ1,5-aJquinoxalina-1,3-(2H,5H)-diona no estado solido e de cor amarela (Composto 2) cujo ponto de fusão é de 261^o50

-2Ó4°C.

EXEMPLO VIII

OEt

A uma solução constituída por DMF (100 ml), H₂0 (15 ml), Pd-carvão a 5 * (1,25 g) e l-(2-nitrofenil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolina-2,4-(1H, 3H)-diona (25 g) à temperatura de 60°C adicionou-se gota a gota uma solução constituída por hipofosfito de sódio (15 g) em água (40 ml). . Decorridas 3 Horas, arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se através de celite. Verteu-se o filtrado em 500 ml de água e depois filtrou-se e secou-se para se obter 1 -(2-aminofenil)-3-(4-etoxifenil)-imida zolina-2,4-(1H, 3H)-diona.

EXEMPLO IX

A uma quantidade de 1-(2-aminofenil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolina-2,4-(1H, 3H)-diona (2 g), adicio nou-se DMF (5 ml), ácido acético (5 ml) e N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (5 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional até á temperatura de 60°C durante 16 horas e depois arrefeceu -se e filtrou-se. Lavou-se o sólido cor de laranja resultante utilizando isopropanol e deixou-se recristalizar no seio de ácido acético para se obter 2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (Composto 3) cujo ponto de fusão é de 268°-269°C.

EXEMPLO X

Os compostos seguintes foram preparados essencialmente de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos VI, VII e IX.

. 2-(4-metoxifeni±)-imidazol-[ 1 , 5-a]-quinoxalina-1 , 3-(2H, 5H)-diona (composto 4), p.f. 240°-242°C.

2. 2-(4-metilfenil)-imidazo-[1, 5-a]-quinoxalina-1,3-

-(2H, 5H)-diona (composto 5), p.f. 3O5°-3O8°C.

3- 2-(4-fluorofenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 6), p.f. 235°-238°C.

4. 2-(2-aminofenil)-imidazot1,5-a)-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 7), p.f. 247°-249°C.

5- 2-(3-fluorofenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-

-(2H,5H)-diona (composto 8), p.f. 265°-l66°C.

6. 2-(4-clorofenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 9), p.f. 235°-238°C.

- 2-(3-metilfenil)-imidazo-[1,5-a]-auinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 10), p.f. 263°-265°C.

8. 2-(2-fluoro-4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxa- lina-1 ,3-(2H, 5H)-diona (composto 11), p.f. 264°-267°C.

9- 2-(3-clorofenil)-imidazo[1,5-a]-quinoxalina-1,3—

-(2H, 5H)-diona (composto 12), p.f. 235°-239°C.

10. 2-(2-metoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-auinoxalina-1,3-

-(2H, 5H)-diona (composto 13), p.f- 270°-272°C.

11. 2-(4-etilfenil-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-

-(2H, 5H)-diona (composto 14), p.f. 215°-216°C.

12. 2-(2-fluoro-4-metilfenil)-imidazo-(1,5-a]-auino- xalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 15), p.f. 280°-284°C.

'13- 2-( 3-metoxifenil)-imidazo-[ 1 , 5-a]-quinoxalina-1 ,3-(2H, 5H)-diona (composto 16), p.f. 212°-214°C.

14. 2-(3-etoxifenil)-imidazo-[1, 5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 17), p.f. 197°-200°C.

15- 2-(4-n-propiloxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 18), p.f. 182°-185°C.

16. 2-(4-n-butoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 19), p.f. 155°-156°C.

17- 2-(4-isopropoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-

-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 20), p.f. 164°-167°C.

18. 7-cloro-2-(4-metilfenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 21), p.f. 200°-204°C.

- 7,8-dimetil-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxa lina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 22).

20. 8-metil-2-fenil-imidazo-[1, 5-a ]-quinoxalina-1,354

-(2Η, 5H)-diona (composto 23), p.f. 240°-244°C.

21. 8-carboetoxi-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 24).

22. 7-carboetoxi-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 25).

238-bromo-2-(4-etoxif enil) - imidazo- £.1 ,5-a ]-quinoxalina

-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 26), p.f. 152°-155°C.

24. 2-(4-propilfenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 27), p.f. 185°-186°C.

25. 7-metil-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 28), p.f. 200°-203°C.

26. 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-imidazo-[1, 5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 29), p.f. 147°-15O°C.

27- 2-(3-tienil)-imidazo-[1,5-a ]-quinoxalina-1,3-(2H,

5H)-diona (composto 30).,-^;

28. 2-(2-tienil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H,

5H)-diona (composto 31)·

29- 2-(4-acetoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 32), p.f. 210°-211°C.

- 5 5-

EXEMPLO Xl

Η (Composto 33)

A uma suspensão de 2-(4-metoxifenil)-imidazo-[ 1 ,5-a]-quinoxalina-1 , 3-(2H , 5H)-diona (100' mg) em dioxano anidro (4 ml) adicionou-se bromo (200 mg). Agitou-se a o mistura reaccionai a temperatura de 20 C durante 15 minutos e depois verteu-se directamente sobre ácido acético em ebulição (50 ml) contendo zinco em pó (500 mg). Manteve-se a mistura reaccionai à temperatura de refluxo durante 5 minutos e depois deixou-se arrefecer até á temperatura ambiente. Após a diluição com uma solução constituída por metanol/cloreto de metileno a 10 J (100 ml), filtrou-se a mistura através de gel de sílica, eliminou-se o dissolvente in vacuo e tratou-se o sólido resultante com etanol em ebulição (25 ml) seguindo-se a diluição com água (100 ml). Arrefeceu-se a mis_ tura para a temperatura de 0°C e depois filtrou-se o sólido e secou-se para se obter 8-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo-[1 ,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 33) no estado sólido e de cor amarela cujo ponto de fusão é de 150°C (com decomposição).

exemplo XII composto seguinte foi preparado essencialmente de acordo com o procedimento descrito no exemplo 11.

1. 8-bromo-2-(3-bromo-4-etoxifenil)-imidazo-[1 ,5-a]-quinoxalina-1 ,3-(2H, 5H)-diona (composto 3*0 , p.f. 146°-149°C .

EXEMPLO XIII

Adicionou-se gota a gota, uma solução cons tituída por 1-(2-nitrofenil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolina

-2,4—(ΊΗ, 3H)-diona (5 g) em tetra-hidrofurano anidro (50 ml) durante 30 minutos, a uma solução de LDA 0,5 M em THF (29 ml) à temperatura de -78°C. Decorridos 20 minutos, adicionou-se uma solução de cloroformato de etilo (1,2 ml) em THF (5 ml), de uma vez. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois temperou-se com uma solução saturada de cloreto de amónio. Repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo·. e água e depois secou-se a camada orgânica e eliminou-se o dissolvente in vacuo. A cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura constituída por 50 ? de acetato de etilo/hexano proporcionou 5-carboetoxi-1-(2-nitrofenil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolina-2,4-(1H, 3H) -diona.

EXEMPLO XIV

A uma suspensão contendo pó de zinco (6 g) em ácido acético (250 ml) adicionou-se

5-carboe toxi- 58

-1-(2-nitrof enil)-3-(4-etoxifenil)-imidazolina-2,4-(1H, 3H) -diona (2,5 g) · Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 15 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se e depois eliminou-se o dissolvente in vacuo e a seguir agitou-se o sólido resultante com etanol (50 ml) e filtrou-se para se obter 4-hidroxi-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 35).

EXEMPLO XV

(Composto 36)

Manteve-se à temperatura de refluxo, durante 16 horas uma solução de 4-hidroxi-1-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (3,2 g) em oxiclo reto fosforoso (40 ml). Eliminou-se o dissolveu-se in vacuo e adicionou-se-lhe água (15 ml). Ajustou-se o valor do pH para 7,0 utilizando hidróxido de amónio e depois filtrou-se o sólido resultante e secou-se para se obter 4-cloro-2-(459

-cloro-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1, 5-a ]-quinoxalina-1,3-(2H,

5H)-diona (composto 36).

EXEMPLO XVI

(Composto 37)

Aqueceu-se à temperatura de 100°C num tubo vedado, durante 4 horas uma solução de THF (10 ml), amónia (10 ml) e 4-cloro-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (100 mg). Após o arrefecimento para a tem peratura ambiente, eliminou-se o dissolvente in vacuo. Com o sólido obtido preparou-se-uma massa numa mistura constituída por 50 % de EtOH/H^O e depois filtrou-se para se obter 4-amino-2-(4-etoxifenil-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H,5H)-diona (composto 37).

EXEMPLO XVII

Os compostos seguintes foram preparados essencialmente de acordo com o procedimento descrito no

Exemplo XVI:

1. 4-dimetilamino-2-(4-etoxifenil)-imidazo-Γ1,5-a]-quinoxalina-1 ,3-(2H, 5H)-diona (composto 38).

2. 4-n-propilamino-2-(4-etoxifenil)-imidazo-El,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H,5H)-diona (composto 39)·

3- 4-N-metil-amino-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quino xalina-1 , 3-(2H , 5H)-diona (composto 40).

Adicionou-se o composto 2-(4-acetoxifenil)-imidazo-E1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (250 mg) a uma solução de etanol (50 ml) saturada com ácido clorídrico.

λ

Agitou-se a solução durante 2 horas e depois eliminou-se in vacuo para se obter 2-(4-hidroxifenil)-imidazo-Γ1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (composto 41), p.f. 318°-322°C.

EXEMPLO XIX

(Composto 42)

Adicionou-se o composto 2-(4-etoxifenil)imidãzo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona (100 mg) a uma solução de dimetilformamida-dimetilacetal (10 ml) e DMF (5 ml) e depois aqueceu-se a₄-mistura reaccional à temperatura de 100°C durante 4 horas. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se em água (200 ml). Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para se obter 5-N-metil-2-(4-etoxif enil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H,5H)-diona. (composto 42), p.f. 263°-266°C.

EXEMPLO XX

(Composto 43)

Adicionou-se o composto 2-(4-etoxifenil)imidazol-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H, 5H)-diona a uma solução de DMF anidra (5 ml) e terc-butóxido de potássio (125 mg) á temepratura de 50°C. Decorridos 5 minutos, adicionou-se cloreto de trimetilacetilo (150 mg). Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos e depois verteu-se em água (25 ml). Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com EtOH e se cou-se para se obter 3-trimetilacetóxi-2-(4-etoxifenil)-imidazo-[1,5-a]-quinoxalina-1,3-(2H , 5H)-diona (composto 43).

EXEMPLO XXI

Os compostos seguintes foram preparados essencialmente de acordo com o procedimento descrito no exem pio XX:

- 63 1 . 3-n-propiloxi-2-(4-etoxifenil)-imidazo-( 1 ,5-a]-quinoxalina-1 -(2H , 5H)-diona (composto 44).

2.

5-propinil-2-(4-etoxifenil)-imidazo-L1, 5-a]-quinoxa lina-1,3-(2H , 5H)-diona (composto 45).

Acabamos de descrever a presente invenção e os métodos e processos para a realizar e utilizar,em termos globais, claros, concisos e exactos, de modo a permitir que um especialista na matéria possa praticar facilmente os seus ensinamentos. Faz-se observar que a memória descritiva anterior relata os aspectos preferenciais da presente invenção e que é possível introduzir-lhe modificações sem que haja afastamento do âmbito e do espírito da presen te invenção, conforme especificado nas reivindicações ane xas. Para especificar particularmente e de forma distinta e reivindicar os assuntos descritos na presente invenção, apresenta-se seguidamente as reivindicações que encerram a presente memória descritiva.

Claims

1.— Compostos de fórmula geral e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis nao toxicos, carac terizados pelo facto de:

os símbolos e , os quais podem ser iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogéàio ou de halogéneo ou um grupo alquilo içada com

1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi infe átomos de carbono;

o símbolo X representar um átomo de hidrogénio ou ce halogeneo ou um gru po hidroxi ou amino; ou um grupo mono- ou di-alquilamino em que cada

-) dical alquilo possui entre 1 e 6 átomos de carbo no ;

o símbolo W renresentar

um grupo fenilo, tienilo ou piridilo ; OU trm grupo fenilo, tienilo ou piridilo podendo qua lquer deles ser mono- OU 'di-subst ituído com

átomos de halogeneo ou com grupos hidroxi, aiquilo inferior de cadeia linear ou ramificada pos suindo no, monoalauilo é sui entre ou di-alquilamino em que cada radical de cadeia linear ou ramificada e posátomos de carbono, ou um grupo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre

1 e 6 átomos de carbono;

os símbolos 8-2 ^e ^-3 > ^os quais podem ser iguais ou um diferentes, representarem, átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um nilo, 1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftilo);

um grupo 1-indanilo, 4-(tio)cromanilo,

1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftilo) sendo qualquer deles mono-substituído com átomos de halogeneo ou com grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 0 átomos de carbono ou com grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada, com Lao átomos de carbono;

um grupo

OCOIL· ou átomo de de fórmula geral OR^, COR^, CO_?R^, em que o simboLo R^ representa um hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia Linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de'carbono, ou um grupo fenilalquilo ou piridilalquilo em que o radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono;

um grupo de fórmula geral -CONRgR? ou

-(CH_q) NR^R₇ em que o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2;

o símbolo Rg representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia Linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono;

o símbolo Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia Linear ou ramificada com 1 a 6 áto mos de carbono, ou fenilalquilo ou piridilalqui lo em que cada radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono; ou o gruno de fórmula geral NRz-R-, forma uma gruno heterocícLico 0 qual é seleccionado entre morfolilo, piperidilo, pirrolidilo ou N-alquilo;

um grupo de fórmula geral -NRgCC^Rg na qual os símbolos Rg e Rg podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogé nio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono ou fenilálquilo ou piridilal quilo em que cada radical alquilo é de cadeia li.

near ou ramificada e oossui entre

1 e □ átomos de carbono; ou um grupo de fórmula geral C (OH) R-j gR-j-j na qual os símbolos R₁ θ e R-j-j , os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilalquilo em que qualquer radical alquilo e de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono.

2,- Compostos de acordo com a reivindicação 1, de fórmula geral ο

cara.cterizad.os peio facto de:

os símbolos Rj e R^, os quais podem ser iguais I ou diferentes , represencarem, cada um, um atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono;

o símbolo X representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi ou amino; ou um. grupo mono- ou di-alquilamino em que qualquerradical.alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono;

o símbolo W representar

-substituído com átomos de halogéneo pos hidroxi, amino, alquilo inferior ou com gru de cadeia

1 e 6 áto mos de carbono ou grupos alcoxi inferior de ca deia Linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono .

3.- Compostos de acordo com a reivindicação 1, de fórmula geral ο

caracterizados pelo facto de:

o símbolo W representar um grupo fenilo ou um grupo fenilo mono- ou di-substituído com átomos de halogeneo ou com grupos hidroxi, amino, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono.

4.- Compostos de acordo com a reivindicação 1, de fórmula geral ca.ra.cceriza.dos pelo facto de:

o símbolo W reoresenrar um grupo fenilo ou um grupo fenilo mono- ou di-substituído com ácomos de halogéneo ou com grupos hidroxi, amino, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada nossuindo entre 1 e k

6 átomos de carbono; e os símbolos R? e , os quais podem ser iguais ou diferentes, representarem cada um: um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, amino, 1-indanilo, 4-(cio)cromanilo, 1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftilo);

1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftilo) sendo qualquer deles mono-substituído com átomos de halogéneo ou com grupos alquilo inferior de cadeia Linear

6 ácomos de carbono ou com grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono;

um grupo

COR., CO.R. o 2 3

OCOR^ ou átomo de reoresenca fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia Linear ou ramificada possuindo entre L e □ átomos de carbono, ou um grupo fenilalquilo ou piridilalquilo em que qualquer radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e oossui entre 1 e 6 átomos de carbo um grupo de fórmula geral -CONRgRy ou

-(CH₀) NR^R₇ em que

Z η o / o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2;

o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono;

o símbolo Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia Linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, ou fenilalquilo ou piridilalquilo em que qualquer radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono; ou o gruno de fórmula geral NR^-R-, forma um gruno heterocíclico seleccionado entre morfolilo, piperidilo, pirrclidilo ou N-alquil-piperazilo;

hidrogénio ou um grupo fenilo, piridilo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, ou fenilalquilo ou piridilalquilo em que qualquer radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono; ou .um grupo de fórmula geral C(OH)R^qR-^ na qual os símbolos R-j θ e , os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo al_ quilo inferior de cadeia linear ou ramificada pojs suindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilalquilo em que qualquer radical alquilo è de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono.

Comnos tos de acordo com a reivindicação 1, terizados lo .

terizados bromo.

terizados pelo facto de o símbolo W representar um grupo carac pelo facto de o símbolo representar um atomo de pelo facto de o símbolo W representar um grupo

C2.IT2. C

4-metoxifenilo.

8.- Compostos de acordo com a reivindicação 1, carac terizados pelo facto de o símbolo

9.- Comnostos de acordo com a reivindicação 1, carac terizados pelo facto de o símbolo

W representar um grupo

4-etoxifenilo.

10.- Comnostos de acordo com caracterizados pelo facto de o símbolo W representar um grupo

2-tienilo.

11.- Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a noxalina-L,3(2H,5H)-diona.

12.- Compostos de acordo com a reivindicação 1, cazo [ 1,5·, a] quinoxalina-1,3 ( 2H, 5H) -diona.

13.- Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(4-etoxifenil)-imidazo [ 1,5, a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

14. - Compostos de acordo coe a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(4-metoxifenil)-imidazo [ 1,5 , a ] quinoxalina-1,3(2H, 5H) -diona.

15. - Compostos de acordo coe a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(4-mètilfenil)-imida- zo [ 1,5 , a ] quinoxalina-1,3 (2H, 5H) - diona.

16. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2 - (4-f luorof em' 1) -ίππ dazo [ 1,5 , a] quinoxalina-1,3 (2H, 5H) - diona.

17. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(2-aminofenil)-imida- zo [1,5 , a] quinoxalina-1,3 (2H, 5H) - diona. .

18. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto -de serem a 2-(3~fluorofenil)-imidazo[1, 5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

19. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(4-clorofenil)-imida- zo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

20. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, ca- ra.cceriza.dos pelo facto de serem a 2-(3-mecilfenil)-imidazo [ 1 , 5 , a] quinoxalina-L,3(2H,5H)-diona.

21. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(2-fLuoro-4-etoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

22. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(3-clorofenil)-imidazo [1,5,a]quinoxalina-L,3(2H,5H)-diona.

23. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(2-metoxifenil)-imidazo [ 1 , 5 , a ] quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

24. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(4-etilfenil)-imidazo [ 1 , 5 , a] auinoxalina-l, 3 (·2Η, 5H) - diona.

25. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(2-fluoro-4-metilfenil)-imidazo L1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

26. - Compostos de acordo com a reivindicação L, caracterizados pelo facto de serem a 2-(3-metoxifenil)-imida ζο(1,5,ajquinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

27. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados peio facto de serem a 2-(3-etoxifenil)-ímida- zo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

28. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(4-n-propiloxifenil)-imidazo[ 1,5 , a ]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

29. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2- (4--n-butoxiren.il·) -imidazo [ 1 , 5 , a] quinoxalina-1,3 (2H,5H)-diona.

30. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(4-isopropoxifenil)-imidazo[1,5,a]auinoxalina-l,3(2H,5H)-diona.

31. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 7-cloro-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

32. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 7,8-dimetil-2-(4-etoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

1 ά r

33. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados Delo facco de serem a 8-metil-2-fenil-imida-

I.

zo[1,5,a]cuinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

34. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 8-carbetoxi-2-(4-etoxifenil) -imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

35. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 7-carbetoxi-2-(4-etoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

36. - Compostos de acordo com a reivindicação 1', caracterizados pelo facto de serem a 8-bromo-2-(4-etoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

37. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto' de serem a 2-(4-propilfenil)-imidazo [ 1 , 5 , a] quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

38. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facco de serem a 7-metil-2-(4-ecoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

39.- Compostos de acordo com a reivindicação 1, ca-

IUI racterizados pelo facto de serem a 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-imidazo (1,5 , a ] quinoxalina-1,3 (2H,5Ή) -diona.

40. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(3-tienil)-imidazo [Ί , 5 , a ] quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

41. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 2-(2-tier.il)-imidazo [1,5,a]quinoxalina-L, 3(2H,5H)-diona.

'

42,- Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracetrizados pelo facto de serem a 2-(4-acetoxifenil)-imidazo [1,5,a]quinoxalina-1,3(2Ξ,5Ή)-diona.

43. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracetrizados pelo facto de serem a 8-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

44. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 8-bromo-2-(3-bromo-4-etoxifenil)-imidazo [ 1,5 , a ] quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

45. - Compostos de acordo com a reivindicação L, caracrerizados pelo facto de serem a 4-hidroxi-2-(4-etoxifenil)- f

- imidazo[ 1,5 , a ]quinoxalina-1,3(2E,5H)-diona.

46. - Compostos da acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 4-cloro-2-(4-etoxifenil)- .-imidazo[ 1,5 , a ]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

47. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 4-amino-2-(4-etoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

48. - Compostos de acordo com a reivindciaçao 1, caracterizados pelo facto de serem a 4-dimetilamino-2(4-etoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

49. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 4-n-propilamino-2-(4-

-etoxifenil)-imidazo[1, 5,a]quinoxalina-L,3(2H,5H)-diona).

50. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 4-metilamino-2-(4-etoxifenil)-imidazo[1,5,a]quinoxalina-1,3(2H,5H)-diona.

51. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caraccerizados pelo facto de serem a 2-(4-hidroxifen.il)-imidazo [ 1, 5 , a ] quinoxalina-L,3(2H,5H)-diona.

52. - Compostos de acordo cor a reivindicação 1, caracterizados peio facto de serem a ó-metil-Z-(4-etoxifenil)-imidazo [ 1,5 , a ] auinoxalina-1,3(2H, 5H) -diona.

53. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 3-trimétilacecoxi-2-(4-etoxif enil) - imidazo [ 1,5 , a] auinoxalina-1(2H, 55) -cna..·

54. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 3-n-propiloxi-2-(4-etoxifenil) - imidazo [1,5,a]auinoxalina-1 (25,55) -ona.

55-- Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem a 5-propionil-2-(4-etoxifen.il) - imidazo [1,5 ,a]quinoxalina-L, 3(25,5H) - diona.