CZ280796B6

CZ280796B6 - Imidazochinoxaliny

Info

Publication number: CZ280796B6
Application number: CS92780A
Authority: CZ
Inventors: Shaw Kenneth
Original assignee: Neurogen Corporation
Priority date: 1992-03-16
Filing date: 1992-03-16
Publication date: 1996-04-17
Also published as: CZ78092A3; SK78092A3; SK278870B6

Abstract

Imidazochinoxaliny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli, kde jednotlivé symboly mají specifický význam. Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivními agonisty, antagonisty nebo inversními agonisty mozkových receptorů GABAa nebo jejich proléčivy a jsou užitečné při diagnostice a léčení úzkostných stavů, poruch spánku a záchvatů, předávkování léčivy typu benzodiazepinů a jako stimulanty. ŕ

Description

Imidazochinoxaliny

Oblast techniky

Vynález se týká určitých imidazochinoxalinových sloučenin, které se selektivně váží na GABAa receptory. Vynález se také týká farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny. Sloučenin podle vynálezu je možno používat při léčbě úzkostných stavů, poruch spánku a záchvatů. Dále jich lze používat také při léčbě stavů spojených s předávkováním léčivy benzodiazepinového typu nebo jako stimulantů. Dále je v tomto popisu popsána interakce imidazochinoxalinu podle vynálezu s vazebnými místy pro GABA a s benzodiazepinovými (BDZ) receptory. Z této interakce vyplývají různé druhy farmakologické účinnosti těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Kyselina T -aminomáselná (GABA) je považována za jeden z hlavních inhibičních transmiterů aminokyselinového typu v mozku savců. Uplynulo 30 let od doby, kdy byla zjištěna její přítomnost v mozku (Roberts a Frankel, J. Biol. Chem. 187, strana 55 až 63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187, strana 65 až 69, 1950). Od té doby bylo věnováno nesmírné úsilí při hledání úlohy GABA v etiologii záchvatů, poruch spánku, úzkostných stavů a kognitivních poruch (Tallman a Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8, strana 21 až 44, 1985). GABA, která je ve značném množství, i když nerovnoměrně, rozdělena v mozku savců, je údajné transmiterem přibližně při 30 % synapsií v mozku. Ve většině oblastí mozku je GABA asociována s lokálními inhibičními neurony a pouze ve dvou oblastech je GABA asociována s delšími projekcemi. GABA zprostředkovává velkou část svého působení prostřednictvím komplexu proteinů, které jsou umístěny jak na povrchu buněk, tak na nervových zakončeních; těmto místům se říká receptory GABAa. Postsynaptické odpovědi na GABA jsou zprostředkovány změnami ve vodivosti chloridových iontů, což obvykle, i když nikoliv nutně, vede k hyperpolarizaci buněk. Nedávné výzkumy ukázaly, že komplex proteinů asociovaný s postsynaptickými odpověďmi na GABA je hlavním místem působení četných strukturně odlišných sloučenin, které jsou schopny modifikovat postsynaptickou odpověď na GABA. V závislosti na způsobu interakce jsou tyto sloučeniny schopny poskytovat široké spektrum různých druhů účinnosti (buď účinnost sedativní, anxiolytickou a antikonvulzívní, nebo účinnost stimulační, anxiotickou a konvulzívní).

1,4-benzodiazepiny patří mezi léčiva, kterých se ve světě stále ve velké míře používá. Z benzodiazepinů, které dosáhly úspěchu na trhu, je nejdůležitější chlordiazepoxid, diazepam, flurazepam a triazolan. Těchto sloučenin se v širokém rozsahu používá jako anxiolytik, sedativ a hypnotik, svalových relaxantů a antikonvulziv. Mnohé z těchto sloučenin jsou velice silnými léčivy; tato síla indikuje místo působení s vysokou afinitou a specificitou pro jednotlivé receptory. Časné elektrofyziologické studie ukázaly, že hlavní působení benzodiazepinů spočívá v povzbuzení GABAergické inhibice. Benzodiazepiny jsou schopny povzbuzovat presynaptickou inhibici monosynaptického reflexu Radix ventralis, což je GABA-mediovaný efekt (Schmidt a další, 1967, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 285, strana 69 až 82). Všechny další

-1CZ 280796 B6 elektrofyziologické studie (jejichž přehled je uveden v Tallmann a další, 1980, Science 207, strana 274 až 281; Haefley a další, 1981, Hand. Exptl. Pharmacol. 33, strana 95 až 102) obecně potvrzují toto zjištění a v polovině 70. let se víceméně dospělo ke konsensu mezi elektrofyziology v tom, že benzodiazepiny mohou povzbuzovat účinky GABA.

Když byl objeven receptor pro benzodiazepiny a když byla definována povaha interakce mezi GABA a benzodiazepiny, ukázalo se, že interakce benzodiazepinů s různými systémy neurotransmiterů, kde interakce jsou důležité z behaviorálního hlediska, jsou z velké části důsledkem zvýšené schopnosti samotné GABA modifikovat tyto systémy. Každý modifikovaný systém je dále možno spojit s vyjádřením chování.

Studie mechanistické povahy těchto interakcí závisely na demostraci vazebného místa (receptoru) s vysokou afinitou pro benzodiazepiny. Takový receptor je přítomen v CNS všech obratlovců, kteří jsou fylogeneticky mladší než kostnaté ryby (Squires a Braestrup 1977, Nátuře 166: 732 až 34, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Za použití tritiovaného diazepamu a různých jiných sloučenin bylo demonstrováno, že tato vazebná místa pro benzodiazepiny splňují mnohé z kritérií farmakologických receptorů. Vazba k těmto místům in vitro je rychlá, reversibilní, stereospecifická a saturovatelná. Ještě důležitější je, že byla nalezena vysoce signifikantní korelace mezi schopností benzodiazepinů vytěsnit diazepam z jeho vazebného místa a účinností při mnoha testech chování na zvířatech, jichž lze použít pro předpověď síly benzodiazepinů (Braestrup a Sguires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249 až 60, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Průměrné terapeutické dávky těchto léčiv v humánním lékařství jsou také v korelaci s potencí receptoru. (Tallman a další, 1980, Science 207: 274 až 281).

Roku 1978 se stalo zřejmým, že GABA a podobné analogy by mohly působit na vazebné místo pro GABA s nízkou afinitou (1 μΜ) za současného povzbuzení vazby benzodiazepinů ke klonazepan-senzitivnímu místu (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385). Toto povzbuzení je způsobeno zvýšením afinity benzodiazepinového vazebného místa v důsledku obsazení místa GABA. Získaná data byla interpretována tak, že GABA-místo a benzodiazepinové místo jsou v membráně allostericky spojeny, jako součást komplexu proteinů. Pro četné analogy GABA bylo možno přímo korelovat schopnost povzbudit vazbu diazepamu a 50 % maximální hodnoty a schopnost inhibovat vazbu GABA k mozkovým membránám o 50 %. Zvýšení vazby benzodiazepinů agonisty GABA je blokováno antagonistou GABA receptoru (+) bicucullinem. Stereoisomer (-) bicucullin je mnohem méně účinný (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385).

Brzy po objevu vazebných míst s vysokou afinitou pro benzodiazepiny bylo zjištěno, že triazolopyridazin může působit na receptory benzodiazepinů v četných oblastech mozku způsobem, který je konsistentní s heterogenitou receptorů nebo negativní kooperativitou. Při těchto studiích byly v četných oblastech mozku zjištěny Hillovy koeficienty s podstatně nižší hodnotou než 1, jako například v cortex, hippocampus a striatum. V cerebellum působí

-2CZ 280796 B6 thioazolopyridazin na benzodiazepinová místa s Hillovým koeficientem I (Squires a další, 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10: 825 až 830, Klepner a další, 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457 až 462). V cortex, hippocampus, striatum, ale nikoliv v cerebellum, byly tedy předpovězeny četné benzodiazepinové receptory.

Na základě těchto studií byly provedeny rozsáhlé autoradiografické lokalizační studie receptorů na úrovni světelného mikroskopu. Byla sice demostrována heterogenita receptorů (Young a Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337 až 346, Young a další, 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425 až 430, Niehoff a další, 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670 až 675) ale z těchto časných studií nevyplynula jednoduchá korelace mezi umístěním subtypů receptorů a chováním spojeným s touto oblastí. Kromě toho, v cerebellum, kde byl na základě vazebných studií předpovězen jeden receptor, autoradiografie ukázala heterogenitu receptorů (Niehoff a další, 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670 až 675).

Fyzikální základ rozdílů ve specifitě léčiv pro dva zdánlivé subtypy benzodiazepinových míst ukázali Sieghart a Karobath, 1980, Nátuře 286: 285 až 287. Za použití gelové elektroforézy v přítomnosti natriumdodecylsulfátu byla zjištěna přítomnost několika receptorů s různou molekulovou hmotností pro benzodiazepiny. Receptory byly identifikovány kovalentní inkorporací radioaktivního flunitrazepamu, což je benzodiazepin, který může kovalentně značit všechny typy receptorů. Hlavní označené pásy mají molekulovou hmotnost 50 000 až 53 000, 55 000 a 57 000 a triazolopyridaziny inhibují značení forem s trochu vyšší molekulovou hmotností (53 000, 55 000 a 57 000) (Seighart a další, 1983, Eur. J. Pharmacol., 88: 291 až 299).

V té době se uvažovalo o možnosti, že četné formy receptorů představují isoreceptory nebo četné allelické formy receptoru (Tallman a Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8: 21 až 44). Ačkoliv jsou pro enzymy běžné, obecně nebyly popsány geneticky odlišné formy receptorů. Na základě již zahájeného studia receptorů za použití specifických radioaktivních prób a elektroforetických technik je již téměř jisté, že isoreceptory se ukáží jako důležité ve výzkumu etiologie psychiatrických poruch u lidí.

Podjednotky receptoru GABAa byly klonovány z knihovny cDNA skotu a člověka (Schoenfield a další, 1988; Dumán a další, 1989). Řada různých cDNA byla identifikována jako podjednotky komplexu receptoru GABAa pomocí klonování a exprese. Tyto různé cDNA jsou zařazeny do kategorií α, B, , δ, e a poskytují molekulární základ pro heterogenitu receptoru GABAa a distinktivní regionální farmakologii (Shiwers a další, 1980, Levitan a další, 1989). Zdá se, že podjednotka umožňuje léčivům, jako jsou benzodiazepiny, modifikovat odpovědi GABA (Pritchett a další, 1989). Přítomnost nízkých Hillových koeficientů při vazbě ligandů na receptor GABAa ukazuje jedinečné profily subtyp-specifického farmakologického působení.

Léčiva, která mohou působit na receptor GABAa mohou vykazovat spektrum farmakologických účinností v závislosti na své schopnosti modifikovat působení GABA. Tak například beta-karboliny byly poprvé izolovány na základě své schopnosti konkurenčně

-3CZ 280796 B6 inhibovat vazbu diazepamu k jeho vazebnému místu (Nielsen a další 1979, Life Sci. 25: 679 až 686). Biologickou aktivitu těchto sloučenin nelze úplně předpovědět na základě zkoušky vazby k receptoru. Vazbu mohou inhibovat agonisty, částečné agonisty, inversní agonisty a antagonisty. Po stanovení struktury beta-karbolinu bylo možno syntetizovat četné analogy a vyzkoušet, jak tyto sloučeniny ovlivňují chování. Ihned bylo konstatováno, že beta-karboliny mohou antagonizovat působení diazepamu na chování (Tenen a Hirsch, 1980, Nátuře 288: 609 až 610). Kromě tohoto antagonismu mají beta-karboliny svou vlastní vnitřní účinnost, která je opačná vůči účinnosti benzodiazepinů. Tyto látky jsou známy jako inversní agonisty.

Na základě schopnosti inhibovat vazbu benzodiazepinů byly kromě toho vyvinuty četné jiné specifické antagonisty benzodiazepinového receptoru. Nejlépe prostudovanou sloučeninou tohoto typu je imidazodiazepin (Hunkeler a další, 1981, Nátuře 290: 514 až

516). Tato sloučenina je kompetitivním inhibitorem vazby benzodiazepinu a beta-karbolinu, která se vyznačuje vysokou afinitou, takže je schopna blokovat farmakologické působení obou tříd těchto sloučenin. Sama o sobě má malou vlastní farmakologickou účinnost u zvířat a lidí (Hunkeler a další, 1981, Nátuře 290: 514 až 516; Darragh a další, 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569 až 570). Když byla studována radioaktivně značená forma této sloučeniny (Mohler a Richards, 1981, Nátuře 294: 763 až 765), zjistilo se, že působí na stejný počet míst jako benzodiazepiny a beta-karboliny a že interakce těchto sloučenin jsou čistě kompetitivní. Tato sloučenina je výhodným ligandem pro vazbu k receptorům GABAa, protože nevykazuje specifitu vůči subtypu receptoru a měří každý stav receptoru.

Studie interakcí velké řady podobných sloučenin vedla k jejich kategorizaci. V současné době se ty sloučeniny, které vykazují podobnou aktivitu jako benzodiazepiny, označují termínem agonisty. Sloučeniny vykazující opačnou aktivitu než mají benzodiazepiny jsou označovány termínem inversní agonisty a sloučeniny blokující oba typy účinnosti jsou označovány termínem antagonisty. Tato kategorizace byla vyvinuta, aby se zdůraznila skutečnost, že řada různých sloučenin vykazuje spektrum farmakologických účinků, aby se ukázalo, že sloučeniny mohou působit na stejné receptory za vzniku opačných účinků a aby se ukázalo, že beta-karboliny a antagonisty s vnitřními anxiogenními účinky nejsou synonyma. Biochemická zkouška farmakologických a behaviorálních vlastností sloučenin, které působí na receptor benzodiazepinů, dále zdůrazňuje interakci a GABAergickým systémem. V kontrastu s benzodiazepiny, u nichž dochází vlivem GABA ke zvýšení afinity (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385; Tallman a další, 1980, Science, 207: 274 až 281) sloučeniny s antagonistickými vlastnostmi vykazují malý posun díky GABA (tj. změnu afinity receptoru díky GABA) (Mohler a Richards, 1981, Nátuře 294: 763 až 765) a inversní agonisty vykazují snížení afinity díky GABA (Braestrup a Nielson 1981, Nátuře, 294: 472 až 474). Posun diky GABA může tedy obecně sloužit pro předpověď očekávaných behaviorálních vlastností těchto sloučenin.

Jako agonisty a antagonisty benzodiazepinů byly připraveny různé sloučeniny. Tak například patenty USA č. 4 312 870 a 4 713 383 a Evropská patentová přihláška č. EP 181 282 uvádějí

-4CZ 280796 B6 různé sloučeniny, které jsou užitečné při léčení úzkostných stavů nebo depresí. V US patentu č. 4 713 383 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

kde

R₃ představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, (dihydro)furanylskupinu, tetrahydrofuranylskupinu, (dihydro)thienylskupinu, tetrahydrothienylskupinu, pyranylskupinu nebo ribofuranosylskupinu, které jsou všechny vázány přes atom uhlíku;

R₂ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu;

X představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu obecného vzorce R₃N, kde R₃ představuje atom vodíku, alkenylskupinu, alkinylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu, arylskupinu nebo aralkylskupinu, přičemž pod pojmem arylskupina se rozumí fenyl, pyridyl, thienyl nebo furyl; a kruh A je popřípadě substituován alkylskupinou, alkoxyskupinou, halogenem, aminoskupinou, alkylthioskupinou atd.

V Evropské patentové přihlášce č. EP 181 282 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

kde

R₃ představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo heterocyklickou skupinu;

R₂ představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, hydroxyalky lskupinu, aralkylskupinu, aralkenylskupinu nebo arylskupinu;

-5CZ 280796 B6

R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu O₃N, aminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu nebo aralkoxyskupinu;

X představuje atom kyslíku nebo siry nebo skupinu obecného vzorce NR₄, kde R₄ představuje atom vodíku, alkylskupinu, aralkylskupinu, cykloalkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskupinu, arylskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylskupinu nebo hydroxyalkylskupinu.

V US patentu č. 4 312 870 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce i a ii

kde

Ph představuje 1,2-fenylenskupinu, která je popřípadě substituována až 3 stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a di-nižší alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylskupinu a karboxyskupinu;

R představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, jejíž složení odpovídá vzorci H-Ph, kde Ph má shora uvedený význam, pyridylskupinu, nižší alkylpyridylskupinu nebo halogenpyridylskupinu;

R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, dialkylaminoskupinou nebo skupinou vzorce H-Ph; a

R₂ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;

jejich tři hydroxytautomery a nižší alkanoyl-, karbamoyl-, mononebo di-nižší alkylkarbamoylderiváty těchto (hydroxy nebo amino)(fenyl nebo fenylen)sloučenin; a obecného vzorce iii

-6CZ 280796 B6

P

H kde

R'' představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo alkoxyskupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor nebo brom nebo trifluormethylskupinu; a

R' představuje vodík, o- nebo m-fluor; nebo představuje p-fluor, pokud R'' znamená chlor.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se od shora uvedených známých sloučenin liší. Tyto známé sloučeniny nejsou imidazochinoxaliny a neobsahují v kruhu různé substituenty, které jsou charakteristické pro sloučeniny podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, které interagují s vazebným místem GABAa, receptorem benzodiazepinu.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I. Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny, které jsou užitečné jako stimulanty, pro léčení záchvatů, úzkostných stavů a poruch spánku a pro léčbu při předávkování benzodiazepiny. V nejširším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I

a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli, kde

R^ a R₄, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu s přímým nebo roz

-7CZ 280796 B6 větveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu, v níž je každý alkylový zbytek nižší a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každý je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₂ a R₃, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, 1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce OR₅, COR₅, CO₂R₅, OCOR₅ nebo R₅, kde R₅ představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce -CONRgR? nebo -(CH₂)_nNRgRy kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2;

R₆ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₇ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

NR₆R₇ představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu;

-8CZ 280796 B6

NRgCC^Rg kde

Rg a R_g, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

C(OH)R₁₀R₁₁ kde

R₁₀ a R_llz které jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.

Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivními agonisty, antagonisty nebo inversními agonisty GABAa receptorů v mozku nebo jejich proléčivy a jsou užitečné při diagnostice a léčbě úzkostných stavů, poruch spánku, záchvatů, předávkování benzodiazepinovými léčivy a jako látky povzbuzující paměť.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde

R₃ a R₄, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu, kde každá z alkylových skupin je nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

-9CZ 280796 B6

W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mononebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce III

H (III) kde

W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mononebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Dále jsou předmětem vynálezu také sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) kde

W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mononebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a

-10CZ 280796 B6

R₂ a R₃, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, 1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo l-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce -CONRgR·? nebo -(CH₂)_nNRgR₇ kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2;

R₇ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylskupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

NRgR₇ představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu;

—NR θ C O ₂ R g kde

R₈ a Rg, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

C (OH) ]_

-11CZ 280796 B6 kde

R₁₀ a R_llř které jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.

Pod pojmem netoxické farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli kyselin, jako ke kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, jodovodíková, octová a podobně. Široký rozsah netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je odborníkům v tomto oboru dobře znám.

Jako reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, které spadají do rozsahu obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny následujících vzorců a jejich farmaceuticky vhodné soli

H

Sloučenina 3

Sloučenina 5

-12CZ 280796 B6

Sloučenina 33

Na konkrétní sloučeniny uvedené shora se však sloučeniny obecného vzorce I neomezují. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají také acylovaná proléčiva odvozená od sloučenin obecného vzorce I. Odborníkům v tomto oboru jsou zřejmé různé metody syntézy, které je možno použít pro přípravu netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí a acylovaných proléčiv odvozených od sloučenin obecného vzorce I.

Pod označením nižší alkylskupina se v tomto textu rozumějí alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.

Pod označením nižší alkoxyskupina se v tomto textu rozumějí alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terč.butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-methylpentoxy.

Pod označením halogen se v tomto textu rozumí fluor, brom, chlor a jod.

Pod pojmem N-alkylpiperazylskupina se v tomto textu rozumějí skupiny obecného vzorce

kde R představuje nižší alkylskupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem definovanou shora.

Pod označením 4-(thio)chromanylskupina vzorce se rozumí skupina

-13CZ 280796 B6

Farmaceutickou užitečnost sloučenin podle vynálezu je možno ilustrovat následující zkouškou GABAa-receptorové aktivity.

Zkoušky se provádějí způsobem popsaným v Thomas a Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838 až 9842, J. Neurosci. 3: 433 až 440, 1983). Kortikální tkáň krysy se rozseká a homogenizuje ve 25 objemech (hmotnost/objem) 0,05 Tris HC1 pufru (pH 7,4 při 4 °C). Tkáňový homogenát se za chladu (4 °C) odstředí (20 000 g po dobu 20 minut). Supernatant se dekantuje a peleta se znovu homogenizuje ve stejném objemu pufru. Směs se znovu odstředí při 20 000 g, supernatant se dekantuje a peleta se nechá zmrazit při -20 ’C přes noc. Potom se peleta nechá roztát a znovu se homogenizuje ve 25 objemech (původní hmotnost/objem) pufru. Tento postup se provádí celkem dvakrát. Nakonec se peleta resuspenduje v 50 objemech (hmotnost/objem) 0,05M Tris HC1 pufru, pH 7,4, 40 °C).

Inkubační směsi obsahují 100 μΐ tkáňového homogenátu, 100 μΐ radioligandu, 0,5 nM (³H-RO15-1788/³H-Flumazenil/ o specifické aktivitě 80 Ci/mmol), léčivo nebo blokátor a pufr do celkového objemu 500 μΐ. Inkubace se provádí po dobu 30 minut při 4 °C a potom se směs rychle přefiltruje přes filtr GFB, aby se oddělil volný a vázaný ligand. Filtr se 2x promyje čerstvým 0,05M Tris HC1 pufrem (pH 7,4, 4 °C) av kapalné scintilační komůrce se zjistí počet rozpadů. Do některých zkumavek se přidá 1,0 μΜ diazepam, za účelem zjištění nespecifické vazby. Všechna stanovení se 3x reprodukují, naměřené hodnoty se zprůměrují a vypočítá se procentická inhibice specifické vazby celkem. Pod pojmem specifická vazba celkem se rozumí rozdíl celkové vazby a nespecifické vazby. V některých případech se množství neznačeného léčiva mění a sestrojí se křivky celkového vytěsnění vazby. Data se převedou do podoby vhodné pro výpočet IC₅₀ a Hillova koeficientu (nH).

Hodnoty zjištěné pro sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Sloučenina číslo ^IC50 (R^M)

0,0095

0,015

0,0095

0,016

0,0024

Sloučeniny č. 1, 3 a 4 představují přednostní provedení tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat orálně, topikálně, parenterálně, ve formě inhalace nebo spreje nebo rektálně v podobě jednotkových dávkovačích forem obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Pod označení parenterální podávání se zde rozumí podávání ve formě subkutánních, intravenózních, intramuskulárních nebo intrasternálních injekcí nebo podávání ve formě infuze. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič. V jednom přípravku může

-14CZ 280796 B6 být obsažena jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceutickými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty a popřípadě jinými účinnými přísadami. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální podávání, jako jsou například tablety, pilule, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle nebo sirupy a elixíry.

Přípravky určené pro orální podávání je možno vyrábět jakýmkoliv o sobě známým postupem, kterým se vyrábějí farmaceutické přípravky tohoto typu. Tyto přípravky mohou obsahovat jednu nebo více látek zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla, aromatizační přísady, barvicí látky a konzervační látky, za účelem získání z farmaceutického hlediska dokonalých přípravků, které se snadno požívají. Tablety obsahují účinnou přísadu ve směsi s netoxickými farmaceuticky vhodnými excipienty, kterých se obvykle používá při výrobě tablet. Jako tyto excipienty je například možno uvést inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktózu, fosforečnan vápenatý a fosforečnan sodný; granulační a desintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo alginová kyselina; pojivá, například škrob, želatinu nebo klovatinu; a mazadla, jako je například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo se mohou známými technikami potahovat, aby se zpozdila jejich dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak zajistila prodloužená doba účinnosti. Jako látku, která se hodí pro dosažení takové odložené účinnosti, je například možno uvést glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.

Přípravky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých žalatinových kapslí, které obsahují směs účinné přísady s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin nebo měkkých želatinových kapslí, v nichž je účinná přísada smíchána s vodou nebo olejovým médiem, jako je například podzemnicový olej, kapalný parafin nebo olivový olej .

Vodné suspenze obsahují účinné přísady ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jako takové excipienty je možno uvést suspenzní činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a klovatinu; dispergátory nebo smáčedla, jako jsou fosfatidy přírodního původu, například lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako jě polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více konzervačních látek, jako je například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvicích činidel, jedno nebo více aromatizačních činidel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.

-15CZ 280796 B6

Olejové suspenze se mohou vyrábět suspendováním účinných přísad v rostlinném oleji, jako je například arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Aby byly tyto orální přípravky příjemné na chuť, mohou se k nim přidávat sladidla, jako například látky uvedené shora a látky dodávající příchuť (aromatizačni látky). Tyto přípravky je možno konzervovat přídavkem antioxidantu, jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule, které se hodí pro přípravu vodných suspenzí, obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergátorem nebo smáčedlem, suspenzním činidlem a alespoň jednou konzervační látkou. Vhodné dispergátory a smáčedla, jakož i suspenzní činidla jsou uvedeny shora. Jako přídavné excipienty mohou být také přítomna sladidla, aromatizační látky a barvicí látky.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou mít také podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejovou fázi může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například parafin nebo jejich směs. Jako vhodné emulgátory je možno uvést pryskyřice přírodního původu, jako je například klovatina nebo tragant, fosfatidy přírodního původu, jako je například sojový lecithin a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a příchutě.

Sirupy a elixíry je možno vyrábět za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Tyto přípravky mohou také obsahovat látky mírnící dráždění (demulcens), konzervační látky, příchutě a barvicí látky.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou mít také podobu sterilních injekčních suspenzí ve vodě nebo olejích. Tyto suspenze je možno vyrábět o sobě známými postupy za použití vhodných dispergátorů nebo smáčedel a suspenzních činidel, které byly uvedeny shora. Sterilní injekční přípravky mohou mít také podobu sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako například podobu roztoku v 1,3-butandiolu. Jako vhodné vehikulum a rozpouštědlo je možno uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědel nebo suspenzních médií je kromě toho možno použít sterilních nevysýchavých olejů. Může se použít jakéhokoliv nedráždivého nevysýchavého oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při přípravě injekčních přípravků lze kromě toho také použít mastných kyselin, jako je kyselina olejová.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat ve formě čípků, které slouží pro rektální podávání léčiva. Čípky je možno vyrábět smísením léčiva s vhodným nedráždivým expicientem, který je za obvyklých teplot tuhý, ale který je kapalný při rektální teplotě a který se tedy v rektu roztaví, přičemž dojde k uvolnění léčiva. Jako takové látky je možno uvést kakaové máslo a polyethylenglykoly.

-16CZ 280796 B6

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat parenterálně ve sterilním médiu. Léčivo může být v závislosti na druhu vehikula a použité koncentraci přítomno ve formě suspenze nebo roztoku. S výhodou lze ve vehikulu rozpustit také různá adjuvans, jako jsou lokální anestetika, konzervační látky a pufry.

Úroveň dávkování sloučenin obecného vzorce I leží řádově v rozmezí od asi 0,1 do asi 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den (přibližně 0,5 mg až 7 g na pacienta na den). Tato dávka je užitečná při léčení shora uvedených stavů. Množství účinné přísady, které se má smísit s nosičem při výrobě jednotkových dávkovačích forem, bude záviset na léčeném pacientovi a konkrétné zvoleném způsobu podáváni. Jednotkové dávkovači formy obvykle obsahují od asi 1 mg do asi 500 mg účinné přísady.

I

Specifická úroveň dávky pro každého konkrétního pacienta však bude závislá na řadě faktorů, z nichž je možno uvést účinnost specificky použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a stravu pacienta, dobu podáváni, způsob podávání, rychlost vylučování, kombinaci podávaných léčiv a prudkost léčeného onemocněni.

Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu je ilustrována v následujícím schématu I. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu je možno měnit výchozí látky a přidávat dodatečné výrobní stupně, jak je to patrné z dále uvedených příkladů provedení.

-17CZ 280796 B6

Schéma I

-18CZ 280796 B6

Schéma II

-19CZ 280796 B6 kde

R-^ a R₄, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mononebo dialkylskupinou, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce OR₅, COR₅, CO₂R₅, OCORg nebo R₅, kde R₅ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce -CONRgR₇ nebo -(CH₂)_nNRgR₇ kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2;

R₇ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylskupina představuje

-20CZ 280796 B6 nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

—NRgCO^Rg kde

R_g a R_g, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

C (OH) R^qRj.].

kde ^R1O ^{a R}11' jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.

V některých případech může být pro provedení některé ze shora uvedených transformací zapotřebí chránit určité reaktivní funkční skupiny. Potřeba takových chránících skupin a podmínky nutné pro jejich připojeni a odštěpení jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedeni. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu rozsah vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 2-nitrofenylisokyanátu (3,34 g) ve 100 ml toluenu se přidá anilin (2 g). Směs se 30 minut míchá při 20 ’C. Potom se přidá hexan (300 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se N-(2-nitrofenyl)-N’-fenylmočovina ve formě světle žluté pevné látky.

-21CZ 280796 B6

Příklad 2

O

OH

OEt

K roztoku diethylnitrotereftalátu (17,9 g) ve 300 ml ethanolu se přidá IN hydroxid sodný (70 ml) a vzniklá směs se míchá přes noc. Potom se k ní přidá IN kyselina chlorovodíková (70 ml) a reakční směs se rozdělí mezi methylchlorid (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva se ještě 3x extrahuje. Spojené organické extrakty se vysuší a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Získá se ethyl 3-nitro-4-karboxybenzoát ve formě bílé pevné látky.

Příklad 3

K difenylfosforylazidu (5,75 g) v bezvodém toluenu (50 ml) se při 100 °C pod atmosférou dusíku přikape roztok obsahující ethyl 3-nitro-4-karboxybenzoát (5 g) a triethylamin (4 ml) v bezvodém toluenu (50 ml). Směs se 1 hodinu míchá a potom se k ní přidá anilin (5 ml). Vzniklá reakční směs se nechá v průběhu 40 minut zchladnout na teplotu místnosti. Potom se k ní přidá ethylacetát (300 ml) a vzniklý roztok se postupně promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (300 ml), IN roztokem hydroxidu sodného (300 ml) a vodou (300 ml). Organická vrstva se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. K výslednému oleji se přidá diethylether (50 ml) a vzniklá pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se N-(2-mitro-5-methylfenyl)-N'-fenylmočovina ve formě bílé pevné látky.

Příklad 4

Cl

-22CZ 280796 B6

Roztok obsahující N-(2-nitrofenyl)-N’-fenylmočovinu (5,76 g) a chloracetylchlorid (40 ml) se 30 minut refluxuje pod atmosférou dusíku. Potom se přebytek chloracetylchloridu za vakua odstraní, přidá se diethylether (50 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se Ν'-(2-chloracetyl)-N-(2-nitrofenyl)-N’-fenylmočovina ve formě bílé pevné látky.

Příklad 5

Roztok N'-(2-chloracetyl)-N-(2-nitrofenyl)-N'-fenylmočoviny (3,7 g), diemthylformamidu (15 ml) a diisopropylethylaminu (15 ml) se po dobu 5 minut vaří pod zpětným chladičem. Horká směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a srazí se přídavkem do 200 ml vody. Sraženina se oddělí a vysuší. Získá se l-(2-nitrofenyl)-3-fenylimidazolin-2,4-(1H,3H)-dion.

Příklad 6

H

K roztoku 1-(2-nitrofenyl)-3-fenylimidazolin-2,4-(1H,3H)dionu (,7 g) v bezvodém dimethylformidu přidá dimethylacetal Ν,Ν-dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při 80 nim za vakua. K výslednému oleji se přidá a kyselina octová (250 ml). Vzniklá směs trně zahřívá k varu pod zpětným 30 minut míchá. Získaná heterogenní methanolu v dichlormethanu (200 ml) za použití 10% roztoku methanolu v činidla. Rozpouštědlo se za vakua horký ethanol (200 ml). Ke vzniklé ;

(2 ml) se pod dusíkem (2,7 g). Reakční směs °C a potom se zbaví rozpouštědla odpařeželezný prášek (5 g) se po dobu 3 minut opachladičem a potom dalších směs se zředí 10% roztokem a přefiltruje přes silikagel dichlormethanu jako elučního odpaří a ke zbytku se přidá směsi se přidá voda (200 ml)

-23CZ 280796 B6 a vzniklá pevná látka se odfiltruje, postupně promyje ethanolem, ethylacetátem, diethyletherem a vysuší. Získá se 2-fenylimidazo/-

1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)dion ve formě žluté pevné látky (sloučenina č. 1) o teplotě tání 231 až 234 °C.

Příklad 7

H (sloučenina 2)

K roztoku obsahujícímu 1-(2-nitrofenyl)-3-(2-fluorfenyl)imidazolin-2,4(1H,3H)dion (1,18 g) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) se pod dusíkem přidá tris(dimethylamino)methan (1 ml). Reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo za vakua oddestiluje. Zbývající pevná látka se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a ke směsi se přidá suspenze Raneyova niklu (50%, ve vodě, 1 ml). Směs se hydrogenuje po dobu 45 minut za tlaku 343,5 kPa. Vzniklá reakční směs se přefiltruje přes celit, filtrát se zkoncentruje na 30 ml odpařením rozpouštědla za vakua a ke koncentrátu se přidá voda (50 ml). Vysrážená pevná látka se oddělí a postupně promyje ethanolem, ethylacetátem a diethyletherem. Po usušení na vzduchu se získá 2-(2-fluorfenyl)imidazo(1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion ve formě žluté pevné látky (sloučenina č. 2) o teplotě tání 261 až 264 °C)

Příklad 8

OEt

K roztoku obsahujícímu dimethylformamid (100 ml), vodu (15 ml), 5%' palladium na uhlí (1,25 g) a l-(2-nitrofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)-imidazolin-2,4(lH,3H)-dion (25 g) o teplotě 60 ’C se přikape roztok obsahující fosfornan sodný (15 g) ve vodě

-24CZ 280796 B6 (40 ml). Po 3 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes celit. Filtrát se nalije do 500 ml vody a vzniklá směs se přefiltruje. Odfiltrovaná pevná látka se vysuší, čímž se získá l-(2-aminofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)imidazolin-2,4-(1H,3H)-dion.

Příklad 9

H (sloučenina 3)

K 1—(2-aminofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)imidazolin-2,4(1H,3H)dionu (2 g) se přidá dimethylformamid (5 ml), kyselina octová (5 ml) a dimethylacetal N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 60 °C, potom se ochladí a přefiltruje. Výsledná oranžová pevná látka se potom promyje isopropylalkoholem a nechá se překrystalovat z kyseliny octové. Tím se získá 2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion o teplotě tání 268 až 269 °C (sloučenina č. 3).

Příklad 10

Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsoby popsanými v příkladech 6, 7 a 9:

1. 2-(4-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 4) o teplotě tání 240 až 242 °C.

2. 2-(4-methylfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 5) o teplotě táni 305 až 308 ”C.

3. 2—(4-fluorfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 5) o teplotě tání 235 až 238 °C.

4. 2-(2-aminofenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 7) o teplotě tání 247 až 249 °C.

5. 2-(3-fluorfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 8) o teplotě tání 265 až 266 °C.

6. 2-(4-chlorfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 9) o teplotě tání 235 až 238 °C.

-25CZ 280796 B6

7. 2-(3-methylfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 10) o teplotě tání 263 až 265 °C.

8. 2-(2-fluor-4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)dion (sloučenina 11) o teplotě tání 264 až 267 °C.

9. 2-(3-chlorfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 12) o teplotě tání 235 až 239 “C.

10. 2-(2-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 13) o teplotě tání 270 až 272 ’C.

11. 2-(4-ethylfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 14) o teplotě tání 215 až 216 ’C.

12. 2-(2-fluor-4-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 15) o teplotě tání 280 až 284 °C.

13. 2-(3-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 16) o teplotě tání 212 až 214 ’C.

14. 2-(3-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3-(2H,5H)-dion (sloučenina 17) o teplotě tání 197 až 200 °C.

15. 2-(4-n-propoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 18) o teplotě tání 182 až 185 °C.

16. 2-(4-n-butoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 19) o teplotě tání 155 až 156 °C.

17. 2-(4-isopropoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3-(2H,5H)dion (sloučenina 20) o teplotě tání 164 až 167 °C.

18. 7-chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 21) o teplotě tání 200 až 204 ’C.

19. 7,8-dimethyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 22).

20. 8-methyl-2-fenylimidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3-(2H,5H)-dion (sloučenina 23) o teplotě tání 240 až 244 °C.

21. 8-ethoxykarbonyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin1,3-(2H,5H)-dion (sloučenina 24).

22. 7-ethoxykarbonyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin1,3-(2H,5H)-dion o teplotě tání 152 až 155 °C.

23. 8-brom-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 26) o teplotě tání 152 až 155 °C.

24. 2-(4-propylfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 27) o teplotě tání 185 až 186 °C.

25. 7-methy1-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 28) o teplotě tání 200 až 203 °C.

-26CZ 280796 B6

26. 2-(3-brom-4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 29) o teplotě tání 147 až 150 °C.

27. 2-(3-thienyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 30).

28. 2-(2-thienyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 31).

29. 2-(4-acetoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 32) o teplotě tání 210 až 211 °C.

Příklad 11

H (sloučenina 33)

K suspenzi 2-(4-methoxyfenyl)imidazo/l,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dionu (100 mg) v bezvodém dioxanu (4 ml) se přidá brom (200 mg). Reakční směs se 15 minut míchá při 20 °C a potom se přímo nalije do vroucí kyseliny octové (50 ml) obsahující zinkový prach (500 mg). Reakční směs se 5 minut vaří pod zpětným chladičem a potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Potom se směs zředí 10% roztokem methanolu v dichlormethanu (100 ml), přefiltruje přes silikagel a z filtrátu se za vakua odstraní rozpouštědlo. K výsledné pevné látce se přidá vroucí ethanol (25 ml) a směs se zředí vodou (100 ml). Výsledná směs se ochladí na 0 °C a pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 8-brom-2-(4-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 33) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 154 ’C (za rozkladu).

Příklad 12

Následující sloučenina se získá v podstatě způsobem popsaným v příkladu 11:

8-brom-2-(3-brom-4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 34) o teplotě tání 146 až 149 °C.

-27CZ 280796 B6

Příklad 13

OEt

Roztok obsahující l-(2-nitrofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)imidazolin-2 , 4 ( 1H, 3H) -dion (5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se v průběhu 30 minut přikape k roztoku 0,5M LDA v tetrahydrofuranu (29 ml) při -78 °C. Po 20 minutách se ke směsi najednou přidá ethylchlorformiát (1,2 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se v průběhu 30 minut zahřeje na teplotu místnosti a potom se rozloží přípravkem nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se vysuší. Rozpouštědlo se za vakua odstraní. Sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 5-ethoxykarbonyl-l-(2-nitrofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)imidazolin-2,4(1H,3H)-dion.

Příklad 14

H (sloučenina 35)

K suspenzi obsahující zinkový prach (6 g) v kyselině octové (250 ml) se přidá 5-ethoxykarbonyl-l-(2-nitrofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (2,5 g). Směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a výsledná pevná látka se rozmíchá v ethanolu (50 ml). Potom se ze směsi odfiltruje 4-hydroxy-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 35).

-28CZ 280796 B6

Příklad 15

(sloučenina 36)

Roztok 4-hydroxy-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3(2H,5H)—dionu (3,2 g) v oxychloridu fosforu (40 ml) se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo za vakua odpaří a přidá se voda (15 ml). Hodnota pH směsi se nastaví na 7,0 pomocí hydroxidu amonného a vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 4-chlor-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion (sloučenina 36).

Příklad 16

(sloučenina 37)

Roztok tetrahydrofuranu (10 ml), amoniaku (10 ml) a 4-chlor-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dionu (100 mg) se po dobu 4 hodin v zatavené trubce zahřívá na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se z reakční směsi za vakua odstraní rozpouštědlo. Pevná látka se suspenduje v 50% roztoku ethanolu ve vodě a odfiltruje. Získá se 4-amino-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 37).

-29CZ 280796 B6

Příklad 17

Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 16:

1. 4-dimethylamino-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 38).

2. 4-n-propylamino-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 39).

3. 4-N-methylamino-2-(4-methoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion (sloučenina 40).

Příklad 18

H

OH

2-(4-acetoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (250 mg) se přidá k ethanolu (50 ml) nasycenému chlorovodíkem. Roztok se 2 hodiny míchá a potom zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Získá se 2-(4-hydroxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 41) o teplotě tání 318 až 322 °C.

Příklad 19

CH₃

OEt (sloučenina 42)

-30CZ 280796 B6

2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (100 mg) se přidá k roztoku dimethylacetalu dimethylformamidu (10 ml) v dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 100 °C a vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody (200 ml). Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 5-N-methy1-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 42) o teplotě tání 263 až 266 °C.

Příklad 20

OEt (sloučenina 43)

2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion se přidá k roztoku bezvodého dimethylformamidu (5 ml) a terc.butoxidu draselného (125 mg) o teplotě 50 °C. Po 5 minutách se ke směsi přidá trimethylacetylchlorid (150 mg). Reakční směs se 15 minut míchá a potom se nalije do vody (25 ml). Výsledná sraženina se oddělí, promyje ethanolem a vysuší. Získá se 3-trimethyl-acetoxy-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 43).

Příklad 21

Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 20:

1. 3-n-propoxy-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l(2H,5H)-on (sloučenina 44).

2. 5-propionyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo/1,5-a/chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion (sloučenina 45).

Ve shora uvedeném popisu je vynález popsán na svých zvláště výhodných konkrétních provedeních. Na tato konkrétní provedení se vynález neomezuje a rozumí se, že do jeho rozsahu patří i různé modifikace a úpravy, které je běžný odborník v tomto oboru schopen provést, aniž by se uchýlil od ducha vynálezu. Pro rozsah vynálezu jsou rozhodující pouze nároky, které následují.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazochinoxaliny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli, kde a R₄, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu, v níž je každý alkylový zbytek nižší a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₂ a R₃, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, 1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce 0R₅, COR₅, CO₂R₅, OCOR₅ nebo R₅, kde R₅ představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným

-32CZ 280796 B6 řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkylnebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce -C0NR_gR₇ nebo -(CH₂)_nNRgR₇ kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2;

Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₇ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylskupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

NRgR₇ představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo C₁_gN-alkylpiperazylskupinu;

—NRθ CO ₂ Rq kde

R_g a R_g, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

C ( OH)R-^₀R₁₁ kde ^R10 ^{a R}ll' Xťeré jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.

-33CZ 280796 B6
2. Imidazochinoxaliny podle nároku I obecného vzorce II

R< H kde

Rj a R₄, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu, kde každá z alkylových skupin je nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
3. Imidazochinoxaliny podle nároku 1 obecného vzorce III kde

H (III)

W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

-34CZ 280796 B6
4. Imidazochinoxaliny podle nároku 1 obecného vzorce IV

H kde

W představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₂ a R₃, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, 1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce OR₅, COR₅, CO₂R₅, OCOR₅ nebo R₅, kde R₅ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce -CONRgR₇ nebo -(CH₂)_nNRgR₇ kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2;

R₆ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₇ představuje atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkyskupina představuje

-35CZ 280796 B6 nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

NR_gR₇ představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo C-^-gN-alkylpiperazylskupinu;

NRgCC^Rg kde

R₈ a R_g, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, fenylskupinu, pyridylskupinu, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkyl- nebo pyridylalkylskupinu, kde každá alkylová skupina představuje nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo c(oh)r₁₀r_1;l kde

R₁₀ a R_llř které jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina nižší, má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
5. Imidazochinoxaliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje fenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
6. Imidazochinoxaliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R²představuje atom bromu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
7. Imidazochinoxaliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje 4-methoxyfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
8. Imidazochinoxaliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje 2-fluorfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
9. Imidazochinoxaliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje 4-ethoxyfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
10.Imidazochinoxaliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje 2-thienylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
11.Imidazochinoxaliny podle nároku 1, spadající do souboru zahrnuj ícího

-36CZ 280796 B6

2-fenylimidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(2-fluorfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-methylfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion,

2-(aminofenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(3-fluorfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-chlorfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(3-methylfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(2-fluor-4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(3-chlorfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(2-methoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-ethylfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(2-fluor-4-methylfenyl)imidazof1,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion,

2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(3-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-n-propoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2—(4-n-butoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1, 3(2H,5H)-dion,

2-(4-isopropoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

7- chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

7,8-dimethyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1, 5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

8- methyl-2-fenylimidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 8-ethoxykarbonyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion,

7- ethoxykarbonyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion,

8- brom-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-propylfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

7- methyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(3-brom-4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1, 3(2H,5H)-dion,

2-(3-thienyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(2-thienyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-acetoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion,

8- brom-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

8-brom-2-(3-brom-4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

4-hydroxy-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

4-chlor-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)~ -dion,

4-amino-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

4-dimethylamino-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

4-n-propylamino-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

4-methylamino-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion,

2-(4-hydroxyfeny1)imidazo[1,5-a]chinoxalin-1,3-(2H,5H)-dion,

-37CZ 280796 B6

5-methy1-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion,

3-trimethylacetoxy-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalinl(2H,5H)-on,

3-n-propoxy-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-l(2H,5H)-on a

5-propionyl-2-(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,5-a]chinoxalin-l,3(2H,5H)-dion.