RU2157367C2 - Конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк - Google Patents

Конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк Download PDF

Info

Publication number
RU2157367C2
RU2157367C2 RU98115589/04A RU98115589A RU2157367C2 RU 2157367 C2 RU2157367 C2 RU 2157367C2 RU 98115589/04 A RU98115589/04 A RU 98115589/04A RU 98115589 A RU98115589 A RU 98115589A RU 2157367 C2 RU2157367 C2 RU 2157367C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxamide
indole
compound according
oxo
tetrahydro
Prior art date
Application number
RU98115589/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98115589A (ru
Inventor
Памела ОЛБАФ (US)
Памела Олбаф
Алан ХАТЧИСОН (US)
Алан Хатчисон
Original Assignee
Ньюроджен Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ньюроджен Корпорейшн filed Critical Ньюроджен Корпорейшн
Publication of RU98115589A publication Critical patent/RU98115589A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2157367C2 publication Critical patent/RU2157367C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы I и их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где фрагмент (a) представляет собой группы формул b), c) и где W представляет собой замещенный или незамещенный арил; X представляет собой водород, гидроксил или низший алкил; T представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино или алкил; R3 представляет собой водород или органическая группа; R4 представляет собой водород или замещенный или незамещенный органический заместитель; R5 и R6 представляют собой органический и неорганический заместители и n = 1, 2, 3 или 4. Эти соединения являются высокоактивными агонистами, антагонистами или обратными агонистами мозговых рецепторов ГАМКа или пролекарствами агонистов, антагонистов или обратных агонистов мозговых рецепторов ГАМКа. Эти соединения полезны также при диагнозе и лечении неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. 5 с. и 46 з.п. ф-лы, 1 табл., 20 ил.

Description

Заявка представляет собой частичное продолжение заявки США N 08/144138, поданной 27 октября 1993 года.
Настоящее изобретение относится к некоторым конденсированным пирролкарбоксанилидам, которые селективно связаны с рецепторами ГАМК. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Кроме того, оно относится к применению соединений для лечения неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами бензодиазепинового ряда, и для снижения состояния пассивности. Описано взаимодействие конденсированных пирролкарбоксанилидов с центром связывания ГАМК, рецептором бензодиазепинов (БДЗ).
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) считается одним из основных ингибиторных медиаторов аминокислоты в мозге млекопитающих. Прошло более 30 лет с тех пор, как было продемонстрировано их присутствие в мозге (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. , 187, 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem., 187, 65-69, 1950). С того времени большое количество работ было посвящено причастности ГАМК к этиологии неврозов, бессонницы, эпилепсии и расстройства познавательной способности (Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience, 8, 21-44, 1985). Широко, хотя и неравномерно распределенная по всему мозгу млекопитающего ГАМК, как полагают, является медиатором приблизительно у 30% синапсов мозга. В большинстве участков мозга ГАМК связана с локальными ингибиторными нейронами и лишь в двух областях она связана с его более удлиненными проекциями. ГАМК медиирует множество эффектов посредством комплекса протеинов, локализованных как на теле клетки, так и на нервных окончаниях. Это и есть так называемые рецепторы ГАМКа. Постсинаптические реакции на ГАМК медиируются через изменения в хлоридной проводимости, которая как правило, хотя и не всегда, приводит к гиперполяризации клетки. Недавние исследования показали, что комплекс протеинов, связанных с постсинаптическими ответными реакциями на ГАМК, представляет собой основной центр действия для ряда структурно не связанных соединений, способных модифицировать постсинаптические реакции на ГАМК. В зависимости от типа взаимодействия эти соединения способны проявлять целый спектр активностей, например, седативную, анксиолитическую и противосудорожную, либо обусловливать состояния бессонницы, эпилепсии и тревоги.
1,4-Бензодиазепины продолжают входить в число наиболее широко применяемых лекарств в мире. Основными бензодиазепинами на рынке лекарств являются хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазолам. Эти соединения широко используются в качестве малых транквилизаторов, седативно-гипнотических средств миорелаксантов и противосудорожных препаратов. Некоторое количество этих соединений является чрезвычайно сильными лекарствами. Такая эффективность свидетельствует о центре его воздействия с высоким сродством и специфичностью для индивидуальных рецепторов. Ранние электро-физиологические исследования показали, что основное действие бензодиазепинов состояло в усилении ГАМК-эргического ингибирования. Бензодиазепины были способны усиливать пресинаптическое ингибирование моносинаптического рефлекса переднего корешка спинного мозга, т. е. события, медиированного ГАМК (Schmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol., 258, 68-82). Все последующие электро-физиологические исследования (обзоры Tallman et al., 1980, Science, 207, 274-281; Haefley et al. , 1981, Handb. Exptl. Pharmacol., 33, 95-102) в общем подтвердили эти положения, и к середине 70-х годов было достигнуто общее мнение между электрофизиологами в том, что бензодиазепины способны усилить действие ГАМК.
С открытием "рецептора" бензодиазепинов и последующее определение природы взаимодействия между ГАМК и бензодиазепинами было показано, что поведенчески важные взаимодействия бензодиазепинов с различными системами нейромедиаторов большей частью обусловлены усиленной способностью самой ГАМК модифицировать эти системы. Каждая модифицированная система, в свою очередь, может быть связана с экспрессией поведения.
Изучение механистической природы этих взаимодействий зависело от демонстрации высокоафинного центра связывания (рецептора) бензодиазепина. Такой рецептор присутствует в центральной нервной системе (ЦНС) всех позвоночных, филогенетически более молодых, чем альбула (Sguires & Braestrup, 1977, Nature, 166, 732-34; Mohler & Okada, 1977, Science, 198, 851-54; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry, 133, 261-68). Используя меченый тритием диазепам, а также множество других соединений, было показано, что эти центры связывания (рецепторы) бензодиазепина отвечают многим критериям фармакологических рецепторов; связывание с центрами in vitro происходит быстро, обратимо, стереоспецифично и насыщенно. И что более важно, в ряде поведенческих тестов на животных, которые предсказывают эффективность бензодиазепина, была показана высокая корреляция между способностью бензодиазепинов вытеснять диазепам из его сайта связывания и активностью (Braestrup & Sguires, 1978, Br. J. Psychiatry, 133, 249-60; Mohler & Okada, 1977, Science, 198, 851-54; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry, 133, 261-68). Средние терапевтические дозы этих лекарств для человека также коррелируются с активностью рецептора (Tallman et al., 1980, Science, 207, 274-281).
В 1978 году стало ясно, что ГАМК и родственные аналоги могут взаимодействовать на центрах связывания ГАМК с низкой степенью сродства к лиганду (1 ммоль) для усиления связывания бензодиазепинов с сайтами, чувствительными к клоназепаму (Tallman et al., 1978, Nature, 274, 383-385). Это усиление вызвано увеличением сродства центра связывания бензодиазепина вследствие занятости сайта ГАМК. Данные были интерпретированы таким образом, чтобы иметь в виду, что как сайты ГАМК, так и сайты бензодиазепина были аллостерически связаны в мембране как часть комплекса протеинов. Для ряда аналогов ГАМК способность усилить связывание диазепама на 50% от максимума и способность ингибировать связывание ГАМК с мозговой оболочкой на 50% могут быть непосредственно скоррелированы. Усиление связывания бензодиазепина с помощью агонистов ГАМК блокируется антагонистом рецепторов ГАМК - (+) бикукуллином; по данным авторов (Tallman et al., 1978, Nature, 274, 383-385) стереоизомер (-) бикукуллин значительно менее активен.
Вскоре после открытия высокоафинных сайтов связывания бензодиазепинов было обнаружено, что триазолопиридазин способен некоторым образом взаимодействовать с рецепторами бензодиазепина в ряде участков мозга, причем природа этого взаимодействия соответствует гетерогенности рецептора или отрицательной кооперативности. В этих исследованиях коэффициенты Хилла значительно ниже, чем наблюдаемые в ряде участков мозга, включая кору, гиппокамп и неостриатум. В мозжечке триазолопиридазин взаимодействовал с бензодиазепином с коэффициентом Хилла, равным 1 (Sguires et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. , 10, 825-30; Klepner et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav., 11, 457-62). Таким образом, присутствие многочисленных рецепторов бензодиазепина было предсказано в коре головного мозга, гиппокампе и неостриатуме, но не в мозжечке.
На основе этих работ были проведены широкие авторадиографические исследования по изучению местоположения рецепторов с использованием светового (оптического) микроскопа. Хотя рядом авторов уже была продемонстрирована гетерогенная природа рецепторов (Young & Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 212, 337-46; Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther., 216, 425-430; Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther., 221, 670-675), из этих ранних работ не была получена простая корреляция между локализацией подтипов рецепторов и свойствами (поведениями), связанными с данной областью мозга. Кроме того в мозжечке, где было предсказано наличие одного рецептора, с помощью авторадиографии была обнаружена гетерогенная природа рецепторов (Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther., 221, 670-675).
Физическая основа для объяснения различий в специфичности лекарства для бензодиазепиновых сайтов обоих подтипов была продемонстрирована авторами (Sieghart & Karobath, 1980, Nature, 286, 285-287). Используя метод гель-электрофореза в присутствии додецилсульфата натрия, авторы сообщили о наличии рецепторов нескольких молекулярных весов. Рецепторы были идентифицированы ковалентным введением радиоактивного флунитразепама, а именно бензодиазепина, который может ковалентно метить рецепторы всех типов. Основные меченые зоны имеют молекулярные веса от 50000 до 53000, 55000 и 57000, причем триазолопиридазины тормозят мечение рецепторов тех типов, которые имеют несколько больший молекулярный вес (53000, 55000, 57000) (Seighart et al., 1983, Eur. J. Pharmacol. 88, 291-299).
К тому времени была показана возможность того, что многочисленные типы рецепторов представляют собой так называемые "изорецепторы" или многочисленные аллельные формы рецепторов (Tallman & Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci., 8, 21-44). Имея общие признаки с ферментами, эти генетически отличающиеся типы рецепторов, вообще говоря, не были описаны. Так как авторы изобретения приступили к изучению рецепторов с использованием специфических радиоактивных датчиков и электрофоретических методов исследования, то сейчас почти наверняка можно сказать, что изорецепторы возникают и рассматриваются как важные элементы при изучении этиологии психических расстройств у людей.
Субъединицы рецепторов ГАМКа были клонированы из библиотек бычьих и человеческих комплементарных ДНК (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989). Ряд четких комплементарных ДНК был идентифицирован в качестве субъединиц комплекса рецепторов ГАМКа путем клонирования и экспрессии. Их классифицируют на альфа-, бета-, гамма-, дельта- и эпсилон-субъединицы и обеспечивают молекулярную основу для объяснения гетерогенной природы рецепторов ГАМКа и их отличительной региональной фармакологии (Shivvers et al., 1980; Levitan et al. , 1989). Гамма-субъединица, по-видимому, дает возможность таким лекарствам, как бензодиазепины, модифицировать ответные реакции ГАМК (Pritchett et al., 1989). Наличие низких коэффициентов Хилла при связывании лигандов с рецепторами ГАМКа свидетельствует о уникальном профиле специфического фармакологического действия подтипа.
Лекарства, которые взаимодействуют на рецепторе ГАМКа, обладают спектром фармакологических активностей, зависящих от способности модифицировать действие ГАМК. Например, бета-карболины были сперва выделены на основе их способности конкурентно ингибировать связывание диазепама с его сайтом (Nielsen et al., 1979, Life Sci., 25, 679-686).
Результаты оценки на связывание рецепторов полностью не предсказывают биологическую активность таких соединений; агонисты, частичные агонисты, обратные агонисты и антагонисты могут ингибировать это связывание. В тех случаях, когда определяют структуру бета-карболинов, имеется возможность для синтеза ряда аналогов и поведенческой оценки этих соединений. Поэтому было сразу установлено, что бета-карболины могут поведенческим образом антагонистически влиять на действие диазепама (Tenen & Hirsch, 1980, Nature, 288, 609-610). В дополнение к этому антагонизму бета-карболины обладают собственной внутренней активностью, противоположной по отношению к активности бензодиазепинов; они стали известными как обратные агонисты.
Кроме того, на основе их способности ингибировать связывание бензодиазепинов был получен ряд других специфических антагонистов рецепторов бензодиазепина, наиболее изученным из которых является имидазодиазепин (Hunkeler et al. , 1981, Nature, 290, 514-516). Это соединение представляет собой высокоафинный конкурентный ингибитор связывания бета-карболинов и бензодиазепина и способен блокировать фармакологическое действие соединений обоих этих классов. Сам по себе он обладает незначительной внутренней фармакологической активностью на животных и людях (Hunkeler et al., 1981, Nature, 290, 514-516; Darragh et al. , 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol., 14, 569-570). Когда была изучена меченая радиоактивным изотопом форма этого соединения. (Mohler & Richards, 1981, Nature, 294, 763-765), то было показано, что оно может взаимодействовать с тем же количеством сайтов, что бета-карболины и бензодиазепины, и что взаимодействия этих соединений являлись чисто конкурентными. Это соединение представляет собой лиганд выбора для связывания с рецепторами ГАМКа, поскольку оно не обладает специфичностью подтипа и определяет каждое состояние рецептора.
Изучение взаимодействий широкого ряда соединений, подобных вышеуказанным, привело к классификации этих соединений. В настоящее время те соединения, которые обладают активностью, подобной бензодиазепинам, называются агонистами. Соединения, обладающие активностью, противоположной бензодиазепинам, называются обратными агонистами, а соединения, способные блокировать оба типа активности, были названы антагонистами. Эта классификация была разработана для того, чтобы подчеркнуть тот факт, что множество соединений может проявлять спектр фармакологических эффектов, далее указать, что соединения могут взаимодействовать на одном и том же рецепторе, чтобы продуцировать противоположные эффекты, и, на конец, указать, что бета-карболины и антагонисты с внутренними анксиогеничными эффектами не являются синонимическими.
Биохимический тест на фармакологические и поведенческие свойства соединений, которые взаимодействуют с рецептором диазепина, также подчеркивает взаимодействие с ГАМК-эргической системой. В противоположность бензодиазепинам, которые демонстрируют увеличение их афинности из-за ГАМК (Tallman et al. , 1978, Nature, 274, 383-385; Tallman et al., 1980, Science, 207, 274-281), соединения с антагонистическими свойствами почти не проявляют ГАМК-смещения, т.е. изменения сродства к рецептору, обусловленного ГАМК (Mohler & Richards, 1981, Nature, 294, 763-765); в то же время обратные агонисты обнаруживают снижение афинности, обусловленное ГАМК (Braestrup & Nielson, 1981, Nature, 294, 472-474). Таким образом, величина ГАМК-смещения в общем виде предсказывает неожиданные поведенческие характеристики этих соединений.
В качестве агонистов и антагонистов бензодиазепина были получены различные соединения. Например, в патентах США 3455943, 4435403, 4596808, 4623649 и 4719210, патенте Германии DE 3246932 и cb. Liebigs Ann. Chem., 1986, 1749 описаны разного рода агонисты и антагонисты бензодиазепина и родственные им антидепрессанты и соединения, влияющие на центральную нервную систему.
В частности, патент США 3455943 раскрывает соединения формулы
Figure 00000001

где R1 представляет собой член группы, состоящей из водорода и низшего алкокси; R2 представляет собой член группы, состоящей из водорода и низшего алкокси; R3 представляет собой член группы, состоящей из водорода и низшего алкила; и X представляет собой двухвалентный радикал, выбираемый из группы, состоящей из фрагментов формул
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

и их нетоксичные кислые аддитивные соли.
Патент США 4435403 раскрывает соединения формулы
Figure 00000005

где Rc представляет собой водород, низший алкил, алкоксиалкил, содержащий до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, арилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или группа формулы (CH2)nOR2, где R2 представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода или арилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, и n - целое число от 1 до 3; Y представляет собой кислород, два атома водорода или группу NOR1, где R1 представляет собой водород, низший алкил, арил или арилалкил, содержащий до 6 атомов углерода, группу COR2, где R2 представляет собой низший алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или Y представляет собой группу CHCOOR3, где R3 - водород или низший алкил, или Y представляет собой группу NNR4R5, где R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, низший алкил, C6-C10-арил, C7-C10-алкиларил или CONR6R7, где R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород или низший алкил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит атом кислорода или до 3 атомов азота и необязательно замещен низшим алкилом; Z представляет собой водород, алкокоси или аралкокоси, каждый содержащий до 10 атомов углерода и каждый необязательно замещен гидрокси; или Z представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, C6-C10-арил или C7-C10-алкиларил, каждый из которых необязательно замещен COOR8 или CONR9R10, где R8 представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, и R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород или алкил, содержащий до 6 атомов углерода; или Z подставляет собой NR9R10, где R9 и R10 определены выше; или Z представляет собой NR11CHR12R13, где R11 и R12 каждый представляет собой водород или вместе образуют двойную связь N=C, и где R13 представляет собой C1-C10-алкил или NR14R15, где R14 и R15 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород, OH или алкил или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, или где R12 и R13 вместе представляют собой кислород, и в этом случае R11 - водород; или Z представляет собой COOR2, где R2 определен выше; или Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит атом кислорода, смежные атомы кислорода и азота или до 4 атомов азота, и которое необязательно замещено низшим алкилом, гидрокси или оксогруппой.
Патент США 4596808 раскрывает соединения формулы
Figure 00000006

где RA представляет собой H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, CH3, SCH3, NR16R17 или NHCOR16, где R16 и R17 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода, арилалкил или циклоалкил, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, или где R16 и R17 вместе образуют насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо.
Патент США 4623649 раскрывает соединения формулы
Figure 00000007

где R3 представляет собой оксадиазолиловый остаток формулы
Figure 00000008

где R5 представляет собой низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или эфир - CO2R6, где R6 - водород или низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R4 - водород или низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или CH2OR9, где R9 - низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, RA представляет собой фенил или углеводородный остаток, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, который может быть циклическим или алициклическим, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным и который необязательно замещен оксогруппой, формилом, OH, O-алкилом, содержащим до 3 атомов углерода или фенилом, и где в циклическом углеводородном остатке группа CH2 может быть замещена кислородом.
Патент США 4719210 раскрывает соединения формулы
Figure 00000009

где R1 представляет собой водород или защитную группу, R1 представляет собой -CH= CR4 или -C=CR4, где R4 - водород или галоген, низший алкил или низший алкоксиалкил, RA - водород, OR7, низший алкил, необязательно замещенный арилом, низшим алкокси или NR5R6, R5 и R6 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород, низший алкил или, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-6-членное кольцо, содержащее другой гетероатом, R7 - низший алкил, необязательно замещенный арилом или арилалкилом, и каждое соединение может содержать одно или более радикалов RA, который не является водородом.
Эти соединения отличаются от соединений, заявленных в настоящем изобретении. Описанные патенты США раскрывают карбоциклические соединения, имеющие пиридиновое или пиперидиновое кольцо, но не содержащие пиримидиновое кольцо, присутствующее в заявленных соединениях.
Патент Германии DE 3246932 раскрывает соединения формулы
Figure 00000010

где R - галоген, NO2, CO2H, модифицированный CO2H, R2O, R2S(O)n; n = 0-2; R1 - водород, алкил, циклоалкил, арилалкил, арил, CO2H, амино, R2O, R2S(O)n. Однако, примеры, подтверждающие значение R1 = арил, в этом патенте отсутствуют.
Liebigs Ann. Chem., 1986, 1749-1764 раскрывает соединения формулы
Figure 00000011

где Rx представляет собой водород, метил, бензилокси или метокси, и R3 - карбоэтокси.
Ни одно из этих соединений не принадлежит к индол-3-карбоксамидам, а в указанном источнике информации не указано, что такие соединения проявляют активность на рецепторах ГАМК.
В литературе описано множество индол-3-карбоксамидов. Например, в J. Org. Chem., 42, 1883-1885 (1977), представлены соединения формул:
Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

J. Heterocyclic Chem., 14, 519-520 (1977) раскрывает соединение следующей формулы
Figure 00000016

Ни один из представленных индол-3-карбоксамидов не содержит окси-заместитель в положении 4 индолового кольца.
Настоящее изобретение раскрывает способ получения новых соединений формулы 1, которые взаимодействуют с центром связывания ГАМКа, рецептором бензодиазепина.
Изобретение включает также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, а также сами соединения, полезные при диагностике и лечении неврозов, бессонницы, эпилепсии, передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. Соответственно, основным предметом изобретения являются соединения общей формулы I
Figure 00000017

или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где:
T представляет собой галоген, водород, гидроксил, амино или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода;
X представляет собой водород, гидроксил или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
W представляет собой фенил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, амино, моно или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, или группу NR1COR2, COR2, CONR1R2 или CO2R2, где R1 и R2 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; и фрагмент
Figure 00000018

представляет собой группы формул
Figure 00000019

или
Figure 00000020

или
Figure 00000021

или
Figure 00000022

где Y представляет собой азот или C-R4;
Z представляет собой N-R7 или атом углерода, замещенный радикалом R8 и R9, т.е. группой C(R8)(R9);
n = 1, 2, 3 или 4;
R3 представляет собой водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
R4 представляет собой галоген или трифторметил; или OR10, -COR10, -CO2R10, -OCOR10, или -R10, где R10 - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или
-CONR11R12 или -(CH2)mNR11R12, где m - 0, 1 или 2; R11 - водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; и R12 - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или NR11R12 образует гетероциклическую группу, которая представляет собой морфолил, пиперидил, пирролидил или N-алкилпиперазил;
R5 и R6 - одинаковые или различные и представляют собой водород, галоген, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода;
R7 представляет собой водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода,
R8 представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
R9 представляет собой группу -COR13, -CO2R13 или R13, где R13 - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или -CONR14R15 или -(CH2)kNR14R15, где k - 0, 1 или 2; R14 - водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; и R15 - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или NR14R15 образует гетероциклическую группу, которая представляет собой морфолил, пиперидил, пирролидил или N-алкилпиперазил.
Эти соединения являются высокоселективными агонистами, антагонистами или обратными агонистами для мозговых рецепторов ГАМКа или пролекарствами агонистов, антагонистов или обратных агонистов для мозговых рецепторов ГАМК. Другими словами, несмотря на то, что все заявленные соединения взаимодействуют с мозговыми рецепторами ГАМКа, они действительно проявляют идентичную физиологическую активность. Следовательно, эти соединения являются полезными для диагностики и лечения неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. Например, они могут быть легко использованы для лечения при передозировке бензодиазепиновыми препаратами, поскольку конкурентно связаны с рецепторами бензодиазепина.
Фигуры 1-20 иллюстрируют конденсированные пирролкарбоксанилиды, заявленные в настоящем изобретении.
Новые соединения, входящие в объем настоящего изобретения, описываются вышеуказанной общей формулой I; сюда входят также их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.
Кроме того, настоящим изобретением охватываются соединения формулы II
Figure 00000023

или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где W, R8, R9 имеют значения, определенные выше.
Настоящим изобретением охватываются также соединения формулы IIIa и IIIb:
Figure 00000024

Figure 00000025

или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где W, R3, R5 имеют значения, определенные выше.
Настоящее изобретение включает также соединения формулы IV:
Figure 00000026

или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где W, Y, R3, R5 имеют значения, определенные выше.
Настоящее изобретение включает и соединения формулы V:
Figure 00000027

или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где W, R4, R5 имеют значения, определенные выше.
Кроме того, изобретение включает соединения формулы VI:
Figure 00000028

или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где
R16 - водород, бензил или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
R17 - водород или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода;
R18 - водород, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, NR1COR2, COR2, CO2R2, где R1 и R2 - определены выше, циано или галоген; и
R19 - водород или галоген.
Изобретение дополнительно включает соединения формулы VII:
Figure 00000029

где R17, R18 и R19 определены выше.
Изобретение дополнительно включает соединения формулы VIII:
Figure 00000030

где R17, R18, R19 определены выше и R20 представляет собой водород или прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
Изобретение, кроме того, включает соединения формулы IX:
Figure 00000031

где R17, R18 и R19 определены выше. Изобретение также включает соединения формулы X:
Figure 00000032

где R16, R17, R18 и R19 определены выше.
Изобретение также включает соединения формулы XI:
Figure 00000033

где R4, R5, R17, R18 и R19 определены выше.
Изобретение также включает соединения формулы XII:
Figure 00000034

где W представляет собой фенил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, амино, моно или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, или группу NR1COR2, COR2, CONR1R2 или CO2R2, где R1 и R2 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода.
Нетоксичные фармацевтические соли включают соли кислот, таких как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородная, серная, сульфиновая, муравьиная, толуолсульфокислота, иодистоводородная, уксусная и другие. Соответствующие специалисты без труда осуществят получение широкого ряда нетоксичных фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей этих соединений.
Представительные соединения формулы I включают, но не ограничиваются соединениями из фиг. 1 и их фармацевтически приемлемыми солями. Настоящее изобретение также включает ацилирование пролекарства соединений формулы I. Соответствующие специалисты знакомы с различными синтетическими методиками получения фармацевтически приемлемых солей и ацилированных пролекарств соединений формулы I.
Определение низший алкил в настоящем изобретении означает прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил.
Определение низший алкокси в настоящем изобретении означает прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентил, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.
Определение галоген в настоящем изобретении означает фтор, бром, хлор и иод.
Определение N-алкилпиперазил в настоящем изобретении означает радикал формулы
Figure 00000035

где R представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, который был определен выше.
Фармацевтическое назначение заявленных соединений подтверждено соответствующим испытанием на активность по связыванию рецептора ГАМКа.
Опыты проводят по методике, описанной Томасом и Таллманом (Thomas and Tallman, J. Bio. Chem., 156, 9838-9842; J. Neurosci., 3, 433-440, 1983). Кортикальную ткань крысы иссекают и гомогенизируют в 25 объемах 0,05 М трис-хлористоводородного буфера (pH 7,4 при 4oC). Гомогенат центрифугируют на холод (4oC) при скорости вращения 20000 g в течение 20 минут. Верхний слой декантируют и осадок повторно гомогенизируют в том же объеме буфера и еще раз центрифугируют при 20000 g. Верхний слой снова декантируют и осадок замораживают при -20oC, оставляя на ночь. После этого оттаивают и снова гомогенизируют в 25 объемах того же буфера, дважды повторяя процедуру. В конце осадок ресуспендируют в 50 объемах 0,05 М трис-хлористоводородного буфера (pH 7,4 при 40oC).
Инкубации содержат 100 мл тканевого гомогената, 100 мл 0,5 нМ радиолиганда (3H-R015-1788 [3H-Флумазенил] с удельной активностью 80 Кюри/ммоль, лекарство или блокатор и буфер, добавленный до объема 500 мл. Инкубации вынашивают в течение 30 мин при 4oC и затем быстро фильтруют через стеклянный фильтр для разделения свободного и связанного лиганда. Фильтры дважды промывают свежим буфером (0,05 М трис-HCl при pH 7,4 и 4oC) и помещают в жидкий сцинтилляционный счетчик. Диазепам (1,0 ммоль) добавляют в некоторые испытательные пробирки для определения неспецифического связывания. Для оценки вычисляют среднее из трех измерений и определяют ингибирование в процентах от суммарной величины специфического связывания. Суммарное специфическое связывание = Суммарное связывание - Неспецифическое связывание. В некоторых случаях изменяют количества радиоактивно-немеченых лекарств и строят кривые связывания по величине суммарного вытеснения. Полученные данные переводят в форму, удобную для расчета величин IC50 и коэффициенте Хилла (нХ). Результаты, полученные для заявленных соединений, представлены в таблице.
Соединения формулы I могут быть введены орально, локально, парентерально, путем ингаляции, пульверизации или ректальным путем в виде единичной дозированной лекарственной формы, содержащей стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Термин парентеральный включает подкожные, внутривенные, внутримышечные инъекции и инфузии. Кроме того, настоящим обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. При этом одно или более соединений формулы I могут присутствовать в смеси с одним или более нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем и, при желании, с другими активными ингредиентами. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, может находиться в форме, удобной для орального применения, например, в виде таблеток, драже, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых и мягких капсул или в виде сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для орального применения, готовят по любой известной методике, предназначенной для получения фармацевтических композиций, и такие композиции содержат один или более агентов, выбираемых из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых добавок, красителей и консервантов, взятых для того, чтобы обеспечить получение фармацевтически изящных и приятных на вкус лекарственных форм. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, годными для изготовления таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгининовая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или акация; а также смазки, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или иметь покрытие, полученное известными методами, предназначенное для того, чтобы задержать разложение и поглощение в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить замедленное действие в течение длительного времени. Например, для этой цели можно использовать такой задерживающий материал, как глицерилмоно- или дистеарат.
Композиции для орального применения могут быть получены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом или фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или маслом, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. К таким наполнителям относятся суспендирующие агенты, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза. Гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта или акации; диспергирующие или смачивающие агенты в виде природных фосфатидов, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленосорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситангидридов, например, полиэтиленсорбитан моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один и более консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один и более красителей, одну и более вкусовых добавок, один и более подсластителей, например, сахарозу или сахарин.
Масляные суспензии получают путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, в арахисовом, оливковом, сезамовом или кокосовом масле, либо в минеральном масле, например, в жидком парафине. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса к суспензиям для орального применения добавляют подсластители и вкусовые добавки. С целью сохранения эти композиции могут включать антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают присутствие активного ингредиента в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие, смачивающие и суспендирующие агенты выбирают из числа веществ, упомянутых выше. Могут присутствовать добавочные наполнители, например, подсластители, вкусовые добавки и красители.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде эмульсий масло-в-воде. Масляной фазой является растительное масло, например, оливковое или арахисовое масло. Или минеральное масло, в частности, жидкий парафин или их смеси. К подходящим эмульгирующим агентам относятся природные смолы, например, смола трагаканта или акации, природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита, его ангидрида, например, сорбита моноолеат и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например, полиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также включать подсластители и вкусовые добавки.
Сиропы и эликсиры готовят с подсластителями, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие лекарственные формы содержат также демульцент, консервант, вкусовые добавки и красители. Композиции готовят в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий известными методами с применением подходящих диспергирующих, смачивающих и суспендирующих агентов, выбираемых из числа веществ, упомянутых выше. Стерильные инъецируемые формы могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном фармацевтически приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу применяемых приемлемых растворителей или носителей относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для приготовления суспензии обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели подходит любое пресное бесцветное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых форм находят применение жирные кислоты, такие как, олеиновая кислота.
Соединения общей формулы I можно вводить в виде суппозиториев для ректального применения лекарств. Эти композиции готовят путем смешивания лекарства с подходящим нетоксичным наполнителем, который является твердым веществом при обычных температурах, но в то же время размягчается при ректальной температуре и в результате расплавляется в ректальном отверстии с высвобождением лекарства. К таким материалам относятся шоколадное масло и полиэтиленгликоли.
Соединения формулы I можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарство, в зависимости от природы носителя и применяемой концентрации, можно либо суспендировать, либо растворить в этом носителе. Предпочтительно в нем же могут быть растворены адъюванты, например, местные обезболиватели, консерванты и буферирующие агенты.
Для лечения вышеуказанных расстройств полезными являются концентрации в интервале от 0,1 до 140 мг на кг веса тела (или от 0,5 мг до 7 г активного вещества в сутки). Это количество, которое объединяется с носителем для получения единичной дозированной формы, будет зависеть от пациента и конкретного режима введения. Эти формы как правило содержат от 1 до 500 мг активного ингредиента.
Понятно, что конкретные дозы для любого пациента будут зависеть от множества факторов, включающих активность применяемого соединения, возраст пациента, вес тела, общее состояние организма, пол, диета, продолжительность назначения, способ введения, скорость экскреции, комбинация лекарств и степень данного заболевания.
Получение соединений, заявленных в настоящем изобретении, представлено на реакционных схемах I и II (см. в конце описания).
Любому специалисту в данной области известно, что при получении соединений, входящих в настоящее изобретение, могут меняться исходные материалы и вводиться дополнительные стадии, что и продемонстрировано представленными ниже примерами. В некоторых случаях предусматривается защита определенных функциональных групп для достижения некоторых из вышеуказанных превращений. Как правило, необходимость в таких защитных группах очевидна химику-органику вместе с условиями реакции, необходимыми для их введения и удаления.
Изобретение в дальнейшем иллюстрируется примерами, которые не следует рассматривать как какое-либо ограничение его объема, по отношению к описанным в них конкретным методикам.
Пример 1
Figure 00000036

4-Оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоновую кислоту получают по модифицированной методике, описанной в литературе. К раствору гидроокиси калия (28,06 г, 0,5 моль) в метаноле (100 мл) при перемешивании в атмосфере азота при 0oC прибавляют по каплям раствор циклогександиона (56,7 г, 0,5 моль) в метаноле (100 мл). Смесь перемешивают при 0oC в течение 0,5 ч, а затем по каплям прибавляют раствор этилбромпирувата 966 мл, 0,525 моль) в метаноле (100 мл). Смесь выдерживают при перемешивании и при температуре окружающей среды в течение 17 ч, а затем по каплям прибавляют 50%-ый раствор гидроокиси натрия (60 мл) и продолжают перемешивание в течение 7 ч. Смесь разбавляют водой, раствор подкисляют и метанол удаляют в вакууме. Добавляют смесь воды со льдом. Осадок отфильтровывают и сушат под вакуумом, получая 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоновую кислоту.
Пример 2
Figure 00000037

К перемешиваемой суспензии 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3- карбоновой кислоты (28,2 г, 157 ммоль) в этаноле (500 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды прибавляют по каплям ацетилхлорид (56 мл, 783 ммоль). После часового перемешивания раствор нагревают при температуре перегонки в течение 1 ч, после чего охлаждают и концентрируют в вакууме. Осадок переносят в дихлорметан, промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем быстро промывают 1 н. гидроокисью натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоксилат в виде масла. Смесь этого эфира (24,46 г, 117 ммоль) и ацетата аммония (15,85 г, 206 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (225 мл) нагревают при 100oC в атмосфере азота в течение 1,25 ч. Смесь охлаждают, выливают в смесь воды со льдом и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают эфиром, получая этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-3-карбоксилат. Смесь этого эфира (11,31 г, 55 ммоль) в 5 н. гидроокиси натрия и этанола (20 мл) нагревают при температуре перегонки в течение 1 ч. После охлаждения на ледяной бане смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, осадок отфильтровывают, промывают смесью воды со льдом и сушат в вакууме, получая 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоновую кислоту. Т.пл. 266-267oC (разл).
Пример 3
Figure 00000038

Смесь 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоновой кислоты (179 мг, 1 ммоль), п-анизидин (616 мг, 5 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЭДКИ) (959 мг, 5 ммоль) в 50%-ом водном 1,4-диоксане (10 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 ч. После концентрации в вакууме остаток переносят в 10% метанол в этилацетате, промывают 1,3 М соляной кислотой и затем водным бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из этилацетата дает N-(4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 1) с т.пл. 219-220oC.
Пример 4
Figure 00000039

Раствор 2-метил-3-нитроанизола (9,96 г, 60 ммоль) и трис-(диметиламино)метана (15,5 мл, 89 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревают при 115oC в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси по каплям и при интенсивном перемешивании прибавляют раствор гидрохлорида семикарбазида (6,98 г, 63 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (5,3 мл) в воде (75 мл). Смесь дополнительно охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтровывают, промывают сначала смесью воды со льдом, а затем последовательно холодным 50% водным этанолом, холодным этанолом и эфиром, после чего сушат с получением семикарбазона. Последний суспендируют с 10% палладием на углероде (Pd/C) (3 г) в этаноле (120 мл) в шейкере Парра и выдерживают в атмосфере водорода (50 psi) в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают смесью воды со льдом, фильтруют и сушат, получая 4-метокси-1H-индол.
Пример 5
Figure 00000040

Раствор 2-нитро-6-бензилокситолуола (13,0 г, 53 ммоль) и трис-(диметиламино)метана (13,9 мл, 80 ммоль) в ДМФ (30 мл) и нагревают при 115oC в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси по каплям и при интенсивном перемешивании прибавляют раствор гидрохлорида семикарбазида (6,26 г, 56 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (4,8 мл) в воде (70 мл). Добавляют этанол (25 мл) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане. Осадок отфильтровывают, промывают сначала смесью воды со льдом. А затем последовательно холодным 50% водным этанолом, холодным этанолом и эфиром, после чего сушат с получением семикарбазона. Суспензию семикарбазона (17,64 г, 54 ммоль), никеля Ренея (18 г 50% водной суспензии) в смеси тетрагидрофуран: метанол (1:1) (145 мл) нагревают до 55oC и добавляют гидразинмоногидрат четырьмя равными порциями по 2,7 мл с интервалом в 0,5 ч. Смесь охлаждают, фильтруют через тонкий слой силикагеля с помощью эфира. Фильтрат сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией, получая 4-бензилокси-1H-индол в виде низкоплавкого твердого вещества.
Пример 6
Figure 00000041

К раствору 4-метокси-1H-индола (7,15 г, 49 ммоль) и пиридина (19,7 мл, 143 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляют по каплям раствор трихлорацетилхлорида (27,1 мл, 243 ммоль) в дихлорметане (50 мл). После перемешивания в течение при 0oC дополнительно в течение 1,5 ч смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают минимальным необходимым количеством метанола и помещают до утра в морозильную камеру. Полученный осадок фильтруют, тщательно промывают метанолом и сушат, получая 4-метокси-3-трихлорацетил-1H-индол. Последний в количестве 9,07 г (31,0 ммоль) порциями при температуре окружающей среды с интервалом в 0,75 ч прибавляют к перемешиваемому раствору метоксида натрия (3,5 мл 25% раствора в метаноле) в метаноле (200 мл). После дополнительного перемешивания в течение 0,75 ч смесь охлаждают на ледяной бане, разбавляют смесью воды со льдом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и метанол удаляют в вакууме. Полученную гетерогенную смесь охлаждают на ледяной бане, осадок фильтруют, промывают водой и сушат, получая метиловый эфир 4-метокси-1H-индол-3-карбоновой кислоты. Суспензию этого эфира (5,6 г, 27 ммоль) в 50% водной гидроокиси натрия (50 мл) и метанола (50 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтровывают, промывают смесью воды со льдом и сушат, получая 4-метокси-1H-индол-3-карбоновую кислоту.
Пример 7
Figure 00000042

N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-бензилокси-1H-индол-3-карбоксамид (1,34 г, 3,4 ммоль) полученный по описанной выше методике, суспендируют с 10% палладия на углероде (Pd/C) (134 г) в этаноле (35 мл) в сосуде Парра и помещают в атмосферу водорода (50 psi) в течение 5 ч. Добавляют 5 мл метанола и смесь возвращают в атмосферу водорода дополнительно на 18 ч. Раствор фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией, получая N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 2) в виде твердого вещества бежевого цвета с т.пл. 259-261oC (d).
Пример 8
Следующие соединения получают в основном по методикам, описанным в примерах 1-6.
1) N-(4-этоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 3) с т.пл. 217-218oC.
2) N-(4-этоксифенил)-4-метокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 4) с т.пл. 259-261oC (d).
3) N-(4-этоксифенил)-4-метокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 5) с т.пл. 197-199oC.
4) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 6) с т.пл. 188-189oC.
5) N-(2-фтор-4-этоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 7) с т.пл. 213-218oC.
6) N-(4-метоксифенил)-4-метокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 8) с т.пл. 189-193oC.
7) N-(2-фтор-4-этоксифенил)-4-метокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 9) с т.пл. 183oC.
8) N-(4-цианофенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 10) с т.пл. 287-288oC.
9) N-(3-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 11) с т.пл. 220-223oC.
10) N-(4-ацетамидофенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 12) с т.пл. 339-341oC.
11) N-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 13) с т.пл. 258-259oC.
12) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-бензилокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 14) с т.пл. 198oC.
13) N-(4-ацетилфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 15) с т.пл. 192-295oC.
14) N-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 16) с т.пл. 201-203oC.
15) N-(6-хинолинил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 17) с т.пл. 319-321oC.
16) N-(4-карбометоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 18) с т.пл. 261-262oC.
17) N-(4-карбоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 19) с т.пл. 320oC.
18) N-(4-этоксифенил)-4-гидрокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 20) с т.пл. 223-225oC.
19) N-(3-этоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 21) с т.пл. 227-228oC.
20) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-бензилокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 22).
21) N-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 23) с т.пл. 238-240oC.
22) N-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 24) с т.пл. 259-261oC.
23) N-(4-пиридил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 25) с т.пл. 319-320oC. (разл.).
24) N-(4-гидроксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 26) с т.пл. 313-315oC.
25) N-(4-аминофенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 27) с т.пл. 207-210oC.
26) N-(3-пиридил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 28) с т.пл. 230-233oC.
27) N-(4-(метоксиметил)фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 29) с т.пл. 164-165oC.
28) N-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 30) с т.пл. 230-232oC.
29) Соединение 31
Figure 00000043

30) Соединение 32
Figure 00000044

31) Соединение 33
Figure 00000045

32) Соединение 34
Figure 00000046

33) N-(2-Фтор-4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 35) с т.пл. 216-217oC.
34) N-(4-фторфенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 36) с т.пл. 246-248oC.
35) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 37) с т.пл. 202-204oC.
36) N-(4-этоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 38) с т.пл. 220-221oC.
37) N-(4-(метоксиметил)фенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 39) с т.пл. 200-201oC.
38) N-(4-метоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 40) с т.пл. 222-223oC.
39) N-(4-метокси-3-пиридил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 41) с т.пл. 209-210oC.
40) N-(3,4-дигидроксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 42) с т.пл. 310-312oC.
41) N-фенил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 43) с т.пл. 225-226oC.
42) N-(2-пиридил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 44).
43) N-(2-фтор-4-гидроксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 45) с т.пл. 335-338oC.
44) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 46) с т.пл. 198-200oC.
45) N-(2-фтор-4-этоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 47) с т.пл. 258oC.
46) N-(4-этоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 48).
47) N-(2-амино-3-пиридил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 49).
48) N-(4-метилфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 50) с т.пл. 220-222oC.
49) N-(3-метилфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 51) с т.пл. 258-262oC.
50) N-(2-амино-4-метилфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 52) с т.пл. 198-200oC.
51) N-(4-метиламинофенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 53) с т.пл. 242-244oC.
52) N-фенил-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 54) с т.пл. 153oC.
53) N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 55) с т.пл. 328-331oC.
54) N-(2-фторфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 56) с т.пл. 238-240oC.
55) N-(3-фторфенил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 57) с т.пл. 259-261oC.
56) N-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 58) с т.пл. 245-247oC.
57) N-(3-тиенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 59) с т.пл. 289-288oC.
58) N-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 60) с т.пл. 192oC.
59) N-(2-(4-гидроксифенил)этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 61) с т.пл. 234-236oC.
60) N-(2-(4-этоксифенил)этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 62) с т.пл. 135-136oC.
61) Соединение 63
Figure 00000047

62) Соединение 64
Figure 00000048

63) Соединение 65
Figure 00000049

64) Соединение 66
Figure 00000050

65) Соединение 67
Figure 00000051

66) Соединение 68
Figure 00000052

67) Соединение 69
Figure 00000053

68) N-(4-фтор-2-гидроксифенил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (соединение 70) с т.пл. 252-254oC.
Настоящее изобретение, способ его осуществления и применения описаны в такой полной, четкой, ясной и в то же время краткой манере, чтобы позволить воспроизвести его любому специалисту в данной области техники. Следует также уяснить, что все вышеописанное определяет предпочтительный вариант настоящего изобретения и что возможны его модификации, не выходящие за пределы объема изобретения, определенного соответствующей формулой. Чтобы конкретно указать и отчетливо заявить предмет данного изобретения, следующая формула завершает настоящее описание.

Claims (41)

1. Производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы I
Figure 00000054

где Т представляет собой галоген, водород, гидроксил, амино или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
Х представляет водород;
W представляет собой фенил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1 - 6 атомов углерода, амино, моно- или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1 - 6 атомов углерода, или группу NR1GOR2, COR2 или CO2R2, где R1 и R2 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода; и фрагмент
Figure 00000055

представляет собой группы формул
Figure 00000056

или
Figure 00000057

где Y представляет -CR4;
Z представляет атом углерода, замещенный радикалами R8 и R9;
n равно 1, 2, 3 или 4;
R3 представляет водород, фенил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, 2-, 3- или 4-пиридил, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R4 представляет галоген, -ОR10, -СОR10, -СО2R10 -или R10, где R10 представляет водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода или -(СН2)mNR11R12, где m равно 0, 1 или 2; R11 представляет водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода; R12 представляет водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R5 и R6 одинаковые или различные и каждый представляет водород, галоген, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R8 представляет водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R9 представляет группу -R13, где R13 представляет водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода,
или его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-этоксифенил)-4-метокси-1Н-индол-3-карбоксамид.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3-этоксифенил)-4-метокси-1Н-индол-3-карбоксамид.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-метоксифенил)-4-метокси-1Н-индол-3-карбоксамид.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-этоксифенил)-4-метокси-1Н-индол-3-карбоксамид.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-бензилокси-1Н-индол-3-карбоксамид (соединение 14).
7. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-ацетилфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-бензилокси-1Н-индол-3-карбоксамид (соединение 22).
9. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-пиридил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-аминофенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3-пиридил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
13. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-фторфенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
14. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
15. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-этоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
16. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-метоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
17. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-метокси-5-пиридил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
18. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3,4-дигидроксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
19. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-пиридил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
20. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-гидроксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
21. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
22. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-этоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
23. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-этоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
24. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-(2-амино-3-пирилил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
25. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-амино-4-метилфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
26. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-(4-метиламинофенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
27. Соединение по п.1, которое представляет собой N-фенил-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
28. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
29. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3-фторфенил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
30. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-тиенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
31. Соединение по п.1, которое представляет собой
Figure 00000058

32. Соединение по п.1, которое представляет собой
Figure 00000059

33. Соединение по п.1, которое представляет собой
Figure 00000060

34. Соединение по п.1, которое представляет собой
Figure 00000061

35. Соединение по п.1, которое представляет собой
Figure 00000062

36. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-фтор-2-гидроксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
37. Производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы I
Figure 00000063

где С представляет группу
Figure 00000064

Figure 00000065

Т представляет водород; Х представляет водород;
W представляет 2-гидроксиэтоксифенил, 4-метоксиэтоксифенил; 4-гидроксифенилэтил; 4-этоксифенилэтил, 4-метоксиметилфенил или группу формулы
Figure 00000066

Figure 00000067

Figure 00000068

Figure 00000069

Figure 00000070

при условии, что когда С представляет группу
Figure 00000071

то W представляет 4-метоксиметилфенил; когда С представляет группу
Figure 00000072

то W представляет 2-гидроксиэтоксифенил, 4-метоксиэтоксифенил; 4-гидроксифенилэтил; 4-этоксифенилэтил, 4-метоксиметилфенил или группу формулы
Figure 00000073

Figure 00000074

Figure 00000075

Figure 00000076

Figure 00000077

или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.
38. Соединение по п. 37, которое представляет собой N-(4-метоксиметил)фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
39. Соединение по п. 37, которое представляет собой N-(4-метоксиметил)фенил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
40. Соединение по п.37, которое представляет собой N-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
41. Соединение по п. 37, которое представляет собой N-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
42. Соединение по п.37, которое представляет собой N-(2-(4-гидроксифенил)этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
43. Соединение по п. 37, которое представляет собой N-(2-(4-этоксифенил)этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
44. Соединение по п.37, которое представляет собой
Figure 00000078

45. Соединение по п.37, которое представляет собой
Figure 00000079

46. Соединение по п.37, которое представляет собой
Figure 00000080

47. Соединение по п.37, которое представляет собой
Figure 00000081

48. Соединение по п.37, которое представляет собой
Figure 00000082

49. Производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы II
Figure 00000083

где W представляет собой фенил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1 - 6 атомов углерода, амино, моно- или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1 - 6 атомов углерода, или группу NR1GOR2, COR2 или CO2R2, где R1 и R2 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R8 представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R9 представляет группу -R13, где R13 представляет водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.
50. Производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы IV
Figure 00000084

где W представляет фенил, который может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1 - 6 атомов углерода, амино, моно или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1 - 6 атомов углерода, или группу NR1COR2, COR2, CONR1R2 или CO2R2, где R1 и R2 - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R3 представляет водород, фенил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, фенилалкил, где алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
Y представляет -С-R4;
R4 представляет галоген -ОR10, -COR10, -CO2R10 - или R10, где R10 представляет водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода или -(СН2)mNR11R12, где m равно 0, 1 или 2; R11 представляет водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода; R12 представляет водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R5 представляет водород, галоген, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1 - 6 атомов углерода,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.
51. Производное конденсированного пирролкарбоксамида, которое представляет собой
Figure 00000085

или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
RU98115589/04A 1993-10-27 1994-10-26 Конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк RU2157367C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,138 US5484944A (en) 1993-10-27 1993-10-27 Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
US08/144.138 1993-10-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96110289/04A Division RU2125989C1 (ru) 1993-10-27 1994-10-26 Некоторые конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98115589A RU98115589A (ru) 2000-05-20
RU2157367C2 true RU2157367C2 (ru) 2000-10-10

Family

ID=22507244

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96110289/04A RU2125989C1 (ru) 1993-10-27 1994-10-26 Некоторые конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк
RU98115589/04A RU2157367C2 (ru) 1993-10-27 1994-10-26 Конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96110289/04A RU2125989C1 (ru) 1993-10-27 1994-10-26 Некоторые конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5484944A (ru)
EP (2) EP0825193A1 (ru)
JP (1) JP3542356B2 (ru)
KR (1) KR0181383B1 (ru)
CN (1) CN1099413C (ru)
AT (1) ATE168673T1 (ru)
AU (1) AU701151B2 (ru)
CA (1) CA2175204C (ru)
CZ (1) CZ288027B6 (ru)
DE (1) DE69411939T2 (ru)
DK (1) DK0725775T3 (ru)
ES (1) ES2122504T3 (ru)
FI (1) FI961776A (ru)
HU (1) HU219715B (ru)
NO (1) NO306399B1 (ru)
NZ (2) NZ330023A (ru)
PL (1) PL180027B1 (ru)
RU (2) RU2125989C1 (ru)
SE (2) SE9601563L (ru)
SK (2) SK282994B6 (ru)
WO (1) WO1995011885A1 (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750702A (en) * 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
AU717630B2 (en) * 1995-06-05 2000-03-30 Neurogen Corporation Novel substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
AU2218997A (en) * 1996-03-22 1997-10-10 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
GB9622370D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GT199800179A (es) * 1997-11-13 2000-05-02 Procedimiento de sintesis de pirrol amidas.
SK6872000A3 (en) 1997-11-13 2002-02-05 Pfizer Prod Inc Method of synthesis of pyrrole amides
AR015514A1 (es) * 1998-02-10 2001-05-02 Novartis Ag Compuesto de amida, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
AU2879799A (en) * 1998-02-26 1999-09-15 Neurogen Corporation 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: gaba brain receptor ligands
GB9812038D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compound
GB9900222D0 (en) * 1999-01-06 1999-02-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6413982B1 (en) 1999-03-29 2002-07-02 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
TR200200544T2 (tr) * 1999-08-31 2002-06-21 Neurogen Corporation Bağlı pirolkarboksamitler: gaba beyin alıcı ligantları
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
US6310212B1 (en) 2000-03-28 2001-10-30 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
WO2001092258A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Neurogen Corporation Imidazoloisoquinolines
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
US6861529B2 (en) * 2001-07-06 2005-03-01 Pfizer Inc Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives
US6852730B2 (en) * 2002-02-07 2005-02-08 Neurogen Corporation Substituted fused pyrazolecarboxylic acid arylamides and related compounds
ES2926542T3 (es) * 2003-04-11 2022-10-26 Ptc Therapeutics Inc Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para supresión de mutaciones finalizadoras y el tratamiento de enfermedades
MX2008001200A (es) * 2005-07-28 2008-03-18 Hoffmann La Roche Derivados de acido 2-hidroxi-propionico y derivados de 3-hidroxi-benzofura-2-ona con afinidad para el receptor gaba-b.
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
KR100976675B1 (ko) 2005-09-19 2010-08-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｇａｂａ ａ 알파5 역작용물질로서의 아이속사졸로 유도체
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
SG170819A1 (en) * 2006-03-30 2011-05-30 Ptc Therapeutics Inc Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
WO2008046135A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Bionomics Limited Novel anxiolytic compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2012116415A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Bionomics Limited Novel small-molecules as therapeutics
WO2012151640A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Bionomics Limited Methods for preparing naphthyridines
CA3174516A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
MX2018005361A (es) 2015-10-30 2018-06-07 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar epilepsia.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455943A (en) * 1966-10-21 1969-07-15 American Cyanamid Co Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines
DE3029980A1 (de) * 1980-08-08 1982-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3147276A1 (de) * 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
DE3246932A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3535927A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Heterocyclic Chtm., 14, 519 - 520, 1977. *
J.Org.Chem, 42, 1883 - 1885, 1977. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ288027B6 (cs) 2001-04-11
KR960705812A (ko) 1996-11-08
SK282817B6 (sk) 2002-12-03
JP3542356B2 (ja) 2004-07-14
WO1995011885A1 (en) 1995-05-04
AU701151B2 (en) 1999-01-21
SK282994B6 (sk) 2003-01-09
CZ112996A3 (en) 1997-04-16
SE9601563L (sv) 1996-05-22
NO961655L (no) 1996-06-10
NO961655D0 (no) 1996-04-25
HUT76064A (en) 1997-06-30
SE9601563D0 (sv) 1996-04-24
DE69411939T2 (de) 1999-03-25
PL314136A1 (en) 1996-08-19
JPH09506082A (ja) 1997-06-17
RU2125989C1 (ru) 1999-02-10
CN1099413C (zh) 2003-01-22
SE9902648L (sv) 1999-07-09
CN1143953A (zh) 1997-02-26
PL180027B1 (pl) 2000-12-29
CA2175204A1 (en) 1995-05-11
KR0181383B1 (ko) 1999-03-20
EP0825193A1 (en) 1998-02-25
ATE168673T1 (de) 1998-08-15
SE9902648D0 (sv) 1999-07-09
HU219715B (hu) 2001-06-28
CA2175204C (en) 1999-10-05
EP0725775A1 (en) 1996-08-14
ES2122504T3 (es) 1998-12-16
US5608079A (en) 1997-03-04
DK0725775T3 (da) 1999-04-26
HU9601106D0 (en) 1996-07-29
DE69411939D1 (de) 1998-08-27
AU8126594A (en) 1995-05-22
EP0725775B1 (en) 1998-07-22
US5484944A (en) 1996-01-16
NO306399B1 (no) 1999-11-01
NZ330023A (en) 1999-11-29
FI961776A (fi) 1996-06-14
SK52496A3 (en) 1997-07-09
FI961776A0 (fi) 1996-04-25
NZ275968A (en) 1998-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2157367C2 (ru) Конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк
RU2167151C2 (ru) Новые амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты: новый класс лигандов gaba рецепторов головного мозга
US5451585A (en) Certain oxazoloquinolinones; a new class of GABA brain receptor
EP0555391B1 (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5750702A (en) Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5266698A (en) Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5473073A (en) Certain imidazoquinoxalinols; a new class of GABA brain receptor ligands
US6720339B2 (en) Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5723462A (en) Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
WO1998002420A9 (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands
US6297252B1 (en) Imidazo[1,5-c]quinazolines; A new class of GABA brain receptor ligands
US5677309A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5610299A (en) Certain aryl substituted imidazopyrazinones; a new class of GABA brain receptor ligands
US6013650A (en) Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5955465A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones
CA2249562C (en) Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
MXPA98007730A (en) Certain pirrolcarboxamidas fusionadas, a new lingandos of the receiver gaba del cere
HRP970494A2 (en) Certain fused pyrrolecarboxamides; new class of gaba brain receptor ligands
AU2379999A (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides: A new class of GABA brain receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20031027