HU219715B - Kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok - Google Patents

Kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU219715B
HU219715B HU9601106A HU9601106A HU219715B HU 219715 B HU219715 B HU 219715B HU 9601106 A HU9601106 A HU 9601106A HU 9601106 A HU9601106 A HU 9601106A HU 219715 B HU219715 B HU 219715B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxamide
oxo
indole
tetrahydro
fluoro
Prior art date
Application number
HU9601106A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76064A (en
HU9601106D0 (en
Inventor
Pamela Albaugh
Alan Hutchison
Original Assignee
Neurogen Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation filed Critical Neurogen Corporation
Publication of HU9601106D0 publication Critical patent/HU9601106D0/hu
Publication of HUT76064A publication Critical patent/HUT76064A/hu
Publication of HU219715B publication Critical patent/HU219715B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát olyan, az agyvelőbeli gamma-amino-vajsav-receptorok ligandumainak új csoportját képező kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok képezik, amelyek szelektíven kötődnek azemlített receptorokhoz. A találmány szerinti kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok oldják a szorongást, megszüntetik az alvásizavarokat, felhasználhatók a rohamszerűen jelentkező rendellenességekés a benzo-diazepin típusú gyógyszerek túladagolása esetén, továbbáfokozzák az éberséget. A találmány szerinti kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok (I) általános képletében a szubsztituensekfontosabb jelentései a következők: – T jelentése hidrogénatom; – Xjelentése hidrogénatom; – W jelentése adott esetben helyettesítettfenil-, tienil-, piridil- vagy kinolilcsoport; – az (a) képletű cgyűrű olyan (b), (d) vagy (e) általános képletű csoport része,amelyben n értéke 1, 2 vagy 3; R3 jelentése hidrogénatom vagyfenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomosalkilcsoport; és R8, R9, R’8 és R’9 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport. ŕ

Description

A találmány tárgyát olyan, az agybeli gamma-aminovajsav-receptorok (GABA-receptorok) ligandumainak új csoportját képező kondenzált pirrol-karboxanilidszármazékok képezik, amelyek szelektíven kötődnek a GABA-receptorokhoz. A találmány vonatkozik továbbá az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, amelyek felhasználhatók a szorongástól, alvási zavaroktól vagy rohamszerűen jelentkező rendellenességektől szenvedő betegek kezelésére, a benzodiazepin típusú gyógyszerek túladagolása esetén szükséges gyógykezelésre, valamint az éberség fokozására.
A leírásban ismertetjük majd a találmány szerinti kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok kölcsönhatását az egyik GABA-kötőhellyel, a benzo-diazepinszármazékok receptorával (a BDZ-receptorral). Ennek a kölcsönhatásnak tulajdonítható a találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitása.
A GABA egyike az emlősök agyában lévő legfontosabb gátló hatású aminosav-transzmittereknek. Több mint 50 év telt el azóta, hogy a GABA jelenlétét az agyvelőben kimutatták [Roberts és Frankéi: J. Bioi. Chem., 187, 55-63 (1950), valamint Udenfriend: J. Bioi. Chem., 187, 65-69 (1950)]. Az azóta eltelt időben hatalmas erőfeszítéssel próbálták kideríteni, hogy milyen szerepet játszik a GABA a rohamok, az alvási zavarok és a szorongás kialakulásában, valamint az észlelésben [Tallman és Gallager: Ann. Rév. Neuroscience, 8, 21-44 (1985)]. Az a vélemény alakult ki, hogy az emlősök agyában a GABA sok helyen, bár nem egyenletes eloszlásban, az agybeli idegsejt-kapcsolódások közel 30%-ánál tölti be a transzmitter szerepét. A legtöbb agyrégióban a GABA a helyi gátló idegsejtekhez kapcsolódik: csak két olyan régió van, ahol a GABA távolabbi neuronokkal van kapcsolatban. A GABA hatását sok esetben olyan, fehérjékből álló komplexen keresztül fejti ki, amely lokalizált állapotban van mind a sejttesteken, mind az idegvégződéseken. Ezeket a fehéqekomplexeket nevezik GABA-receptoroknak. A GABA által kiváltott posztszinaptikus reakciókat a klorid-vezetőképességben bekövetkezett változások közvetítik, amelyek rendszerint - bár nem mindig - a sejtek túlpolarizálódását eredményezik. A közelmúltban végzett kutatások eredményei azt mutatják, hogy a GABA posztszinaptikus reakcióival kapcsolatban lévő, fehérjékből álló komplex az egyik fő hatásterülete számos olyan, szerkezetileg egymástól eltérő vegyületnek, amely képes a GABA-val szembeni posztszinaptikus reakciók módosítására. Ezeknek a vegyületeknek a hatása a kölcsönhatás módjától függően nagyon különböző lehet (nyugtató, szorongásoldó és görcsoldó vagy éberséget fokozó, rohamellenes és szorongásoldó).
Az 1,4-benzo-diazepin-származékok továbbra is a világon legelterjedtebben használt gyógyszerek közé tartoznak. A legfontosabb forgalmazott benzo-diazepin-származékok közé tartozik a klór-diazepoxid, a diazepam, a flurazepam és a triazolam. Ezek a vegyületek széles körben alkalmazott szorongásoldók, nyugtatóés altatószerek, izomlazítók és görcsoldók. Ezek között a vegyületek között számos rendkívül hatásos gyógyszer is van. Ez a rendkívüli hatásosság olyan aktív hely létezésére utal, amelynek nagy az affinitása egyes receptorokhoz, és ez az affinitás ugyanakkor igen specifikus is. Régebben elvégzett elektrofiziológiai vizsgálatok eredményei szerint a benzo-diazepin-származékok legfontosabb hatása a GABA-ergikus gátlás fokozása. A benzo-diazepin-származékok képesek a monoszinaptikus hasi ideggyökérreflex - vagyis egy GABA-val kapcsolatos jelenség - preszinaptikus gátlásának a fokozására [Schmidt és munkatársai: Arch. Exp. Path. Pharmakol., 258, 69-82 (1967)]. Valamennyi ezt követő, Tallman és munkatársai, valamint Haefley és munkatársai által készített szakirodalmi szemlékben [Science, 207, 274-281 (1980), valamint Handb. Exptl. Pharmacol., 33, 95-102 (1981)] ismertetett elektrofiziológiai kísérlet általában alátámasztotta ezt a felismerést, és az 1970-es évek közepére az elektrofiziológiával foglalkozó szakemberek általánosan egyetértettek abban, hogy a benzo-diazepin-származékok fokozni tudják a GABA aktivitását.
Miután felfedezték a benzo-diazepin-származékok „receptorát”, majd meghatározták a GABA és a benzodiazepin-származékok közötti kölcsönhatás jellegét, az látszik valószínűnek, hogy a benzo-diazepin-származékok és a különböző neurotranszmitter-rendszerek közötti, viselkedési szempontból lényeges kölcsönhatások nagyrészt annak tulajdoníthatók, hogy a GABA maga fokozott mértékben képes ezeknek a rendszereknek a módosítására. Mindegyik módosított rendszer viszont összefüggésben lehet egy magatartási forma kifejeződésével.
A kölcsönhatások mechanizmusának a jellegére vonatkozó vizsgálatok sikere egy nagy affinitású benzodiazepin-kötőhely (receptor) kimutatásától függött. Ilyen receptor jelen van valamennyi olyan gerinces állat központi idegrendszerében, amely filogenetikailag fiatalabb a „boney” halaknál [Squires és Braestrup: Natúré, 166, 732-734 (1977); Mohler és Okada: Science, 198, 854-861 (1977); valamint Mohler és Okada: Br. J. Psychiatry, 133, 261-268 (1977)]. Tríciummal megjelölt diazepam és számos más vegyület alkalmazásával kimutatták már, hogy ezek a benzodiazepin-kötőhelyek sok olyan ismertetőjeggyel rendelkeznek, mint a farmakológiai receptorok: in vitro körülmények között ezeken a helyeken a megkötődési folyamat gyors, reverzibilis és sztereospecifikus, továbbá a helyek telíthetők. Még nagyobb jelentősége van annak, hogy nagyon szignifikáns korrelációkat igazoltak a benzo-diazepin-származékok esetében a diazepam kötőhelyéről való kiszorítására irányuló képességük, valamint számos, a hatásosságuk felmérését célzó állatviselkedési vizsgálat során kifejtett aktivitásuk között [Braestrup és Squires: Br. J. Psychiatry, 133, 249-260 (1978); Mohler és Okada: Science, 198, 854-861 (1977); valamint Mohler és Okada: Br. J. Psychiatry, 133, 261-268 (1977)]. Emberek esetében ezeknek a hatóanyagoknak az átlagos terápiás dózisa ugyancsak korrelációt mutat a receptor hatásosságával [Tallman és munkatársai: Science, 207,274-281 (1980)].
1978-ban nyilvánvalóvá vált, hogy a GABA és a hozzá hasonló analogonok képesek kölcsönhatást kivál2
HU 219 715 Β tani a kis affinitású (1 mM) GABA-kötőhelyen, és így növekszik a klonazepamra érzékeny helyen megkötődő benzo-diazepin-származékok mennyisége [Tallman és munkatársai: Natúré, 274, 383-385 (1978)]. Ezt a növekedést az okozza, hogy a GABA-kötőhely foglaltsága következtében nő a benzo-diazepin-kötőhely affinitása. Az adatokból arra következtettek, hogy a GABAkötőhely és a benzo-diazepin-kötőhely a membránban egy fehérjékből álló komplex részeként alloszterikusan kapcsolatban van egymással. Számos GABA-analogon esetében közvetlen összefüggést lehetett tapasztalni a megkötődő diazepam mennyiségének legfeljebb 50%-os növekedését eredményező képesség, valamint a GABA agyhártyákhoz való kötődésének 50%-os gátlását eredményező képesség között. A GABA-receptor-antagonista (+)-bikukullin akadályozza, hogy a GABA-agonisták növeljék a megkötődő benzo-diazepin mennyiségét: a sztereoizomer (-)-bikukullin sokkal kevésbé aktív [Tallman és munkatársai: Natúré, 274,383-385 (1978)].
Közvetlenül a nagy affinitású benzo-diazepin-kötőhelyek felfedezése után felismerték, hogy egy triazolpiridazin-származék az agyvelő számos régiójában képes kölcsönhatásra a benzo-diazepin-receptorokkal, és ez bizonyos mértékig kapcsolatban van a receptor heterogenitásával vagy negatív együttműködési készségével. Ezeknél a kísérleteknél a Hill-együtthatók sokkal kisebbek voltak, mint az agyvelő több régiójában, így például a kéregállományban, a hippokampuszban és a korpusz sztriátumban. A kisagyban a triazol-piridazin 1-es Hill-együtthatóval lépett kölcsönhatásba a benzodiazepin-kötóhelyekkel [Squires és munkatársai: Pharma. Biochem. Behav., 10, 825-830 (1979); valamint Klepner és munkatársai: Pharmacol. Biochem. Behav., 11,457-462 (1979)]. Ebből arra lehetett következtetni, hogy a kisaggyal ellentétben a kéregállományban, a hippokampuszban és a korpusz sztriátumban összetett (többszörös) benzo-diazepin-receptorok vannak.
Ezeknek a kísérleteknek az alapján már mikroszkopikus tartományba eső szinten alapos vizsgálatokat végeztek a receptor autoradiográfiás lokalizálásával. A vizsgálatok kezdeti szakaszában ugyan már igazolták a receptor heterogenitását [Young és Kuhar: J. Pharmacol. Exp. Ther., 212, 337-346 (1980); Young és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., 216, 425-430 (1981); valamint Niehoff és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., 221, 670-675 (1982)], de semmilyen kölcsönös viszonyt nem tudtak kimutatni a receptoraltípusok elhelyezkedése és a régióval összefüggő magatartás között. Ráadásul a kisagyban lévő receptorok heterogenitását bizonyították az autoradiográfiás kísérletek eredményei, noha a kötődési vizsgálatok alapján csak egyféle receptor jelenlétét lehetett feltételezni ebben az agyrégióban [Niehoff és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., 221, 670-675 (1982)].
A benzo-diazepin-kötóhelyek két nyilvánvaló altípusára vonatkozóan Sieghart és Karobath már talált olyan fizikai okot, amellyel magyarázni lehet a hatóanyag-specifikussággal kapcsolatos eltéréseket [Natúré, 286, 285-287 (1980)]. Nátrium-dodecil-szulfát jelenlétében végzett elektroforézis útján megállapították, hogy néhány benzo-diazepin-származék-receptor megkülönböztethető a molekulatömegek szerint. A receptorokat egy, valamennyi receptortípus megjelölésére kovalens kötődéssel képes benzo-diazepin-származék, a radioaktív flunitrazepam „kovalens beépítésével” azonosították. A két legfontosabb jelzett molekulatömeg-sáv 50 000-53 000, valamint 55 000-57 000 volt, és azt tapasztalták, hogy a triazol-piridazin-származékok gátolják a kissé nagyobb molekulatömegű (53 000, 55 000 és 57 000) származékok megjelölését [Seighart és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 88, 291-299 (1983)].
Abban az időben felmerült az a lehetséges magyarázat, hogy a különféle receptorformák „izoreceptorok” vagy a receptor összetett alleloformái [Tallman és Gallager: Ann. Rév. Neurosci., 8, 21-44 (1985)]. Genetikailag különböző receptorformákat - amelyek enzimek esetében rendszeresen előfordulnak - azonban általánosan mind ez ideig nem ismertettek. Amikor majd specifikus radioaktív minták és elektroforetikus módszerek alkalmazásával megkezdjük a receptorok tanulmányozását, csaknem bizonyosra vehető, hogy az izoreceptoroknak jelentős szerepük lesz az embereknél előforduló pszichiátriai rendellenességek okainak kiderítésére irányuló vizsgálatainkban.
Marha-cDNS- és humán-cDNS-könyvtárakból származó cDNS-ekkel klónoztak már GABA-receptoralegységeket (Schoenfield és munkatársai: 1988; valamint Dumán és munkatársai: 1989). Klónozással és génmanifesztálás útján számos különböző cDNS-t azonosítottak a GABA-receptor-komplex alegységeként. Ezeket az alegységeket alfa-, béta-, gamma-, delta- és epszilon-osztályokba sorolták, és így molekuláris szinten kiindulási pontot teremtettek a GABA-receptorok heterogenitásának értelmezéséhez, valamint a GABA régiók szerint eltérő gyógyhatásának magyarázatához (Shivvers és munkatársai: 1980, valamint Levitán és munkatársai: 1989). Úgy tűnik, hogy a gamma-alegység képessé teszi a benzo-diazepin-származékokhoz hasonló hatóanyagokat a GABA-reakciók módosítására (Pritchett és munkatársai: 1989). Ha a GABA-receptorhoz kötődő ligandumok esetében kicsi a Hill-együtthatók értéke, az altípusra jellemző farmakológiaihatásgörbék nem hasonlítanak egymásra.
A GABA-receptorral kölcsönhatásba lépő hatóanyagok farmakológiaihatás-spektruma függhet attól, hogy ezek a hatóanyagok milyen mértékben képesek módosítani a GABA aktivitását. így például először a bétakarbolin-származékokat különítették el azon az alapon, hogy versengő módon képesek gátolni a diazepam megkötődését a saját kötőhelyein [Nielsen és munkatársai: Life Sci., 25, 679-686 (1979)]. A receptorhoz való kötődésre irányuló vizsgálatok eredményeiből nem lehet teljes biztonsággal következtetni ezeknek a vegyületeknek a biológiai aktivitására, mert agonista, részben agonista, inverz módon agonista és antagonista anyagok gátolhatják a kötődést. Amikor meghatározták a béta-karbolin szerkezetét, lehetővé vált számos analógon szintetizálása és viselkedési szempontból való vizsgálata. Azonnal felismerték, hogy a béta-karbolin-származé3
HU 219 715 Β kok viselkedési vonatkozásban képesek a diazepaméval ellentétes hatásokat kifejteni [Tenen és Hirsch, Natúré, 288, 609-610 (1980)]. Ezeken az antagonista hatásokon kívül a béta-karbolin-származékok rendelkeznek olyan saját aktivitással is, amely ellentétes a benzo-diazepin-származékokéval, ezért mint inverz agonisták váltak ismertté.
Mindezeken túlmenően számos más specifikus antagonistát is találtak a benzo-diazepin-receptorokhoz annak alapján, hogy kiválasztották azokat a vegyületeket, amelyek képesek meggátolni a benzo-diazepin-származékok kötődését. Ezek közül a vegyületek közül legalaposabban egy imidazol-diazepin-származékot tanulmányoztak [Hunkeler és munkatársai: Natúré, 290, 514-516 (1981)]. Ez a vegyület a benzo-diazepin és a béta-karbolin megkötődésének egyik nagy affmitású, versengő inhibitora, amely képes az említett két vegyületnek megfelelő osztályokba tartozó hatóanyagok farmakológiái hatásainak a blokkolására, noha önmagának állatokra és emberekre csak csekély mértékű saját gyógyhatása van [Hunkeler és munkatársai: Natúré, 290, 514-516 (1981); valamint Darragh és munkatársai: Eur. J. Clin. Pharmacol., 14, 569-570 (1983)]. Amikor Mohler és Richards ennek a vegyületnek egy radioaktív izotóppal jelzett formáját vizsgálta, az derült ki, hogy ez a vegyület ugyanannyi kötőhellyel lép kölcsönhatásba, mint a benzo-diazepin-származékok és a béta-karbolin-származékok, és az is beigazolódott, hogy ezeknek a vegyületeknek a kölcsönhatásai tisztán versengő jellegűek. Erre a vegyületre mint GABAreceptorokhoz kötődő ligandumra azért esett a választás, mert ez a vegyület nem specifikus a receptor altípusainak a vonatkozásában és „méri” a receptor mindegyik állapotát.
A fentiekhez hasonló nagyszámú vegyület kölcsönhatásainak vizsgálata alapján osztályozták ezeket a vegyületeket. Jelenleg agonistáknak nevezik a benzodiazepin-származékokéhoz hasonló aktivitású vegyületeket, inverz agonistáknak hívják a benzo-diazepinszármazékokéval ellentétes aktivitású vegyületeket, és az „antagonista” kifejezést használják, ha olyan vegyületekről van szó, amelyek mindkét aktivitási típust gátolják. Erre az osztályozásra azért került sor, hogy rámutassanak a következő tényekre:
- a vegyületek sokasága képes biztosítani egy adott farmakológiaihatás-spektrumot;
- vegyületek kölcsönhatása ugyanannál a receptornál is eredményezhet ellenkező hatásokat; és
- a „béta-karbolin-származékok” és a „saját szorongáskiváltó hatással rendelkező antagonisták” nem rokon értelmű kifejezések.
A benzo-diazepin-receptorral kölcsönhatásba lépő vegyületek farmakológiai és viselkedést befolyásoló tulajdonságainak biológiai vizsgálata további bizonyítékokat szolgáltat a GABA-ergikus rendszenei való kölcsönhatásra. A GABA-nak tulajdoníthatóan affinitásnövekedést mutató benzo-diazepin-származékokkal ellentétben [Tallman és munkatársai: Natúré, 274,383 -385 (1978); valamint Tallman és munkatársai: Science, 207,274-281 (1980)] az antagonista sajátságokkal rendelkező vegyületek csak kismértékű GABA-eltolódást mutatnak (vagyis a receptorhoz való affinitásuk csak kismértékben változik meg a GABA hatására) [Mohler és Richards: Natúré, 294, 763-765 (1981)], az inverz agonisták esetében pedig ténylegesen csökken az aktivitás a GABA hatására [Braestrup és Nielson: Natúré, 294,472-474 (1981)]. így a GABA által előidézett affinitásváltozásból (eltolódásból) általában előre meg lehet mondani, hogy az adott vegyület várhatóan hogyan befolyásolja a viselkedést.
Számos benzo-diazepin-agonista és -antagonista vegyületet állítottak már elő. így például benzo-diazepinagonista és benzo-diazepin-antagonista vegyületeket, valamint azokhoz hasonló szerkezetű depresszióellenes és a központi idegrendszerre ható vegyületeket ismertetnek a következő szakirodalmi helyeken: 3 455 943 számú, 4 435 403 számú, 4 596 808 számú, 4 623 649 számú és 4 719 210 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, 3 246 932 számú német szabadalmi leírás, valamint Liebigs Ann. Chem., 1749 (1986).
A 3 455 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek XIII általános képletében
- R’i jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;
- R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;
- R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és
- X’ jelentése f, g vagy h képletű, két vegyértékű csoport.
A szabadalom vonatkozik a XIII általános képletű vegyületek nem mérgező savaddíciós sóira is.
A 4 435 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyek XIV általános képletében
- Rc jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, legfeljebb 8 szénatomos aril-alkil-csoport vagy olyan csoport, amelynek -(CH2)nOR20 általános képletében
- R20 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos aril-alkil-csoport; és
- n jelentése 1,2 vagy 3;
- Y’ jelentése oxigénatom, két hidrogénatom,
Rj helyén hidrogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot, arilcsoportot vagy az alkilláncában legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó aril-alkilcsoportot magában foglaló =NOR] általános képletű csoport, R2 helyén legfeljebb 6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó =COR2 csoport vagy olyan csoport, amelynek =NNR4Rj általános képletében
- R4 és Rj jelentése - egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-10 szénatomos aril-alkil-csoport vagy olyan cso4
HU 219 715 Β port, amelynek -CONRgR) általános képletében
- Rg és R) jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
R4 és Rj a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt olyan, rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben helyettesített, 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely a nitrogénatomon kívül tartalmazhat még egy oxigénatomot vagy legfeljebb 3 nitrogénatomot; és
- Z’ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített, legfeljebb 10 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített, legfeljebb 10 szénatomos aralkoxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, -COORg vagy -CONR^R’^ általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomos aril- vagy 7-10 szénatomos aril-alkil-csoport, ahol
- Rg’ jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport; és
- R9’, valamint Rj0 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
- NRq’R’jq általános képletű csoport, ahol
- R9’ és R’1O jelentése a már megadott;
- NR’jjCHR’jjR’u általános képletű csoport, ahol
- R’n és R’,2 jelentése hidrogénatom vagy N=C; és
- Rjj jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy -NR’14Rj5 általános képletű csoport, ahol
- Rj4 és R]5 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, hidroxilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R’12 és R’u együttes jelentése oxigénatom, azzal a megkötéssel, hogy ebben az esetben Rn jelentése hidrogénatom; vagy
Z’ jelentése R2 helyén legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó -COOR2 általános képletű csoport; vagy
Z’ és Y’ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy oxocsoporttal adott esetben helyettesített, 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely heteroatomként magában foglal egy oxigénatomot, egy oxigénatomot és egy vele szomszédos nitrogénatomot vagy legfeljebb 4 nitrogénatomot.
A 4 596 808 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek XV általános képletében
- RA jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, nitrocsoport, cianocsoport, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, metil-tio-csoport, -NR’|6R’17 általános képletű csoport vagy -NHCOR16 általános képletű csoport, ahol
- Rj6 és R]7 jelentése - egymástól függetlenül
- hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos aril-alkil- vagy cikloalkilcsoport; vagy R’j6 és R’17 együttesen egy telített vagy telítetlen, 3-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot.
A 4 623 649 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek XVI általános képletében
- R3 jelentése olyan, helyettesített oxadiazolilcsoport, amelynek i általános képletében
- Rj jelentése legfeljebb 3 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport vagy olyan csoport, amelynek -CO2Rg általános képletében
- Rg jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport;
- R4 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 3 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport vagy R9 helyén legfeljebb 3 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó -CH2OR9 általános képletű csoport; és
- RA jelentése fenilcsoport vagy olyan, 2-10 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely ciklusos vagy aciklusos, telített vagy telítetlen, egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú egyaránt lehet, amely adott esetben helyettesítve van oxocsoporttal, formilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, legfeljebb 3 szénatomos alkil-oxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal; azzal a megjegyzéssel, hogy a ciklusos szénhidrogéncsoportok egyik metiléncsoportja helyett oxigénatom lehet a gyűrűben.
A4719210 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek XVII általános képletében
- Rj jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport;
- R2 jelentése R4 helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó -CH=CR4 vagy -C=CR4 általános képletű csoport;
- Rj jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-alkilcsoport; és
- RA jelentése - többek között - hidrogénatom, R) helyén arilcsoporttal vagy aril-alkil-csoporttal adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó -OR) általános képletű csoport, arilcsoporttal adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy olyan csoport, amelynek -NR5R5 általános képletében Rj és Rg jelentése
- egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy Rj és Rg a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú, az említett nitrogénatomon kívül adott esetben másik heteroatomot is tartalmazó gyűrűt képez; azzal a megjegyzéssel, hogy az egyes vegyületek egy vagy több olyan RA
HU 219 715 Β szubsztituenst tartalmaznak, amelynek jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Ezek a vegyületek különböznek a találmány tárgyát képező vegyületektől, mert a felsorolt amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olyan karbociklusos vegyületek szerepelnek, amelyek piridingyűrűt vagy piperidingyűrűt tartalmaznak, de hiányzik belőlük a találmány szerinti vegyületekre jellemző pirrolgyűrű.
A 3 246 932 számú német szabadalmi leírás olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek XVIII általános képletében
- R’ jelentése halogénatom, nitrocsoport, karboxilcsoport, módosított karboxilcsoport, R2O- csoport vagy olyan csoport, amelynek R2S(O)n általános képletében n jelentése 0,1 vagy 2; és
- R’j jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, aril-alkil-csoport, arilcsoport, karboxilcsoport, aminocsoport, R2O- csoport vagy R2S(O)„- általános képletű csoport.
Ezzel a szabadalmi leírással kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy nem található benne példa R] helyén arilcsoportot tartalmazó vegyületekre.
A Liebigs Ann. Chem. olyan vegyületeket ismertet [1749-1764 (1986)], amelyek XIX általános képletében
- Rx jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzil-oxi-csoport vagy metoxicsoport; és
- R3 jelentése karbetoxicsoport.
Ezeknek a vegyületeknek egyike sem indol-3-karboxamid-származék, és egyik vegyületre vonatkozóan sem írták le, hogy hatással van a GABA-receptorokra.
A szakirodalomban ismertetnek különböző indol-3karboxamid-származékokat. így például a J. Org. Chem. a k, az 1, az m és az n képletű vegyületekkel foglalkozik [42,1883-1885 (1977)].
A J. Heterocyclic Chem.-ben a XX képletű vegyület szerepel [14, 519-520 (1977)].
Ezek közül az indol-3-karboxamid-származékok közül egy sem rendelkezik az indolgyűrűn 4-es helyzetben lévő hidroxilcsoporttal.
Amint már említettük, a találmány olyan, I általános képletű, új vegyületekre vonatkozik, amelyek kölcsönhatásba lépnek egy GABA-kötőhellyel, a benzodiazepin-receptorral.
A találmánynak köszönhetően rendelkezésre állnak I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint olyan vegyületek, amelyeket fel lehet használni a szorongás, valamint az alvási és a rohamszerűen jelentkező rendellenességek diagnosztizálására és kezelésére, továbbá benzo-diazepin-származékok túladagolása esetén és az emlékezőképesség javítása céljából. Ennek megfelelően tág értelemben véve a találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyek I általános képletében
T jelentése hidrogénatom;
X jelentése hidrogénatom;
W jelentése fenilcsoport vagy 6-kinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak halogénatommal, ciano-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-metil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-etoxi-csoporttal vagy -NHCOR2, -COR2, -CONR,R2 vagy -CO2R2 általános képletű csoporttal, ahol R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
2- vagy 3-tienilcsoport;
2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül szubsztituálva van egy vagy két ciano-, amino-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal;
1,8-naftiridinilcsoport;
2-klór-1,8-naftiridin-7-il-csoport;
2H-1,3-benzodioxol-6-il-csoport;
2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-6-il-csoport;
2H,3H-1,4-benzodioxan-7-il-csoport; 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-csoport; 2-(4-hidroxi-fenil)-etil-csoport; vagy 2-[4-(l-6 szénatomos alkoxi)-fenil]-etil-csoport; és az a képletű c gyűrű olyan b, d vagy e általános képletű csoport része, amelyben n értéke 1,2 vagy 3;
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rs és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R8 vagy R9 jelentése alkilcsoport, akkor Rg és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, és amikor Rg és R9 jelentése alkilcsoport, akkor Rg és Rg egyaránt hidrogénatomot jelent.
A találmány tárgyát képezik az I általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sói is.
Az I általános képletű vegyületek, valamint azok farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sói nagyon szelektív agonista, antagonista vagy inverz agonista vegyületek az agyvelőbeli GABA-receptorokhoz, illetve olyan vegyületek - úgynevezett „prodrug”-ok -, amelyek a szervezetben átalakulnak az agyvelőbeli GABA-receptorokkal szemben agonista, antagonista vagy inverz agonista vegyületekké. Más szavakkal kifejtve arról van szó, hogy amikor a találmány szerinti vegyületek kölcsönhatásba lépnek az agyvelőbeli GABA-receptorokkal, valamennyi vegyület ugyanolyan fiziológiai aktivitást fejt ki. így ezekkel a vegyületekkel diagnosztizálni és kezelni lehet a szorongást, az alvászavarokat, a rohamszerűen jelentkező rendellenességeket, valamint a benzo-diazepin hatóanyagok túladagolását, továbbá javítani lehet az emlékezőképességet. így például ezekkel a vegyületekkel egyszerűen kezelhetők olyan betegek, akiknél túladagoltak benzo-diazepin típusú hatóanyagokat, minthogy „versenyképesen” kötődnek a benzo-diazepin-receptorokhoz.
HU 219 715 Β
A találmány szerinti kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok jellegzetes képviselőinek szerkezetét az 1-20 képletek ábrázolják.
A találmány szerinti új vegyületek körét tehát az I általános képletű vegyületek, valamint azok farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sói alkotják.
Ezeken az új vegyületeken kívül vonatkozik a találmány olyan vegyületekre is, amelyek II általános képletében W, R8 és Rt, jelentése a már megadott, és a találmány tárgyát képezik a II általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sói is.
Mindezeken túlmenően vonatkozik a találmány a Illa és a IIIb általános képletű vegyületekre - W, R3 és R5 jelentése a már megadott -, valamint azok farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sóira is.
Mindezeken túlmenően vonatkozik a találmány a
IV általános képletű vegyületekre - W, Y, R3 és R5 jelentése a már megadott -, valamint azok farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sóira is.
Mindezeken túlmenően vonatkozik a találmány az
V általános képletű vegyületekre - W, R4 és R5 jelentése a már megadott -, valamint azok farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sóira is.
Mindezeken túlmenően vonatkozik a találmány olyan vegyületekre is, amelyek VI általános képletében
- R16 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
- R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport;
- R18 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport vagy olyan csoport, amelynek -NRiCOR2, -COR2 vagy -CO2R2 általános képletében
- Rj és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, cianocsoport vagy halogénatom; és
- R19 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
A találmány tárgyát képezik továbbá a VI általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sói is.
Mindezeken túlmenően vonatkozik a találmány a VII általános képletű vegyületekre - R17, R18 és R19 jelentése a már megadott -, valamint azok farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sóira is.
Mindezeken túlmenően vonatkozik a találmány olyan vegyületekre is, amelyek Vili általános képletében
- R17, R18 és R19 jelentése a már megadott; és
- R20 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
Mindezeken túlmenően a találmány vonatkozik azokra a vegyületekre is, amelyek IX általános képletében R17, Rlg és R19 jelentése a már megadott.
Mindezeken túlmenően a találmány vonatkozik azokra a vegyületekre is, amelyek X általános képletében Rj6, R17, Rlg és R19 jelentése a már megadott.
Mindezeken túlmenően a találmány vonatkozik azokra a vegyületekre is, amelyek XI általános képletében R4, R5, R]7, R18 és R19 jelentése a már megadott.
Mindezeken túlmenően a találmány vonatkozik azokra a vegyületekre is, amelyek XII általános képletében W jelentése olyan fenil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3vagy 4-piridil- vagy 6-kinolilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet halogénatommal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-amino-csoporttal, azonos vagy eltérő alkilláncokkal rendelkező di(l—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil)-amino-csoporttal vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal; vagy olyan csoport, amelynek -NRjCOR2, -COR2, -CONR^ vagy -CO2R2 általános képletében Rí és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
A farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sók közé tartoznak például a sósavval, a foszforsavval, a hidrogén-bromiddal, a kénsavval, a szulfinsavakkal, a hangyasavval, a toluolszulfonsawal, a hidrogén-jodiddal és az ecetsavval képzett sók. Az ezen a területen járatos szakemberek igen nagyszámú, farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező addíciós sót ismernek.
Az I általános képletű, találmány szerinti vegyületek tipikus képviselője az 1 képletű vegyület, valamint annak farmakológiai szempontból elfogadható sói. A találmány vonatkozik az I általános képletű vegyületek acilezett prodrugjaira is. Az ezen a területen járatos szakemberek különböző szintetikus módszereket ismernek, amelyekkel elő lehet állítani az I általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező addíciós sóit, valamint acilezett prodrugjait.
A leírásban előforduló „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés 1 -6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokra, például metilcsoportra, etilcsoportra, propilcsoportra, izopropilcsoportra, n-butilcsoportra, szek-butil-csoportra, t-butil-csoportra, pentilcsoportra, 2-pentilcsoportra, izopentilcsoportra, neopentilcsoportra, hexilcsoportra, 2-hexilcsoportra, 3-hexilcsoportra és 3-metil-pentil-csoportra vonatkozik.
A leírásban előforduló „rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezés 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportokra, például metoxicsoportra, etoxicsoportra, propoxicsoportra, izopropoxicsoportra, n-butoxi-csoportra, szek-butoxi-csoportra, t-butoxi-csoportra, pentoxicsoportra, 2-pentoxicsoportra, izopentoxicsoportra, neopentoxicsoportra, hexoxicsoportra, 2hexoxicsoportra, 3-hexoxicsoportra és 3-metil-pentoxicsoportra vonatkozik.
A leírásban használt „halogénatom” kifejezés fluoratomra, brómatomra, klóratomra és jódatomra vonatkozik.
A leírás szerinti N-alkil-piperazil-csoportok R helyén valamilyen 1-6 szénatomos, egyenes vagy elága7
HU 219 715 Β zó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó j általános képletű csoportok.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásosságát a GABA-receptorhoz való kötődésre irányuló aktivitás meghatározásával mutatjuk ki.
A meghatározást Thomas és Tallman módszere szerint [J. Bio. Chem., 156, 9838-9842; valamint J. Neurosci., 3,433-440 (1983)] végezzük. Patkány kéregállományából szövetet metszünk ki, amelyet 25 térfogatnyi (m/v) mennyiségű, 4 °C-on 7,4-es pH-jú 0,05 M trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid pufferoldatban homogenizálunk. A szövethomogenizátumot hidegen 4 °C-on - 20 percig centrifugáljuk 20 000 g-nek megfelelő fordulatszámmal. A felülúszót dekantáljuk, majd a pelletet ismét homogenizáljuk, mégpedig ugyanolyan mennyiségű pufferoldatban, mint az előző alkalommal. A kapott homogenizátumot ismét 20 000 g-nek megfelelő fordulatszámmal centrifugáljuk, majd a felülúszót dekantáljuk, és a pelletet egy éjszakán át -20 °C-on fagyasztott állapotban tartjuk. A pelletet ezután megolvasztjuk és újra homogenizáljuk 25 térfogatnyi (eredeti m/v) pufferoldatban, és ezt az eljárást kétszer megismételjük. A pelletet végül újra szuszpendáljuk 50 térfogatnyi (m/v) mennyiségű, 40 °C-on 7,4-es pH-jú, 0,05 M trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid pufferoldatban.
Olyan elegyeket inkubálunk, amelyek 100 ml szövethomogenizátumot, 100 ml mennyiségű 80 Ci/mmol fajlagos aktivitású 0,5 nM 3H-RO15-1788 [3H-flumazenil] radioligandumot, hatóanyagot vagy blokálóanyagot, továbbá az 500 ml-es össztérfogat eléréséhez szükséges mennyiségben pufferoldatot tartalmaznak. Az inkubálást 4 °C-on hajtjuk végre 30 perc alatt, majd az inkubált elegyeket gyorsan átszűrjük GFB-szűrőkön, hogy elkülönítsük egymástól a szabad és a kötött ligandumokat. A szűrőket kétszer átmossuk 4 °C-on 7,4-es pH-jú 0,05 M trisz(hidroxi-metil)-amino-metánhidroklorid pufferoldattal, majd folyadékszcintillációs számlálókészülékben megmérjük a beütésszámot. Néhány kémcsőbe 1,0 mM diazepámot adagolunk, hogy meghatározzuk a nem specifikus kötődés mértékét. A három párhuzamos mérés adatait összegyűjtjük és átlagoljuk, majd kiszámítjuk a százalékos gátlást a specifikusan kötődő teljes mennyiségre. A specifikusan kötődő teljes mennyiséget úgy kapjuk meg, hogy a teljes mennyiségből kivonjuk a nem specifikusan kötődő mennyiséget. Néhány esetben változtatjuk a nem jelzett hatóanyagok mennyiségét, és teljesen eltoljuk a kötődési görbéket, majd megfelelő formában fejezzük ki az adatokat az IC50, valamint a Hill-együttható (nH) kiszámításához. Az I. táblázatban megadjuk néhány, találmány szerinti vegyületre vonatkozóan az IC5o-értéket.
I. táblázat
A vegyület sorszáma1 IC50 (pm)
1. 0,004
2. 0,430
6. 0,001
8. 0,025
A vegyület sorszáma1 IC50 (pm)
12. 0,028
14. 0,133
17. 0,470
1 Az egyes sorszámoknak megfelelő vegyület-összetételt a leírás további részében adjuk meg képlettel és/vagy kémiai elnevezéssel.
Az I általános képletű vegyületeket egységdózist magukban foglaló, hagyományosan alkalmazott, nem mérgező, farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagokat, hatásjavító szereket és vivőanyagokat tartalmazó készítmények formájában szájon keresztül helyileg vagy parenterálisan alkalmazva, inhaláltatással, permet formájában vagy a végbélen keresztül lehet a szervezetbe juttatni. A leírásban használt „parenterális” kifejezés a bőr alá, vénába, izomba vagy szegycsontba fecskendezett injekciókra vagy az infúziós technikákra vonatkozik. A találmány szerinti egy vagy több I általános képletű vegyületet és egy vagy több nem mérgező, farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagot és/vagy hígítóanyagot és/vagy hatásjavító szert és kívánt esetben - egyéb hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket ki lehet szerelni orális alkalmazásra megfelelő formában, például tabletták, pirulák, pasztillák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, szirupok vagy elixírek formájában.
Az orális alkalmazásra szánt készítményeket bármelyik, a gyógyszergyártásban hasonló célra használt módszenei elő lehet állítani. Ezek a készítmények egy vagy több édesítőszert, zamatosítóadalékot, színezőanyagot és/vagy tartósítószert is tartalmazhatnak, hogy a kiszerelt készítmény mint gyógyszer mutatós és ízletes legyen. A tabletták a hatóanyagot tablettagyártáshoz megfelelő, nem mérgező, farmakológiai szempontból elfogadható segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák. A segédanyagok lehetnek például inért hígítóanyagok - alkalmas hígítóanyag például a kalcium-karbonát, a nátrium-karbonát, a laktóz, a kalcium-foszfát és a nátrium-foszfát -, granulálószerek és a tabletták szétesését elősegítő anyagok - így például a kukoricakeményítő és az alginsav kötőanyagok - így például a keményítő, a zselatin és az akácmézga - és csúsztatóanyagok, így például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták bevonat nélküliek és bevonatosak egyaránt lehetnek. Ismert eljárásokkal lehet bevonni a tablettákat abból a célból, hogy a gyomor-bél traktusban késleltessük szétesésüket és felszívódásukat, és ezáltal hosszabb ideig biztosítsuk tartós hatásukat. így például glicerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot alkalmazhatunk késleltetőadalékként.
A készítményeket ki lehet szerelni keményzselatin kapszulákban is. Ebben az esetben a hatóanyagot összekeverjük valamilyen inért szilárd hígítóanyaggal, így például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal. Előállíthatunk lágyzselatin-kapszulás készítményeket is. A hatóanyagot ebben az esetben vízzel vagy valamilyen olajos közeggel, így például földimo8
HU 219 715 Β gyoró-olajjal, cseppfolyós paraffinnal vagy olívaolajjal keveijük össze.
Vizes szuszpenziók előállítása esetén a hatóanyagot vizes szuszpenziók gyártásához megfelelő segédanyagokkal keverjük össze. Ezek a segédanyagok szuszpendálószerek, mint például a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a nátrium-alginát, a poli(vinil-pirrolidon), a tragakantmézga és az akácmézga, illetve diszpergálószerek vagy nedvesítőszerek, mint például a természetben előforduló foszfatidok - így a lecitin -, az alkilén-oxidok zsírsavakkal képzett kondenzációs termékei - így a poli(oxietilén)-sztearát -, az etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal képzett kondenzációs termékei - így a heptadeka(etilén-oxi)-cetil-alkohol az etilén-oxid zsírsavakból és hexitekből előállított, parciális észterekkel alkotott kondenzációs termékei - így a poli(oxi-etilén)szorbit-monooleát -, az etilén-oxid zsírsavakból és hexitanhidridekből előállított parciális észterekkel képzett kondenzációs termékei, így a polietilén-szorbitán-monooleát. A vizes szuszpenziók is tartalmazhatnak egy vagy több tartósítószert - például etil- vagy n-propil-p-hidroxi-benzoátot -, egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több zamatosítóadalékot, valamint egy vagy több édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint.
Olajos szuszpenziókat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat valamilyen növényolajban - például földimogyoró-olajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban - vagy valamilyen ásványolaj-származékban - például paraffinolajban - szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak valamilyen sűrítőszert, például méhviaszt, keményparaffint vagy cetil-alkoholt. Szájon keresztül adagolható, kellemes ízű készítmények előállítása céljából adalékanyagként alkalmazhatjuk a már ismertetett édesítőszereket, és felhasználhatunk zamatosítóanyagokat is. Ezeket a készítményeket valamilyen antioxidáns - például aszkorbinsav - hozzáadásával tartósítani lehet.
Víz hozzáadásával vizes szuszpenziók előállítására alkalmas diszpergálható porokat és granulákat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük diszpergálószerrel vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több tartósítószerrel. Diszpergálószerként vagy nedvesítőszerként, valamint szuszpendálószerként például megfelelnek a már ismertetett anyagok. Ezekben a készítményekben is jelen lehetnek további segédanyagként például édesítőszerek, zamatosítóadalékok és színezőanyagok.
A készítményeket elő lehet állítani „olaj a vízben” típusú emulziók formájában is. Az olajos fázis lehet például valamilyen növényolaj - például olívaolaj vagy földimogyoró-olaj - vagy valamilyen ásványolaj-származék - például cseppfolyós paraffin - vagy a felsorolt komponensek elegye. Megfelelő emulgeálószerek lehetnek például a következők: természetes eredetű mézgák - például az akácmézga és a tragakantmézga -, a természetben előforduló foszfatidok - például a szójabab és a lecitin -, zsírsavakból és hexitből előállított teljes észterek vagy parciális észterek, anhidridekből előállított észterek - például a szorbitán-monooleát
-, valamint a már említett parciális észterek etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékei, például a poli(oxietilénj-szorbitán-monooleát. Az emulziók is tartalmazhatnak édesítőszert és zamatosító adalékanyagot.
Szirupokat és elixíreket édesítőszerekkel - például glicerinnel, propilénglikollal, szorbittal vagy szacharózzal - lehet formálni. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még puhítószert, tartósítószert, zamatosítóanyagot és színezőanyagot is.
A gyógyszerkészítményeket elő lehet állítani steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenzió formájában is. Ilyen szuszpenziókat ismert módszerek alkalmazásával lehet formálni a már ismertetett diszpergálószerek vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek felhasználásával. A steril injektálható készítmények is lehetnek steril injektálható oldatok és szuszpenziók, amelyeket nem mérgező, parenterálisan elfogadható hígítószerek vagy oldószerek - például 1,3-butándiol felhasználásával állítunk elő. Az alkalmazásra megfelelő hígítószerek és oldószerek közül megemlítjük a vizet, a Ringeroldatot és az izotóniás oldatot. Mindezeken kívül steril zsíros olajokat hagyományosan alkalmazunk oldószerként vagy szuszpendálóközegként. Erre a célra fel lehet használni bármilyen édeskés zsíros olajat, beleértve a szintetikus mono- és diglicerideket is. Ezenkívül zsírsavakat - például olajsavat - is lehet alkalmazni injektálható készítmények előállításához.
Az I általános képletű vegyületeket kúpok formájában is ki lehet szerelni a hatóanyag végbélen keresztüli alkalmazásához. Ilyen készítményeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot olyan, nem irritáló segédanyaggal keverjük össze, amely a szokásosan előforduló környezeti hőmérsékleteken szilárd halmazállapotú, de a végbél hőmérsékletén cseppfolyós, és így a végbélben megolvadva szabaddá válik a hatóanyag. Ilyen segédanyagok például a polietilénglikolok, valamint a kakaóvaj.
Az I általános képletű vegyületek steril közegben parenterálisan is bejuttathatok a szervezetbe. A hatóanyag a vivőanyagban - a vivőanyagtól, valamint a hatóanyag-koncentrációtól függően - oldott vagy szuszpendált állapotban lehet. Előnyös, ha a vivőanyagban feloldva jelen vannak olyan segédanyagok, mint a helyi érzéstelenítők, a tartósítószerek és a pufferanyagok.
A már ismertetett kórállapotok kezelése esetén a hatóanyagokat általában mintegy 0,1 -140 mg/kg testtömeg napi dózisban alkalmazzuk, vagyis egy beteg naponta körülbelül 0,5 mg és körülbelül 7 g közötti hatóanyag-mennyiséget kap. Ha a gyógyszerkészítményt egységdózisok formájában szereljük ki, a hordozóanyagokkal kombinált hatóanyag mennyisége a kezelt betegtől és az egyéni adagolási módtól függően változik. Az egységdózisok általában körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Ezzel kapcsolatban azonban fel kell hívnunk a figyelmet arra, hogy bármely adott beteg esetén számos tényezőtől függ az egyénre jellemző dózisszint. Ilyen tényezők például a következők: az alkalmazott vegyület aktivitása, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota és neme, az étrend, az alkalmazás időpontja és módja, a salakanyagok kiválasztásának a sebessége, a
HU 219 715 Β hatóanyagok kombinációja és az adott betegség, amely miatt a beteg gyógykezelésre szorul.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az I. és a II. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatokon látható általános kémiai szimbólumok - W, Z, n, R3, Y, R5 és - jelentése a már megadott.
Az ezen a területen járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy - amint ezt a következő példák is mutatják - a találmány szerinti vegyületek előállításához sokféle kiindulási anyagot lehet felhasználni, és kiegészítő műveletek alkalmazására is van lehetőség. Néhány esetben szükség van bizonyos reakcióképes funkciós csoportok megvédésére ahhoz, hogy egyes, a reakcióvázlatokon feltüntetett konvertálást végre lehessen hajtani. A szerves szintézisek területén jártas szakemberek számára általában világos, hogy mikor van szükség védőcsoportokra, és milyen körülményeket kell biztosítani az egyes védőcsoportok beviteléhez, illetve eltávolításához.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, de nem korlátozzuk a példákban ismertetett speciális eljárásokra.
7. példa
A XXI képletű vegyület előállítása
4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurán-3-karbonsavat állítottunk elő egy szakirodalomban ismertetett eljárás módosított változata szerint. 100 ml metanolban feloldottunk 28,06 g (0,5 mól) kálium-hidroxidot, majd az így kapott oldathoz kevertetés közben nitrogénatmoszférában 0 °C-on cseppenként hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 56,07 g (0,5 mól) ciklohexándiont és 100 ml metanolt tartalmazott. Az így keletkezett elegyet fél óra hosszat kevertettük 0 °C-on, majd cseppenként hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 66 ml (0,525 mól) bróm-piroszőlősav-etil-észtert és 100 ml metanolt tartalmazott. A kapott elegyet 17 órán keresztül kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd cseppenként beadagoltunk 60 ml 50 m%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, és a kevertetést még 7 órán keresztül folytattuk. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, majd a kapott oldatot megsavanyítottuk, és a metanolt vákuumban eltávolítottuk. A bepárlási maradékhoz jeges vizet adtunk, majd szűrés után a csapadékot vákuumban megszárítva megkaptuk a 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurán-3-karbonsavat.
2. példa
A XXII képletű vegyület előállítása
500 ml etanolban 28,2 g (157 mmol) 4-oxo-4,5,6,7tetrahidrobenzofurán-3-karbonsavat szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz kevertetés közben nitrogénatmoszférában a környezet hőmérsékletén cseppenként hozzáadtunk 56 ml (783 mmol) acetil-kloridot. Az így kapott oldatot 1 óra hosszat kevertettük, majd ugyancsak 1 óra hosszat visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot ezután lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot felvettük diklór-metánnal, majd először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána pedig 1 N nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, magnéziumszulfáttal szárítottuk és szűrés után vákuumban bepároltuk. Ilyen módon olajszerű anyag formájában 4-oxo4,5,6,7-tetrahidrobenzofurán-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk. Ebből az észterből 24,46 g-ot (117 mmol-t) 15,85 g (206 mmol) ammónium-acetáttal és 225 ml dimetil-formamiddal elegyítettünk, majd az így kapott elegyet nitrogénatmoszférában 100 °C-on tartottuk 1,25 órán keresztül. Az elegyet ezután lehűtöttük és jeges vízbe öntöttük. A vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháltuk, majd a szerves extraktumokat egyesítésük után vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindol-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk. Ebből az észterből 11,31 g-ot (55 mmol-t) 200 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldattal és 20 ml etanollal elegyítettünk, és az így keletkezett elegyet visszafolyatás mellett 1 órán át forraltuk. Az elegyet ezután jeges fürdőben lehűtöttük és koncentrált sósavval megsavanyítottuk. A keletkezett csapadékot kiszűrtük, jeges vízzel öblítettük és vákuumban megszárítottuk. Ilyen módon megkaptuk az előállítani kívánt 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karbonsavat; olvadáspont: 266-267 °C (bomlás).
3. példa
Az 1 képletű vegyület előállítása
179 mg (1 mmol) 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol3- karbonsavat, 616 mg (5 mmol) p-anizidint, 959 mg (5 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDCI) és 10 ml 50 m%-os vizes 1,4dioxánoldatot tartalmazó elegyet 17 órán át ke vertettünk a környezet hőmérsékletén. Az elegyet ezután vákuumban bepároltuk, és a bepárlási maradékot 10 m% metanolt tartalmazó etil-acetáttal felvettük, először 1,3 M sósavoldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot etil-acetátból átkristályosítva kaptuk meg az N-(4-metoxi-fenil)4- oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamidot (1. számú vegyület), amely 219-220 °C-on olvad meg.
4. példa
A XXIII képletű vegyület előállítása
9,96 g (60 mmol) 2-metil-3-nitro-anizolt, 15,5 ml (89 mmol) trisz(dimetil-amino)-metánt és 30 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot nitrogénatmoszférában 115 °C-on tartottunk 3 órán keresztül. Az oldatot ezután lehűtöttük a környezet hőmérsékletére, majd cseppenként, intenzív kevertetés közben hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 6,98 g (63 mmol) szemikarbazid-hidrokloridot és 5,3 ml koncentrált sósavoldatból, valamint 75 ml vízből előállított sósavoldatot tartalmazott. A keletkezett elegyet jeges fürdőben tovább hűtöttük, majd a csapadékot kiszűrtük jeges vízzel, majd - az említés sorrendjében - hideg 50 m%-os vizes etanollal, hideg etanollal és dietil-éterrel mostuk és megszárítottuk. Az így kapott szemikarbazont 3 g mennyiségű 10 m%-os szénhordozós palládiummal együtt 120 ml etanolban szuszpendáltuk egy Parr-féle rázóberendezés segítségével, majd 16 órán keresztül 3,45 · 105 Pa hidrogénnyomás alatt tartottuk. Az elegyet ezután át10
HU 219 715 Β szűrtük Celite-tölteten, majd vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot jeges vízzel eldörzsöltük, majd szűrést követően megszárítottuk. Ilyen módon megkaptuk az előállítani kívánt 4-metoxi-lH-indolt.
5. példa
A XXIV képletű vegyület előállítása
13,0 g (53 mmol) 2-nitro-6-(benzil-oxi)-toluolt,
13,9 ml (80 mmol) trisz(dimetil-amino)-metánt és 30 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot nitrogénatmoszférában 115 °C-on tartottunk 3 óra hosszat. Az oldatot lehűtöttük a környezet hőmérsékletére, majd intenzív kevertetés közben cseppenként hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 6,26 g (56 mmol) szemikarbazid-hidrokloridot, 4,8 ml koncentrált sósavoldatot és 70 ml vizet tartalmazott. Ezután beadagoltunk 25 ml etanolt, és a keletkezett heterogén elegyet 2 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezt követően jeges fürdőben lehűtöttük, majd a kivált csapadékot kiszűrtük és - az említés sorrendjében - jeges vízzel, hideg 50 m%-os vizes etanollal, hideg etanollal és dietil-éterrel mostuk és megszárítottuk. Az így kapott szemikarbazon 17,64 g-jából (54 mmol), továbbá Raney-nikkelből (18 g 50 m%-os vizes zagyból) és 145 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofürán/metanol elegyből zagyot készítettünk, amelyet felmelegítettünk 55 °Cra. A zagyhoz ezután 4 egyenlő - 2,7 ml-es - részletben félórás időközönként hidrazin-monohidrátot adtunk. A kapott elegyet lehűtöttük, majd vékony szilikagéltölteten dietil-éter felhasználásával átszűrtük. A szűrletet magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot flash-kromatografálással tisztítva alacsony olvadáspontú, szilárd anyag formájában kaptuk meg a 4-(benzil-oxi)-lH-indolt.
6. példa
A XXV képletű vegyület előállítása
7,15 g (49 mmol) 4-metoxi-lH-indolt, 19,7 ml (243 mmol) piridint és 50 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz nitrogénatmoszférában 0 °C-on cseppenként hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 27,1 ml (243 mmol) triklór-acetil-kloridot, valamint 50 ml diklór-metánt tartalmazott. Az így kapott elegyet 0 °C-on 1,5 óra hosszat kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot felvettük minimális mennyiségű metanollal, és az így kapott anyagot egy éjszakára fagyasztógépbe helyeztük. A csapadékot kiszűrtük, metanollal mostuk és megszárítottuk. így 4-metoxi-3-(triklór-acetil)-lH-indolt kaptunk, amelyből 9,07 g-ot (31,0 mmol-t) háromnegyed óra alatt a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk kevertetés közben egy olyan oldathoz, amely 3,5 ml 25 m%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot és 200 ml metanolt tartalmazott. Az így kapott elegyet még háromnegyed óra hosszat kevertettük, majd jeges fürdőben lehűtöttük. A lehűtött elegyet jeges vízzel hígítottuk, koncentrált sósavoldattal megsavanyítottuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítottuk. Az így kapott heterogén elegyet jeges fürdőben lehűtöttük, a keletkezett csapadékot kiszűrtük, vízzel öblítettük és megszárítottuk. Az így előállított 4metoxi-lH-indol-3-karbonsav-metil-észterből 5,6 g-ot (27 mmol-t) feliszapoltunk 50 ml 50 m%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml metanol elegyében, és az így kapott zagyot 19 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. Az elegyet ezután jeges fürdőben lehűtöttük, koncentrált sósavoldattal megsavanyítottuk, majd a kivált csapadékot kiszűrtük, jeges vízzel mostuk és megszárítottuk. így megkaptuk az előállítani kívánt 4metoxi-lH-indol-3-karbonsavat.
7. példa
A 2 képletű vegyület előállítása
A korábban már ismertetett módon előállított N-(2fluor-4-metoxi-fenil)-4-(benzil-oxi)-lH-indol-3-karboxamidból 1,34 g-ot (3,4 mmol-t) 134 mg mennyiségű 10 m%-os szénhordozós palládiummal együtt feliszapoltunk 35 ml etanolban egy Parr-lombikban, majd a keletkezett zagyot 5 óra hosszat 3,45 105 Pa hidrogénnyomás alatt tartottuk. Ezután a lombikba beadagoltunk 5 ml metanolt, és a kapott elegyet még 18 óra hosszat tartottuk hidrogénatmoszférában. Az oldatot ezután átszűrtük Celite-betéten, majd vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot flash-kromatografálással tisztítva nyersgyapjú színű, szilárd anyag formájában kaptuk meg az N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-hidroxilH-indol-3-karboxamidot - a 2. számú vegyületet -, amely bomlás közben olvad meg 259-261 °C-on.
8. példa
A következő vegyületeket lényegében az 1-6. példákban ismertetett módszerekkel állítottuk elő:
(a) N-(4-etoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (3. számú vegyület), amelynek olvadáspontja 217-218 °C;
(b) N-(4-etoxi-fenil)-4-metoxi-lH-indol-3-karboxamid (4. számú vegyület), amelynek az olvadáspontja 259-261 °C (a vegyület az olvadáspont meghatározásakor bomlik);
(c) N-(3-etoxi-fenil)-4-metoxi-lH-indol-3-karboxamid (5. számú vegyület), olvadáspont: 197-199 °C;
(d) N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (6. számú vegyület), olvadáspont : 188 -189 °C;
(e) N-(2-fluor-4-etoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (7. számú vegyület), olvadáspont: 213-218 °C;
(f) N-(4-metoxi-fenil)-4-metoxi-lH-indol-3-karboxamid (8. számú vegyület), olvadáspont: 189-193 °C;
(g) N-(2-fluor-4-etoxi-fenil)-4-metoxi-lH-indol-3karboxamid (9. számú vegyület), olvadáspont: 183 °C;
(h) N-(4-ciano-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (10. számú vegyület), amelynek az olvadáspontja 287-288 °C;
(i) N-(3-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (11. számú vegyület), amelynek az olvadáspontja 220-223 °C;
(j) N-(4-acetamido-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid (12. számú vegyület), amelynek az olvadáspontja 339-341 °C;
(k) N-(4-klór-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (13. számú vegyület), olvadáspont: 258-259 °C;
HU 219 715 Β (l) N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-(benzil-oxi)-1Hindol-3-karboxamid (14. számú vegyület), olvadáspont: 198 °C;
(m) N-(4-acetil-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (15. számú vegyület), olvadáspont: 292-295 °C;
(n) N-(2-fluor-5-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (16. számú vegyület), olvadáspont: 201-203 °C;
(o) N-(6-kinolinil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (17. számú vegyület), amelynek az olvadáspontja 319-321 °C;
(p) N-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (18. számú vegyület), amelynek az olvadáspontja 261-262 °C;
(q) N-(4-karboxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid (19. számú vegyület), olvadáspont: >320°C;
(r) N-(4-etoxi-fenil)-4-hidroxi-1 H-indol-3-karboxamid (20. számú vegyület), olvadáspont: 223-225 °C;
(s) N-(3-etoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindol-3-karboxamid (21. számú vegyület), olvadáspont: 227-228 °C;
(t) N-(4-izopropoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid (23. számú vegyület), olvadáspont: 238-240 °C;
(u) N-(4-fluor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (24. számú vegyület), olvadáspont: 259-261 °C;
(v) N-(4-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol3-karboxamid (25. számú vegyület), olvadáspont: 319-320 °C (bomlás);
(x) N-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid (26. számú vegyület), olvadáspont: 313-315 °C;
(y) N-(4-amino-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (27. számú vegyület), olvadáspont: 207-210 °C;
(z) N-(3-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol3-karboxamid (28. számú vegyület), olvadáspont: 230-233 °C;
(aa) N-[4-(metoxi-metil)-fenil]-4-oxo-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (29. számú vegyület), olvadáspont: 164-165 °C;
(ab) N-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (30. számú vegyület), olvadáspont: 230-232 °C;
(ad) a 32 képletű (32. számú) vegyület, olvadáspont: 248-251°C;
(ae) a 33 képletű (33. számú) vegyület, olvadáspont: 254-256 °C;
(af) a 34 képletű (34. számú) vegyület, olvadáspont: 249-250 °C;
(ag) N-(2-fluor-4-izopropoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (35. számú vegyület), olvadáspont: 216-217 °C;
(ah) N-(4-fluor-fenil)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (36. számú vegyület), olvadáspont: 246-248 °C;
(ai) N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-oxo-5,5-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (37. számú vegyület), olvadáspont: 202-204 °C;
(aj) N-(4-etoxi-fenil)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (38. számú vegyület), olvadáspont: 220-221 °C;
(ak) N-[4-(metoxi-metil)-fenil]-4-oxo-5,5-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (39. számú vegyület), olvadáspont: 200-201 °C;
(al) N-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (40. számú vegyület), olvadáspont: 222-223 °C;
(am) N-(4-metoxi-3-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (41. számú vegyület), olvadáspont: 209-210 °C;
(an) N-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (42. számú vegyület), olvadáspont: 310-312 °C;
(ao) N-fenil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3karboxamid (43. számú vegyület), olvadáspont: 225-226 °C;
(ap) N-(2-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (44. számú vegyület);
(aq) N-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (45. számú vegyület), olvadáspont: 335-338 °C (bomlás);
(ar) N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-oxo-6,6-dimetih
4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (46. számú vegyület), olvadáspont: 198-200 °C;
(as) N-(2-fluor-4-etoxi-fenil)-4-oxo-6,6-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (47. számú vegyület), olvadáspont: 258 °C;
(at) N-(4-etoxi-fenil)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (48. számú vegyület);
(au) N-(2-amino-3-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (49. számú vegyület);
(av) N-(4-metil-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (50. számú vegyület), olvadáspont: 220-222 °C;
(aw) N-(3-metil-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- 1Hindol-3-karboxamid (51. számú vegyület), olvadáspont: 258-262 °C;
(ax) N-(2-amino-4-metil-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (52. számú vegyület), olvadáspont: 198-200°C;
(ay) N-[4-(metil-amino)-fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (53. számú vegyület), olvadáspont: 242-244 °C;
(az) N-fenil-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid (54. számú vegyület), olvadáspont: 153 °C;
(ba) N-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (55. számú vegyület), olvadáspont: 328-331 °C;
(bb) N-(2-fluor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid (56. számú vegyület), olvadáspont: 238-240°C;
(be) N-(3-fluor-fenil)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (57. számú vegyület), olvadáspont: 259-261 °C;
HU 219 715 Β (bd) N-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (58. számú vegyület), olvadáspont: 245-247 °C;
(be) N-(3-tienil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol3-karboxamid (59. számú vegyület), olvadáspont: 287-288 °C;
(bf) N-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (60. számú vegyület), olvadáspont: 192 °C;
(bg) N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (61. számú vegyület), olvadáspont: 234-236 °C;
(bh) N-[2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-4-karboxamid (62. számú vegyület), olvadáspont: 135-136 °C;
(bi) a 63 képletű (63. számú) vegyület, olvadáspont: 198-201 °C;
(bj) a 64 képletű (64. számú) vegyület, olvadáspont: 194-195 °C;
(bk) a 65 képletű (65. számú) vegyület, olvadáspont: 275-277 °C;
(bl) a 66 képletű (66. számú) vegyület, olvadáspont: 305-310 °C;
(bm) a 67 képletű (67. számú) vegyület, olvadáspont: 218-219°C;
(bn) a 68 képletű (68. számú) vegyület, olvadáspont: 158-159°C;
(bo) a 69 képletű (69. számú) vegyület, olvadáspont: 172-174 °C;
(bp) N-(4-fluor-2-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid (70. számú vegyület), olvadáspont: 252-254 °C.
A találmány tárgyát képező vegyületeket, valamint az előállításukra és az alkalmazásukra szolgáló módszert és eljárást a leírásban olyan részletesen, világosan, tömören és pontosan ismertetjük, hogy bármelyik, ezen a területen jártas szakember képes legyen az említett vegyületeket előállítani és alkalmazni, ha megbízzák ilyen feladatok megoldásával. Tisztában kell azonban lenni azzal, hogy az eddigiekben előnyös megoldásokat ismertettük a találmány megvalósítására. Ezektől a megoldásoktól különböző módosításokkal el lehet térni anélkül, hogy a találmánynak az igénypontsorozattal meghatározott lényegét és terjedelmét a változtatások érintenék. A leírás után felsorolt igénypontok részletesen és világosan meghatározzák a találmány tárgyára vonatkozó oltalmi igényt.

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1,8-naftiridinilcsoport;
1. (I) általános képletű vegyületek és azok farmakológiai szempontból elfogadható, nem mérgező sói ahol a képletben
T jelentése hidrogénatom;
X jelentése hidrogénatom;
W jelentése fenilcsoport vagy 6-kinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak halogénatommal, ciano-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-metil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-etoxi-csoporttal vagy -NHCOR2, -COR2, -CONR,R2 vagy -CO2R2 általános képletű csoporttal, ahol R, jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
2. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: N-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-hidroxi-lH-indol-3karboxamid,
N-(4-etoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(4-etoxi-fenil)-4-metoxi-lH-indol-3-karboxamid,
N-(3-etoxi-fenil)-4-metoxi-lH-indol-3-karboxamid,
N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3 -karboxamid,
N-(2-fluor-4-etoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid,
N-(4-metoxi-fenil)-4-metoxi-lH-indol-3-karboxamid,
N-(2-fluor-4-etoxi-fenil)-4-metoxi-lH-indol-3-karboxamid,
N-(4-ciano-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid,
N-(3-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid,
N-(4-acetamido-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindol-3-karboxamid,
HU 219 715 Β
N-(4-klór-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol3-karboxamid,
N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-benzil-oxi-1 H-indol3-karboxamid,
N-(4-acetil-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(2-fluor-5-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3 -karboxamid,
N-(6-kinolinil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol3-karboxamid,
N-(4-karbometoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid,
N-(4-karboxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid,
N-(4-etoxi-fenil)-4-hidroxi-lH-indol-3-karboxamid,
N-(3-etoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-benzil-oxi-lH-indol3-karboxamid,
N-(4-izopropoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro1 H-indoI-3-karboxamid,
N-(4-fluor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(4-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3karboxamid,
N-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid,
N-(4-amino-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid,
N-(3-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3karboxamid,
N-[4-(metoxi-metil)-fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3-karboxamid.
2-klór-1,8-naftiridin-7-il-csoport;
2H-1,3-benzodioxol-6-il-csoport; 2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-6-il-csoport; 2H,3H-l,4-benzodioxan-7-il-csoport; 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-csoport; 2-(4-hidroxi-fenil)-etil-csoport; vagy 2-[4-(l-6 szénatomos alkoxi)-fenil]-etil-csoport; és az a képletű c gyűrű olyan b, d vagy e általános képletű csoport része, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3;
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoporttaladott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor Rg vagy R<> jelentése alkilcsoport, akkor Rg és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, és amikor Rg és R9 jelentése alkilcsoport, akkor Rg és Rt, egyaránt hidrogénatomot jelent.
2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül szubsztituálva van egy vagy két ciano-, amino-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal;
2- vagy 3-tienilcsoport;
3. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: 3-[3-(4-etoxi-fenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6,7-trihidroindol-4-on,
N-(2H-benzo[d]l,3-dioxolán-5-il)-[4-oxo-(5,6,7-trihidroindol-3-il)]-karboxamid,
N-(2H,3H-benzo[e] 1,4-dioxan-6-il)-[4-oxo-(5,6,7trihidroindol-3-il)]-karboxamid és
N-(2,2-dimetil-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-il)-[4-oxo(5,6,7-trihidroindol-3-il)]-karboxamid.
4. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: N-(2-fluor-4-izopropoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(4-fluor-fenil)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3-karboxamid,
N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-oxo-5,5-dimetil4.5.6.7- tetrahidro-1 H-indol-3-karboxamid, N-(4-etoxi-fenil)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3-karboxamid,
N-[4-(metoxi-metil)-fenil]-4-oxo-5,5-dimetil4.5.6.7- tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid, N-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(2-metoxi-5-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro1 H-indol-3 -karboxamid,
N-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid,
N-fenil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3karboxamid,
N-(2-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3 karboxamid,
N-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3 -karboxamid,
N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-4-oxo-6,6-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(2-fluor-4-etoxi-fenil)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(4-etoxi-fenil)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3-karboxamid,
N-(2-amino-3-piridil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid,
N-(4-metil-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(3-metil-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3-karboxamid,
N-(2-amino-4-metil-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3 -karboxamid,
N-(4-metil-amino-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid,
N-fenil-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lHindol-3-karboxamid,
N-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(2-fluor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-(3-fluor-fenil)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-karboxamid,
N-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3 -karboxamid,
N-(2-tienil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3karboxamid,
N-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indol-3-karboxamid,
N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indol-3-karboxamid,
N-[2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrolH-indol-3-karboxamid,
N-(4-fluor-2-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-3-karboxamid.
5. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: N-(4-etoxi-fenil)-[4-oxo-(5,6,7,8-tetrahidrocikIohepta[l,2-b]pirrol-3-il)]-karboxamid,
N-(2-fluor-fenil)-[4-oxo-(5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[ 1,2-b]pirrol-3-il)]-karboxamid,
N-(7-klór-piridino[3,2-e]piridin-2-il)-[4-oxo(5,6,7-trihidroindol-3-il)]-karboxamid, [4-oxo-(5,6,7-trihidroindol-3-il)]-N-piridino[3,2-e]piridin-2-il-karboxamid, [4-oxo-(5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[l,2-b]pirrol-3il)]-N-benzamid,
N-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-[4-oxo-(5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[l,2-b]pirrol-3-il)]-karboxamid és
N-(2-fluor-4-etoxi-fenil)- [4-oxo-(5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[l,2-b]pirrol-3-il)]-karboxamid.
HU9601106A 1993-10-27 1994-10-26 Kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok HU219715B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,138 US5484944A (en) 1993-10-27 1993-10-27 Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
PCT/US1994/012300 WO1995011885A1 (en) 1993-10-27 1994-10-26 Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601106D0 HU9601106D0 (en) 1996-07-29
HUT76064A HUT76064A (en) 1997-06-30
HU219715B true HU219715B (hu) 2001-06-28

Family

ID=22507244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601106A HU219715B (hu) 1993-10-27 1994-10-26 Kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5484944A (hu)
EP (2) EP0725775B1 (hu)
JP (1) JP3542356B2 (hu)
KR (1) KR0181383B1 (hu)
CN (1) CN1099413C (hu)
AT (1) ATE168673T1 (hu)
AU (1) AU701151B2 (hu)
CA (1) CA2175204C (hu)
CZ (1) CZ288027B6 (hu)
DE (1) DE69411939T2 (hu)
DK (1) DK0725775T3 (hu)
ES (1) ES2122504T3 (hu)
FI (1) FI961776A (hu)
HU (1) HU219715B (hu)
NO (1) NO306399B1 (hu)
NZ (2) NZ275968A (hu)
PL (1) PL180027B1 (hu)
RU (2) RU2157367C2 (hu)
SE (2) SE9601563L (hu)
SK (2) SK282994B6 (hu)
WO (1) WO1995011885A1 (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750702A (en) * 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
EP0830359A1 (en) * 1995-06-05 1998-03-25 Neurogen Corporation Novel substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of gaba brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
WO1997034870A1 (en) * 1996-03-22 1997-09-25 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
GB9622370D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE231492T1 (de) 1997-11-13 2003-02-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von pyrrolamiden
GT199800179A (es) * 1997-11-13 2000-05-02 Procedimiento de sintesis de pirrol amidas.
AR015514A1 (es) * 1998-02-10 2001-05-02 Novartis Ag Compuesto de amida, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
US6103903A (en) * 1998-02-26 2000-08-15 Neurogen Corporation 4-(4-piperidylmethyhlamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands
GB9812038D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compound
GB9900222D0 (en) * 1999-01-06 1999-02-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6413982B1 (en) 1999-03-29 2002-07-02 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
MXPA02001709A (es) * 1999-08-31 2002-10-23 Neurogen Corp Pirrolocarboxamidas fusionadas: ligandos receptores de acido gaba-aminobutirico cerebral.
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
US6310212B1 (en) 2000-03-28 2001-10-30 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
US6528649B2 (en) * 2000-05-30 2003-03-04 Neurogen Corporation Imidazoloisoquinolines
WO2002012189A1 (fr) * 2000-08-09 2002-02-14 Mitsubishi Pharma Corporation Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees
US6861529B2 (en) * 2001-07-06 2005-03-01 Pfizer Inc Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives
MXPA04007606A (es) * 2002-02-07 2004-11-10 Neurogen Corp Arilamidas de acido pirazolcarboxilico fusionadas substituidas y compuestos relacionados.
ES2770035T3 (es) 2003-04-11 2020-06-30 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
JP2009502856A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ−ｂ−レセプターに対する親和性を有する２−ヒドロキシ−プロピオン酸誘導体および３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−オン誘導体
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
ATE414703T1 (de) 2005-09-19 2008-12-15 Hoffmann La Roche Isoxazolderivate als inverse gaba a alpha5 agonisten
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
BRPI0710213A2 (pt) * 2006-03-30 2011-04-12 Ptc Therapeutics Inc métodos para produzir uma quantidade efetiva de uma proteìna de transleitura funcional codificada por uma sequência de ácido nucleico que compreende uma mutação não-sentido e para tratar, controlar e/ou prevenir uma doença
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007134077A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
DK2074123T3 (da) 2006-10-16 2013-01-14 Bionomics Ltd Nye anxiolytiske forbindelser
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9023848B2 (en) 2011-03-02 2015-05-05 Bionomics Limited Small-molecules as therapeutics
NZ615466A (en) 2011-05-12 2016-02-26 Bionomics Ltd Methods for preparing naphthyridines
TWI695717B (zh) 2014-03-06 2020-06-11 美商 Ptc 治療公司 １,２,４-二唑苯甲酸之鹽及醫藥組合物
BR112018008838A8 (pt) 2015-10-30 2019-02-26 Ptc Therapeutics Inc método para tratar, prevenir, melhorar ou administrar uma doença epiléptica

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455943A (en) * 1966-10-21 1969-07-15 American Cyanamid Co Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines
DE3029980A1 (de) * 1980-08-08 1982-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3147276A1 (de) * 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
DE3246932A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3535927A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
ES2122504T3 (es) 1998-12-16
KR960705812A (ko) 1996-11-08
US5608079A (en) 1997-03-04
NO306399B1 (no) 1999-11-01
JP3542356B2 (ja) 2004-07-14
FI961776A0 (fi) 1996-04-25
CA2175204C (en) 1999-10-05
SE9601563D0 (sv) 1996-04-24
KR0181383B1 (ko) 1999-03-20
HUT76064A (en) 1997-06-30
US5484944A (en) 1996-01-16
JPH09506082A (ja) 1997-06-17
RU2125989C1 (ru) 1999-02-10
NZ330023A (en) 1999-11-29
DK0725775T3 (da) 1999-04-26
CA2175204A1 (en) 1995-05-11
DE69411939T2 (de) 1999-03-25
NO961655D0 (no) 1996-04-25
CN1099413C (zh) 2003-01-22
FI961776A (fi) 1996-06-14
SK282994B6 (sk) 2003-01-09
HU9601106D0 (en) 1996-07-29
RU2157367C2 (ru) 2000-10-10
DE69411939D1 (de) 1998-08-27
SE9601563L (sv) 1996-05-22
CZ288027B6 (cs) 2001-04-11
PL180027B1 (pl) 2000-12-29
CZ112996A3 (en) 1997-04-16
CN1143953A (zh) 1997-02-26
EP0825193A1 (en) 1998-02-25
AU8126594A (en) 1995-05-22
SK282817B6 (sk) 2002-12-03
SE9902648D0 (sv) 1999-07-09
NZ275968A (en) 1998-05-27
SE9902648L (sv) 1999-07-09
NO961655L (no) 1996-06-10
PL314136A1 (en) 1996-08-19
AU701151B2 (en) 1999-01-21
EP0725775B1 (en) 1998-07-22
ATE168673T1 (de) 1998-08-15
WO1995011885A1 (en) 1995-05-04
SK52496A3 (en) 1997-07-09
EP0725775A1 (en) 1996-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219715B (hu) Kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok
US5182290A (en) Certain oxazoloquinolinones; a new class of GABA brain receptor ligands
US6080873A (en) Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5750702A (en) Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6720339B2 (en) Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5840888A (en) Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5723462A (en) Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
WO1998002420A9 (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands
US6297252B1 (en) Imidazo[1,5-c]quinazolines; A new class of GABA brain receptor ligands
US5637724A (en) Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5744603A (en) Certain aryl substituted imidazopyrazinones: a new class of GABA brain receptor ligands
US5668283A (en) Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands
CA2249562C (en) Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
MXPA98007730A (en) Certain pirrolcarboxamidas fusionadas, a new lingandos of the receiver gaba del cere
HRP970494A2 (en) Certain fused pyrrolecarboxamides; new class of gaba brain receptor ligands
AU2379999A (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides: A new class of GABA brain receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee