PL180027B1 - Nowe zwiazki, skondensowane pirolokarboksyanilidy, bedace nowa klasa ligandów receptora mózgowego GABA PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki, skondensowane pirolokarboksyanilidy, bedace nowa klasa ligandów receptora mózgowego GABA PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180027B1
PL180027B1 PL94314136A PL31413694A PL180027B1 PL 180027 B1 PL180027 B1 PL 180027B1 PL 94314136 A PL94314136 A PL 94314136A PL 31413694 A PL31413694 A PL 31413694A PL 180027 B1 PL180027 B1 PL 180027B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
carbon atoms
indole
carboxamide
oxo
Prior art date
Application number
PL94314136A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314136A1 (en
Inventor
Pamela Albaugh
Alan Hutchison
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of PL314136A1 publication Critical patent/PL314136A1/xx
Publication of PL180027B1 publication Critical patent/PL180027B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 . Nowe zwiazki, skondensowane pirolokarboksyanilidy, o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, gdzie T oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupe hydroksylowa, aminowa albo nizszo-alkoksylowa o prostym lub roz- galezionym lancuchu, zawierajaca 1-6 atomów wegla; X oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa lub nizszo-alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawie- rajaca 1-6 atomów wegla; W oznacza grupe fenylowa, 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- lub 4-pitydylowa albo 6-chinolilowa, z których kazda moze byc mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, nizszo-alkilowymi o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajacymi 1-6 atomów wegla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których kazda z grup alkilowych stanowi niezaleznie grupa nizszo-alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajaca 1 -6 atomów wegla, grupami nizszo-alkoksylowymi o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajacymi 1 -6 atomów wegla, albo gru- pami NR1 COR2 , COR2, CONR1R2 lub CO2R2, w których R1 i R2 sa takie same lub rózne i kazda oznacza atom wodoru lub grupe nizszo-alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajaca 1-6 atomów wegla: a . . . . . . . . PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki skondensowane pirolokarboksyailidy, będące nową klasą ligandów receptora mózgowego GABA. Łączą się one selektywnie z receptorami GABA. Nowe związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu niepokoju oraz zaburzeń snu i stanów drgawkowych, przedawkowania leków typu benzodiazepiny oraz w celu zwiększania czujności. Opisano oddziaływanie skondensowanych pirolokarboksyanilidów według wynalazku z miejscem wiązania GABA, receptora benzodiazepiny (BDZ). Działanie farmakologiczne takich związków jest wynikiem tych oddziaływań.
Kwas γ-aminomasłowy (GABA) uważa się za jeden z głównych inhibitorowych aminokwasowych transmiterów w mózgu ssaków. Ponad 30 lat upłynęło od wykazania jego obecności w mózgu (Roberts i Frankel, J. Biol. Chem. 187: 55-63 (1950: Udenfriend, J. Biol. Chem. 187: 65-69,1950). Od tego czasu wielką ilość prac poświęcono roli GABA w etiologii zaburzeń padaczkowych, snu, niepokoju i poznawania (Tallman i Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8: 21-44, 1985). Twierdzi się, że GABA powszechnie, choć nierównomiernie rozprzestrzeniony w mózgu ssaka, jest transmiterem przy około 30% synaps w mózgu. W większości obszarów mózgu GABA zasocjowany jest z lokalnymi neuronami inhibitorowymi, a tylko w dwóch obszarach GABA połączony jest z dłuższymi występami. GABA uczestniczy w wielu jego oddziaływaniach poprzez kompleks białkowy, zlokalizowany zarówno na ciałach komórkowych jak i na końcach nerwów; określane są one jako receptory GABA. Objawem reakcji postsynaptycznych na GABA są zmiany w stężeniu chlorków, które zazwyczaj, choć nie w sposób nieodwracalny, prowadzi do nadpolaryzacji komórek. Najnowsze badania wskazują że kompleks białek związanych z postsynaptycznymi reakcjami GABA stanowi główne miejsce działania szeregu strukturalnie
180 027 niepodobnych związków zdolnych do modyfikowania postsynaptycznych reakcji an GABA. W zależności od charakteru oddziaływania związki te mogą wykazywać różne działanie (np. uspokajające, zmniejszające niepokój i przeciwdrgawkowe, albo powodujące bezsenność, drgawki i niepokój).
1,4- benzodiazepiny należą w dalszym ciącu do najczęściej stosowanych w świecie leków. Do głównych dostępnych na rynku benzodiazepin należy chlorodiazepoksyd, diazepam, flurazepam i triazolam. Związki te sąpowszechnie wykorzystywane jako środki zmniejszające niepokój, uspokajające-hipnotyzujące, zwiotczające mięśnie i przeciwdrgawkowe. Szereg takich związków jest wyjątkowo silnymi lekami; silne działanie związane jest z miejscem oddziaływania z wysokim powinowactwem i specyficznością względem poszczególnych receptorów. Wczesne badania elektrofizjologiczne wykazały, że działanie benzodiazepin związane jest głównie ze wzmacnianiem inhibitowania GABA. Benzodiazepiny zdolne były do wzmacniania przedsynaptycznego inhibitowania monosynaptycznego odruchu korzenia brzusznego, zjawiska związanego z GABA (Schmidt i inni, 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258:69-82). Wszystkie późniejsze badania elektrofizjologiczne (których przegląd opublikowali Tallman i inni 1980, Science 207: 274-281; Haefley i inni, 1981, Handb. Explt. Pharmacol. 33: 95-102) zasadniczo potwierdziły to odkrycie, a w połowie lat 1970-tych elektrofizjolodzy zgodnie stwierdzali, że benzodiazepiny mogą wzmagać działanie GABA.
Wraz z odkryciem „receptora” benzodiazepin, a następnie określeniem charakteru oddziaływania między GABA i benzodiazepinami okazało się, że istotne z punktu widzenia zachowania oddziaływania benzodiazepin z różnymi układami neurotransmiterów spowodowane są w znacznej części zwiększoną zdolnością samego GABA do modyfikowania takich układów. Każdy zmodyfikowany układ może być z kolei związny z ekspresją zachowania.
Badania mechanistycznego charakteru takich oddziaływań zależały od wykazania obecności miejsca wiązania benzodiazepiny z wysokim powinowactwem (receptora). Receptor taki występuje w ośrodkowym układzie nerkowym (CNS) wszystkich kręgowców filogenetycznie młodszych niż ryby ościste (Sąuires & Braestrup 1977, Naturę 166:732-34, Mohler & Okada, 1977, Science 198:854-51; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133:261-68). Stosując trytowany diazepam oraz szereg innych związków wykazano, że takie miejsca wiązania benzodiazepiny spełniają szereg kryteriów receptorów farmakologicznych; wiązanie w tych miejscach in vitro jest szybkie, odwracalne, stereospecyficzne i przebiega do nasycenia. Co jest jeszcze ważniejsze, wykazano istnienie bardzo znaczących korelacji między zdolnością benzodiazepin do podstawiania diazepamu z miej sca jego wiązania i akty wnością w licznych testach zachowania zwierząt przy badaniu aktywności benzodiazepin (Braestrup & Sąuires 1978, Br. J. Psychiatry 133:249-60; Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854-51; Mohler i Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). Średnie dawki terapeutyczne tych leków w przypadku ludzi również koreluj ą z siłą receptora (Tallman i inni, 1980, Science 207: 274-281).
W 1978 roku stało się jasne, że GABA i zbliżone analogi mogą oddziaływać z miejscem wiązania o niskim powinowactwie (ImM) zwiększając wiązanie benzodiazepin z miejscem wrażliwym na klonazepam (Tallman i inni, 1978, Naturę, 274: 383-85). Wzmocnienie to spowodowane było wzrostem powinowactwa miejsca wiązania benzodiazepiny z uwagi na okupowanie miejsca GABA. Uznano, że wyniki te oznaczająiż miejsca GABA i benzodiazepiny są allosterycznie połączone w błonie jako część kompleksu białek. W przypadku szeregu analogów GABA można było ustalić korelację między zdolnością wzmacniania wiązania diazepamu o 50% w stosunku do maksimum i zdolnością do inhibitowania wiązania GAB A z błonami mózgowymi o 50%. Wzmocnienie wiązania benzodiazepiny przez agonistów GABA jest blokowane przez antagonistę receptora GABA, (+)-bikukulinę; stereoizomer (-)-bikukulina jest o wiele mniej aktywny (Tallman i inni, 1978, Naturę, 274: 383-85).
Wkrótce po odkryciu miejsc wiązania z wysokim powinowactwem względem benzodiazepin stwierdzono, że triazolopirydazyna może oddziaływać z receptorami benzodiazepiny w szeregu obszarach mózgu w sposób świadczący heterogeniczności receptorów lub ujemnym
180 027 współdziałaniu. W badaniach tych zaobserwowano współczynniki Hilla znacząco niższe od 1 w szeregu obszarów mózgu, w tym w korze, hipokampie i prążkowiu. W móżdżku triazolopirydazyna oddziaływuje z miejscami benzodiazepiny ze współczynnikiem Hilla 1 (Sąuires i inni, Pharma. Biochem. Behav. 19: 825-30; Klepner i inni, 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457-62). W związku z tym założono, że liczne receptory benzodiazepiny występują, w korze, hipokampie i prążkowiu, ale nie w móżdżku.
Na podstawie tych badań przeprowadzono szeroko zakrojone badania nad autoradiograficzną lokalizacją receptorów na poziomie mikroskopu optycznego. Jakkolwiek wykazano heterogeniczność receptorów (Young & Kuhar 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337-46; Young i inni 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425-430; Niehoff i inni 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 67-75), z tych wstępnych badań nie wynikła żadna prosta korelacja między lokalizacją podtypów receptora i zachowaniem związanym z obszarem jego występowania. Na dodatek w móżdżku, gdzie przewidywano obecność jednego receptora, autoradiografia wykazała heterogeniczność receptorów (Niehoff i inni 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 67-75).
Fizyczne podstawy różnic w specyficzności leku względem dwóch wyraźnych podtypów miejsc benzodiazepiny wykazali Sieghart & Karobath, 1980, Naturę 286: 285-87. Przeprowadzając elektroforezę żelową w obecności dodecylosiarczanu sodowego donieśli oni o występowaniu receptorów benzodiazepiny o szeregu różnych ciężarach cząsteczkowych. Receptory zidentyfikowano na podstawie kowalencyjnego wbudowywania radioaktywnego flunitrazepamu, benzodiazepiny, która może kowalencyjnie znakować wszystkie typy receptorów. Główne znakowane pasma wykazywały ciężary cząsteczkowe 50 000-53 000, 55 000 i 57 000; triazolopirydazyny inhibitują znakowanie postaci o nieco wyższych ciężarach cząsteczkowych (53 000,55 000, 57 000) (Seighart i inni 1983, Eur. J. Pharmacol. 88: 291-99).
W tym samym czasie zasugerowano, różne formy receptora reprezentują „interreceptory” lub różne alleliczne formy receptora (Tallman & Gallager 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8: 21-44). Jakkolwiek jest to powszechne w przypadku enzymów, genetycznie różniące się formy receptorów zasadniczo nie zostały opisane. Na początku badań receptorów twórców wynalazku z wykorzystaniem specyficznych sond radioaktywnych i technik elektroforezy było prawie pewne, że izoreceptory odgrywać będą istotną rolę w badaniach etiologii zaburzeń psychiatrycznych u ludzi.
Podjednostki receptora GABAa zostały sklonowane z bydlęcych i ludzkich bibliotek cDNA (Schoenfield i inni, 1988; Duman i inni, 1989). Na drodze klonowania i ekspresji zidentyfikowano szereg odrębnych cDNA jako podjednostek kompleksu receptora GABAa. Podzielone na kategorie α, β, γ, δ i ε, stanowią one molekularną podstawę heterogeniczności receptora GABA i wyraźnie obszarowej farmakologii (Shiwers i inni, 1980; Levitan i inni, 1989). Okazało się, że podjednostka γ umożliwia modyfikowanie przez lek, taki jak benzodiazepina reakcji GABA (Pritchett i inni, 1989). Niskie współczynniki Hilla w wiązaniu ligandów z receptorem GABAa świadczy o unikatowych profilach działania farmakologicznego, specyficznego względem podtypu.
Leki, które oddziały wuj ą z receptorem GABAa, mogą wykazywać zakres działania farmakologicznego zależny od ich zdolności do modyfikowania działania GABA. Tak np. β-karboliny wydzielono najpierw w oparciu o ich zdolność do konkurencyjnego względem diazepamu wiązania w miejscu jego wiązania (Nielsen i inni, 1979, Life Sci. 25: 679-86). Test wiązania receptora nie pozwala w pełni przewidywać działania biologicznego takich związków; wiązanie mogą inhibitować agoniści, agoniści częściowi, agoniści odwrotni i antagoniści. Po ustaleniu budowy β-karboliny możliwe było zsyntetyzowanie szeregu jej analogów i zbadać wpływ tych związków na zachowanie. Natychmiast stwierdzono, że β-karboliny mogą antagonizować wpływ diazepamu na zachowanie (Tenen & Hirsch, 1980, Naturę 288: 609-10). Oprócz tego działania antagonizującego β-karboliny wykazują z natury działanie przeciwne niż benzodiazepiny; zaczęto je określać jako odwrotnych agonistów.
180 027
Ustalono również szereg innych specyficznych antagonistów receptora benzodiazepiny na podstawie ich zdolności do inhibitowania wiązania benzodiazepiny. Najdokładniej zbadanym spośród tych związków jest imidazodiazepina (Hunkeler i inni, 1981, Naturę 290: 514-516). Związek ten jest konkurencyjnym inhibitorem benzodiazepiny i β-karboliny z wysokim powinowactwem oraz jest zdolny do blokowania farmakologicznego działania obydwu grup związków. Sam związek wykazuje niewielką właściwą aktywność farmakologiczną w przypadku zwierząt i ludzi (Hunkeler i inni, 1981, Naturę 290: 514-516; Darragh i inni, 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569-570). Badania radiologicznie znakowanej formy tego związku (Mohler & Richards, 1981, Naturę 294: 763-765) wykazały, że związek ten mógłby oddziaływać z taką samą liczbą miejsc co benzodiazepiny i β-karboliny, oraz że oddziaływania tego związku są wyłącznie konkurencyjne. Związek ten jest wybranym ligandem wiązania z receptorami GABAa, gdyż nie wykazuje on specyficzności względem podtypu receptora i pozwala oznaczyć każdy stan receptora.
Badania oddziaływań wielu różnych podobnego typu związków doprowadziły do ich podziału na kategorie. Obecnie te związki, które wykazują aktywność podobną do benzodiazepin, określane są jako agoniści. Związki o aktywności przeciwnej niż benzodiazepiny, określane są jako agoniści odwrotni, a związki blokujące obydwa typy aktywności określane są jako antagoniści. Podział ten wprowadzono, aby podkreślić fakt, że wiele różnych związków może wykazywać zakres oddziaływań farmakologicznych, aby wskazać, że związki mogą oddziaływać z tym samym receptorem powodując odwrotne skutki, oraz aby wskazać, że β-karboliny i antagoniści o właściwym sobie działaniu wywołującym niepokój, nie są synonimami.
Test biochemiczny dotyczący właściwości farmakologicznych i odnoszących się do zachowania w odniesieniu do związków oddziaływujących z receptorem benzodiazepiny potwierdza oddziaływanie z układem GABA-ergicznym. W przeciwieństwie do benzodiazepin, które wykazują wzrost powinowactwa spowodowany przez GABA (Tallman i inni, 1978, Naturę 274: 383-385; Tallman i inni, 1980, Science 207: 274-81), związki o właściwościach antagonizujących wykazują nieznaczne przesunięcie GABA (czyli zmianą w powinowactwie względem receptora pod wpływem GABA) (Mohler & Richards 1981, Naturę 294: 763-65), a antagoniści odwrotni wykazują nawet spadek powinowactwa pod wpływem GABA (Braestrup & Nielson 181, Naturę 294: 472-474). Tak więc przesunięcie pod wpływem GABA pozwala zazwyczaj przewidzieć wpływ związków na właściwości związane z zachowaniem.
Wytworzono wiele związków będących agonistami i antagonistami benzodiazepiny. Tak np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 455 943,4 435 403,4 596 808, 4 623 649 i 4 719 210, w niemieckim opisie patentowym nr DE 3 246 932 oraz w publikacji Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749, ujawniono szereg agonistów i antagonistów benzodiazepiny i pokrewnych związków przeciwdepresyjnych i działających na ośrodkowy układ nerwowy. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 455 943 ujawniono związek o wzorze
R3 w którym Rj oznacza element wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkoksyl; R2 oznacza element wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkoksyl; R3 element wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkil; a X oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej:
niższy alkil
180 027 oraz ich nietoksyczne sole addycyjne z kwasami.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 435 403 ujawniono związki o wzorze v
w którym: n
Rc oznacza atom wodoru, niższy alkil, alkoksyalkil zawierający do 6 atomów węgla, cykloalkil o 3-6 atomach węgla, aiyloalkil zawierający do 8 atomów węgla lub (CH2)nOR2, gdzie R20 stanowi alkil zawierający do 6 atomów węgla, cykloalkil o 3-6 atomach węgla lub aryloalkil zawierający do 8 atomów węgla, a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3; Y oznacza atom tlenu, dwa atomy wodoru lub grupę NORb w której Rj oznacza atom wodoru, niższy alkil, aryl lub aryloalkil zawierający do 6 atomów węgla, COR2, w której R2 oznacza niższy alkil zawierający do 6 atomów węgla, albo też Y oznacza CHCOOR3, gdzie R3 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, bądź też Y oznacza NNR4R5, gdzie R4 i R5 mogą być takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, niższy alkil, C6-C10-aryl, C7-C10-aryloalkil lub CONR6R7, gdzie R6 i R7 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższy alkil, albo też R4 i R5 wraz z łączącym je atomem azotu tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który ewentualnie zawiera atom tlenu lub do 3 atomów azotu i który jest ewentualnie podstawiony grupą niższo-alkilową Z oznacza atom wodoru albo grupę alkoksylową lub aryloksyIową, z których każda zawiera do 10 atomów węgla i z których każda jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową albo Z oznacza alkil zawierający do 6 atomów węgla, C6.10 aryl lub C7.10 aryloalkil, z których każdy może być ewentualnie podstawiony grupą COOR8 lub CONRęRjo, gdzie R8 oznacza alkil zawierający do 6 atomów węgla, a Rq i R10 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub alkil zawierający do 6 atomów węgla; bądź też Z oznacza NRgR10, gdzie R9 i R10 mają znaczenie podane wyżej; albo Z oznacza grupę NRnCHR12R13, w której każdy z Rn i Rl2 oznacza atom wodoru albo też tworzą one razem wiązanie podwójne N=C, a R13 oznacza CM0 alkil lub NR14R15, gdzie R14 i R15 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, OH albo alkil lub alkoksyl, z których każdy zawiera do 6 atomów węgla; bądź też Z oznacza COOR2, gdzie R2 ma znaczenie podane wyżej; albo też Y i Z wraz z łączącym je atomem węgla mogą tworzyć 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera atom tlenu i atomy azotu w liczbie do 4, a ponadto który może być ewentualnie podstawiony grupą niższo-alkilową hydroksylową lub okso.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 596 808 ujawniono związki o wzorze _
H w którym RA oznacza H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, CH3, CF3, SCH3, NR16R17 lub NHCOR16, gdzie R16 i R17 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, alkil, alkeny! lub alkinyl, z których każdy zawiera do 6 atomów węgla, albo aryloalkil lub cykloalkil,
180 027 z których każdy zawiera do 10 atomów węgla, bądź też R16 i R17 tworzą razem nasycony lub nienasycony 3-7 członowy pierścień heterocykliczny.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 623 639 ujawniono związki o wzorze
w którym R3 oznacza resztę oksadiazolu o wzorze
gdzie R5 oznacza niższy alkil zawierający do 3 atomów węgla lub grupę estrową -CO2R6, w której R6 oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający do 3 atomów, R4 oznacza atom wodoru, niższy alkil zawierający do 3 atomów węgla lub CH2ORg, gdzie R^ oznacza niższy alkil zawierający do 3 atomów węgla, RA oznacza fenyl lub resztę węglowodorową zawierającą 2-10 atomów węgla, która może być cykliczna lub acykliczna, nasycona lub nienasycona, rozgałęziona lub nierozgałęziona i która może być ewentualnie podstawiona grupą okso, formylową, OH, O-alkilową zawierającą do 3 atomów węgla lub fenylową przy czym w przypadku cyklicznej grupy węglowodorowej grupa CH2 może być zastąpiona atomem tlenu.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 719 210 ujawniono związek o wzorze
Ri w którym R] oznacza atom wodoru lub grupę chroniącą R2 oznacza -CH=CR4 lub -C=CR4, R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R3 oznacza atom wodoru, niższy alkil lub niższy alkoksyalkil, RA oznacza między innymi atom wodoru, OR7, niższy alkil, który jest ewentualnie podstawiony grupą arylową niższo-alkoksylową lub NR5R6, R5 i R^ mogą być takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru lub niższy alkil albo też tworzą one wraz z atomem azotu 5-6 członowy pierścień, który może zawierać inny heteroatom, R7 oznacza niższy alkil, ewentualnie podstawiony aryl lub alkiloaryl, a każdy związek może zawierać jedną lub więcej grup RA nie będących atomami wodoru.
Związki te różnią się od związków według wynalazku. W powyższych opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki ujawniono związki karbocykliczne zawierające pierścienie pirydyny lub piperydyny, ale nie zawierające pierścienia pirymidyny występującego w związkach według wynalazku.
W niemieckim opisie patentowym nr DE 3 246 932 ujawniono związki o wzorze
180 027 w którym
R = atom chlorowca, NO2, CO2H, modyfikowany CO2H, R2O, R2S(O)„; n = 0-2; a R] = H, alkil, cykloalkil, aryloalkil, aryl, CO2H, amino-R2O, R2S(O)n. Jednakże w patencie tym nie podano przykładów związków, w których Rj = aryl.
W publikacji Liebigs Ann. Chem. 1986,1749-1764, ujawniono związki o wzorze
w którym H
Rx oznacza atom wodoru, metyl, benzyloksyl lub metoksyl, a R3 oznacza karboetoksyl.
Żaden z tych zwiążków nie jest indolo-3-karboksyamidem, a ponadto nie podano, aby którykolwiek z tych związków wykazywał aktywność względem receptorów GABA.
W literaturze opisano szereg indolo-3-karboksyamidów. Tak np. w publikacji J. Org.
Chem., 42: 1883-1885 (1977) ujawniono następujące związki:
W publikacji J. Heterocyclic Chem., 14: 519-520 ujawniono związek o wzorze
H
Żaden z tych indolo-3-karboksyamidów nie zawiera podstawnika oksy w pozycji 4 pierścienia indolowego.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze I, oddziaływujące z miejscem wiązania GABA, receptorem benzodiazepiny.
Związki według wynalazku sąprzydatne w diagnozowaniu i leczeniu niepokoju oraz zaburzeń snu i stanów drgawkowych, przedawkowania leków typu benzodiazepiny oraz w celu po-, prawy pamięci. W szerokim zakresie wynalazek dotyczy związków o wzorze ogólnym I
I x
i lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli, przy czym:
180 027
T oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę hydroksylową aminową albo niższo-alkoksylowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
X oznacza atom wodoru albo grupę hydroksylową lub niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
W oznacza grupę fenylową 2- lub 3-tienylową 2-, 3- lub 4-pirydylową albo 6-chinolilową z których każda może być mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, niższo-alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których każdą z grup alkilowych stanowi niezależnie grupa niższo-alkilowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierająca 1-6 atomów węgla, grupami niższo-alkoksylowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, albo grupami NR1COR2, COR2, CONRiR2 lub CO2R2, w których Rj i R2 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a
oznacza
gdzie:
Y oznacza atom azotu lub grupę C-R4;
Z oznacza grupę N-R7 lub atom węgla podstawiony R8 i Rę, czyli C(R8) (Rę);
n równe jest 1,2, 3 lub 4;
R3 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
R4 oznacza atom chlorowca lub trifluorometyl; albo
-OR10, -COR10, -CO2R10, -OCOR10 lub -R10, gdzie R10 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; albo
-CONRnR12 lub -(CH2)mŃRnR12, gdzie m równe jest 0, 1 lub 2; Rn oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a R12 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; bądź też NRnR12 tworzy grupę heterocykliczną w postaci grupy morfolinylowej, piperydylowej, pirolidylowej lub N-alkilopiperazylowej;
180 027
R5 i Rg są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla albo grupę niższo-alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
R7 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
Rg oznacza atom wodoru albo grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
Rg oznacza -COR13, -CO2R13 lub -R13, gdzie R13 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; albo
-CONR14R15 lub -(CH2)kNR14R15, gdzie k równe jest 0, 1 lub 2; R14 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a R15 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; bądź też NR14R15 tworzy grupę heterocykliczną w postaci grupy morfolinylowej, piperydylowej, pirolidylowej lub N-alkilopiperazylowej.
Związki te są wysoce selektywnymi agonistami, antagonistami lub odwrotnymi agonistami receptorów GABAa w mózgu, albo prolekami agonistów, antagonistów lub odwrotnych agonistów receptorów GABAa w mózgu. Innymi słowy, jakkolwiek wszystkie związki według wynalazku oddziaływują z receptorami GABAa w mózgu, to nie wszystkie wykazują takie samo działanie fizjologiczne. Z tego względu związki te są przydatne w diagnozowaniu lub leczeniu niepokoju oraz zaburzeń snu i stanów drgawkowych, przedawkowania leków typu benzodiazepiny oraz w celu poprawy pamięci. Tak np. związki te można łatwo zastosować do leczenia przedawkowania leków typu benzodiazepiny, gdyż mogą się one konkurencyjnie wiązać z receptorem benzodiazepiny.
Na figurach 1-20 przedstawiono reprezentatywne skondensowane pirolokarboksyanilidy według wynalazku.
Zakresem wynalazku objęte są nowe związki, które można przedstawić wzorem ogólnym I podanym powyżej, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole.
A więc, wynalazek obejmuje swym zakresem również związki o wzorze II
II w którym W, Rg i Rg mają znaczenie podane wyżej, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole.
180 027
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorach Ilia i Illb
Ula
Illb w których W, R3 i R5 mają znaczenie podane wyżej.
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze IV
IV w którym W, Y, R3 i R5 mają znaczenie podane wyżej, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole.
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze V
w którym W, R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole.
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze VI
VI albo ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, przy czym:
180 027
Ri6 oznacza atom wodoru albo grupę benzylową lub niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
R17 oznacza atom wodoru albo grupę niższo-alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
R18 oznacza atom wodoru, grupę niższo-alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla, NRjCC^, COR2, CO2R2, gdzie R] i R2 mają znaczenie podane wyżej, albo cyjanową lub atom chlorowca;
R19 oznacza atom wodoru lub chlorowca.
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze VII
Rl7
VII w którym R17, R18 i R19 mają znaczenie podane wyżej, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole.
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze VIII
VIII w którym R17, R18 i R19 mają znaczenie podane wyżej, a R20 oznacza atom wodoru albo grupę niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla.
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze IX
Rl7
w którym R17, R18 i R19 mają znaczenie podane wyżej.
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze X R17
X w którym Rj6, R17, R]g i R19 mają znaczenie podane wyżej. Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze XI
R17
XI w którym R*, R5, R17, R18 i R]9 mają znaczenie podane wyżej.
Wynalazek obejmuje swym zakresem korzystne związki o wzorze XII
W
I H
XII w którym W oznacza grupę fenylową 2- lub 3-tienylową 2-, 3- lub 4-pirydylową albo 6-chinolilową z których każda może być mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, niższo-alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których każdą z grup alkilowych stanowi niezależnie grupa niższo-alkilowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierająca 1-6 atomów węgla, grupami niższo-alkoksylowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, albo grupami NRjCOR2, COR2 CONRjR2 lub CO2R2, w których R^ i R2 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla.
Do nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole kwasów, takich jak kwas chlorowodorowy, fosforowy, bromowodorowy, siarkowy, sulfinowy, mrówkowy, toluenosulfonowy, j odo wodorowy, octowy itp. Specjalistom są dobrze znane różnorodne nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
Do reprezentatywnych związków według wynalazku, objętych wzorem I należą, ale nie wyłącznie, związki przedstawione na fig. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wynalazek obejmuje również acylowany prolek związków o wzorze I. Specjalistom znane są liczne sposoby, które można wykorzystać do wytwarzania nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych i acylowanych proleków związków o wzorze I.
W opisie określenie niższy alkil odnosi się do grup alkilowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierających 1-6 atomów węgla, takich jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl i 3-metylopentyl.
W opisie określenie niższy alkoksyl odnosi się do grup alkoksylowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierających 1-6 atomów węgla, takich jak np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl, pentoksyl, 2-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl, heksoksyl, 2-heksoksyl, 3-heksoksyl i 3-metylopentoksyl.
W opisie określenie atom chlorowca odnosi się do atomów fluoru, bromu, chloru i jodu.
W opisie N-alkilopiperazynyl oznacza grupę o wzorze —N n— R w którym R oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, określoną powyżej.
Farmaceutyczną przydatność związków według wynalazku wykazuje poniższy test aktywności w wiązaniu receptora GABAa.
Test przeprowadza się w sposób opisany przez Thomasa i Tallmana (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433-440, 1983). Tkankę korową szczura wycina się i homogenizuje w 25 częściach (wagowo/objętościowych) 0,05 N buforu Tris HCl (pH 7,4,4°C). Homogenat tkanek odwirowuje się na zimno (4°C) przy 20 000 x g przez 20 minut. Supematant dekantuje się, a granulkę ponownie homogenizuje się w tej samej objętości buforu i znowu odwirowuje się przy 20 000 x g. Supematant odwirowuje się, a granulkę zamraża się na noc w -20°C. Następnie granulkę odmraża się i ponownie homogenizuje w 25 częściach [wagowo (wyjściowo)objętościowych] buforu i procedurę powtarza się dwukrotnie. Na koniec granulkę zawiesza się w 60 częściach (wagowo/objętościowych) 0,05 M buforu Tris HC1 (pH 7,4 w 40°C).
Porcje do inkubacji zawierają po 100 ml homogenatu tkankowego, 100 ml 0,05 nM radioligandu (3HRO15-1788 [3H-flumazenil], aktywność właściwa 80 Ci/ml), lek lub bloker oraz bufor, w łącznej objętości 500 ml. Inkubacje prowadzi się przez 30 minut w 4°C, po czym mieszaniny szybko sączy się przez filtry z wkładką z włókien szklanych w celu oddzielenia wolnego i związanego ligandu. Filtry przemywa się dwukrotnie świeżym 0,05 M buforem Tris HC1 (pH 7,4 w 4°C) i przeprowadza się zliczanie w cieczowym liczniku scyntylacyjnym. Do pewnych probówek dodaje się 0,1 mM diazepam w celu określenia wiązania niespecyficznego. Wyniki z trzech oznaczeń zbiera się i uśrednia, po czym wylicza się % inhibitowania całkowitego wiązania specyficznego.
Całkowite wiązanie specyficzne = wiązanie całkowite - wiązanie niespecyficzne.
W pewnych przypadkach zmienia się ilości nieznaczonego leku i wyznacza się krzywe całkowitego podstawienia miejsc wiązania. Dane przekształca się tak, aby wyliczyć IC50 i współczynnik Hilla (nH). Wyniki dla związków według wynalazku.zestawiono w tabeli I.
180 027
Tabela I
Związek nr1 ICSo(pM)
1 0,004
2 0,430
6 0,001
8 0,025
12 0,028
14 0,133
17 0,470
1 Numery związków dotyczą związków przedstawionych na rysunkach.
Związki o wzorze I można podawać doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez inhalację, przez rozpylanie lub doodbytowo, w postaci dawek jednostkowych zawierających zwykłe, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki pomocnicze i zarobki. W użytym znaczeniu określenie pozajelitowy obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe i domostkowe oraz techniki infuzji. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze ogólnym I oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Jeden lub więcej związków o wzorze ogólnym I można połączyć z jednym lub więcej nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami i/lub środkami pomocniczymi, oraz, w razie potrzeby z innymi substancjami czynnymi. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze ogólnym I mogą być w postaci nadającej się do podawania doustnego, np. w postaci tabletek, opłatków, pastylek do ssania, zawiesin w wodzie lub oleju, proszków lub granulatów do dyspergowania, emulsji, twardych lub miękkich kapsułek, syropów lub eliksirów.
Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego wytwarzać można dowolnym ze znanych sposobów wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, przy czym kompozycje takie mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki smakowo-zapachowe, środki barwiące i środki konserwujące, tak aby uzyskać farmaceutycznie przyjemny i smaczny preparat. Tabletki zawierają substancję czynną w mieszaninie z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami nadającymi się do wytwarzania tabletek. Do zarobek takich należą np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapniowy, węglan sodowy, laktoza, fosforan wapniowy i fosforan sodowy; środki ułatwiające granulację i rozpad, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążace, np. skrobia, żelatyna lub guma arabska; oraz środki smarujące, np. stearynian magnezowy, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub można je powlekać znanymi sposobami, aby opóźnić ich rozpad i wchłanianie w przewodzie pokarmowym i tym samym zapewnić przedłużone działanie. Zastosować można np. materiał zapewniający opóźnienie czasowe, taki jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny.
Preparaty do stosowania doustnego mogą być również w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których substancja czynna jest wymieszana z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, np. z węglanem wapniowym, fosforanem wapniowym lub kaolinem, albo w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których substancja czynna wymieszana jest z wodą lub ośrodkiem olejowym, np. z olejem arachidowym, ciekłą parafiną lub oliwą.
Wodne zawiesiny zawierają substancje czynne w mieszaninie z zarobkami nadającymi się do wytwarzania wodnych zawiesin. Do zarobek takich należą środki zawieszające, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodowy, poliwinylopirolidon, żywica tragakant i guma arabska; środki dyspergujące i zwilżające w postaci występujących w przyrodzie fosfatydów, takich jak lecytyna, albo produktów kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, np. stearynianu polioksyetylenu, produktów
180 027 kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. heptadekaoksyetylenocetanolu, produktów kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami kwasów tłuszczowych z heksytolem, takich jak monoołeinian polioksyetylenowanego sorbitolu, albo produktów kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami kwasów tłuszczowych z bezwodnikami heksytolu, takich jak monoołeinian polioksyetylenowanego sorbitanu. Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, np. p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu; jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowo-zapachowych i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Wytwarzać można zawiesiny olejowe przez zawieszanie substancji czynnych w oleju roślinnym, np. w oleju arachidowym, oliwie, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, albo w oleju mineralnym, takim jak ciekła parafina. Zawiesiny w oleju mogą zawierać środek zagęszczający np. wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. W celu uzyskania smacznych preparatów doustnych dodawać można środki słodzące, takie jak wymienione powyżej, oraz środki smakowo-zapachowe. Do kompozycji takich dodawać można środki konserwujące, np. antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy.
Proszki lub granulaty do dyspergowania nadające się do wytwarzania wodnej zawiesiny zawierają substancję czynną w mieszaninie ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym oraz jednym lub więcej środkami konserwującymi. Przykłady odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i środków zawieszających wymieniono powyżej. Można także stosować dodatkowe zarobki, np. środki słodzące, smakowo-zapachowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mogą być także w postaci emulsji typu olej w wodzie. Fazę oleistą może stanowić olej roślinny, np. oliwa lub olej arachidowy, albo olej mineralny, np. ciekła parafina, albo mieszanina takich składników. Do odpowiednich środków emulgujących należą występujące w przyrodzie żywice, np. guma arabska lub żywica tragakant, występujące w przyrodzie fosfatydy, np. lecytyna sojowa, estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, np. monooleinian sorbitanu, a także produkty kondensacji takich częściowych estrów z tlenkiem etylenu, np. monoołeinian polioksyetylenowanego sorbitanu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące i smakowo-zapachowe.
Syropy i eliksiry przyrządzać można stosując środki słodzące, np. glicerynę, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharozę. Takie preparaty mogą również zawierać środki łagodzące podrażnienie, konserwujące oraz smakowo-zapachowe i barwiące. Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci sterylnych wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji. Zawiesinę taką wytworzyć można w znany sposób stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające oraz środki zawieszające wymienione powyżej. Sterylnym preparatem do iniekcji może być także sterylny roztwór lub zawiesina do iniekcji w nietoksycznym rozcieńczalniku rozpuszczalniku dopuszczonym do stosowania w środkach do podawania pozajelitowego, np. roztwór w 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które można zastosować, należy woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający można również zastosować sterylny olej roślinny. Można w tym celu wykorzystać dowolny łagodny olej, w tym także syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania środków do iniekcji wykorzystać można również kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.
Związki o wzorze ogólnym I można także podawać doodbytowo w postaci czopków. Kompozycje takie wytwarza się przez zmieszanie leku z odpowiednią zaróbką nie powodującą podrażnień, stałą w zwykłych temperaturach, ale ciekłą w temperaturze odbytu, która dzięki temu topi się w odbycie uwalniając lek. Do materiałów takich należy masło kakaowe i glikole polietylenowe.
180 027
Związki o wzorze ogólnym I można podawać pozajelitowe w sterylnym ośrodku. Lek, w zależności od nośnika i stężenia, może być zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Dogodnie w nośniku mogą być rozpuszczone środki pomocnicze, takie jak środki miejscowo znieczulające, konserwujące i buforujące.
Użyteczne dawki do stosowania w leczeniu wyżej wspomnianych stanów wynoszą od około 0,1 do około 140 mg/kg wagi ciała na dzień (od około 0,5 do około 7 g/pacjenta dziennie). Ilość substancji czynnej, którą można połączyć z nośnikami w celu uzyskania jednostkowej postaci dawkowania będzie zmieniać się w zależności od leczonego osobnika oraz od sposobu podawania. Postaci dawek jednostkowych będą zazwyczaj zawierać od około 1 do około 500 mg substancji czynnej.
Należy jednak zdawać sobie sprawę, że konkretny poziom dawki dla określonego pacjenta będzie zależeć od szeregu czynników, takich jak aktywność stosowanego konkretnego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, sposób odżywiania, czas podawania, sposób podawania i szybkość wydalania, stosowana kombinacja leków oraz ostrość konkretnej leczonej choroby.
Wytwarzanie związków według wynalazku przedstawiono na schematach I i II.
Schemat I
H
H gdzie W, Z oraz n mają znaczenie podane wyżej.
180 027
Schemat II
Ri
NOj
Re
1) HC(NMe,)3, DMF
2) H2NNHĆONH2
Re
3) NaOH
Re n02 nhconh2
Redukcja
WNH2, EDCI
i) a3ccoa 2)NaOMe,MeOH
Re
H dla R3=CHoPh:
H2,Pd/C. EtOH
H gdzie W, R3, Y, R5 i Rg mają znaczenie podane wyżej.
180 027
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że można zmieniać materiały wyjściowe oraz można wprowadzać dodatkowe etapy przy wytwarzaniu związków według wynalazku, co ilustrują poniższe przykłady. W celu przeprowadzenia pewnych przekształceń w pewnych przypadkach konieczne może być chronienie pewnych grup funkcyjnych. Zazwyczaj konieczność stosowania takich grup chroniących jest oczywista dla specjalistów w dziedzinie syntezy organicznej, podobnie jak warunki wprowadzania i usuwania takich grup.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, które jednak nie ograniczają zakresu lub istoty wynalazku do konkretnych opisanych w nich procedur.
Przykład 1
Kwas 4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzofurano-3-karboksylowy otrzymano zmodyfikowaną procedurą opisaną w literaturze . Do mieszanego roztworu wodorotlenku potasowego (28,06 g, 0,5 mola) w metanolu (100 ml) w atmosferze azotu w 0°C wkroplono roztwór cykloheksanodionu (56,07 g, 0,5 mola) w metanolu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 0,5 godziny, po czym wkroplono do niej roztwór bromopirogronianu etylu (66 ml, 0,525 mola) w metanolu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, po czym wkroplono 50% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (60 ml) i mieszanie kontynuowano przez 7 godzin. Pó rozcieńczeniu wodą roztwór zakwaszono i metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę z lodem, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzofurano-3 -karboksylowy.
Przykład 2
H
O
OH
Do mieszanego roztworu kwasu 4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzofurano-3-karboksylowego (28,2 g, 157 mmoli) w etanolu (500 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze otoczenia wkroplono chlorek acetylu (56 ml, 783 mmole). Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, szybko przemyto IN wodorotlenkiem sodowym, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzofurano-3-karboksylan etylu w postaci oleju. Mieszaninę tego estru (24,46 g, 117 mmoli) i octanu amonu (15,85 g, 206 mmoli) w dimetyloformamidzie (225 ml) ogrzewano w 100°Ć w atmosferze azotu przez 1,25 godziny. Mieszaninę schłodzono, wylano do wody z lodem
180 027 i wyekstrahowano 2 razy dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ucierano z eterem otrzymując 4-okso-4,5,6,7-tetrahydroindolo-3-karboksylan etylu. Mieszaninę tego estru (11,31 g, 55 mmoli) w 5N wodorotlenku sodowym (200 ml) i etanolu (200 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po schłodzeniu w łaźni z lodem, mieszaninę zakwaszono stężonym kwasem solnym, a wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksylowy o temperaturze topnienia 266-267°C (rozkład). Przykład 3
Η
OM®
Mieszaninę kwasu 4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksylowego (179 mg, l'mmol), p-anizydyny (616 mg, 5 mmoli) i chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu [EDCI] (959 mg, 5 mmoli) w 50% 1,4-dioksanie w wodzie (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 17 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w 10% metanolu w octanie etylu, przemyto 1,3 M kwasem solnym, a następnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z octanu etylu uzyskano N-(4-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 1) o temperaturze topnienia 219-220°C.
Przykład 4
CH3O
Roztwór 2-metylo-3-nitroanizolu (9,96 g, 60 mmoli) i tris(dimetyloamino)metanu (15,5 ml, 89 mmoli) w dimetyloformamidzie (30 ml) ogrzewano w 1150°C w atmosferze azotu przez 3 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia wkroplono z intensywnym mieszaniem roztwór chlorowodorku semikarbazydu (6,98 g, 63 mmole) i stężonego kwasu solnego (5,3 ml) w wodzie (75 ml). Mieszaninę schłodzono w łaźni z lodem i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą schłodzoną lodem, a następnie kolejno zimnym 50% etanolem w wodzie, zimnym etanolem i eterem, po czym wysuszono otrzymując semikarbazon. Semikarbazon zawieszono z 10% palladem na węglu (3 g) w etanolu (120 ml) w wytrząsarce Parra i umieszczono w atmosferze wodoru (50 funtów/cal2) na 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i zatężono
180 027 pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z wodą schłodzoną lodem, przesączono i wysuszono uzyskując 4-metoksy-lH-indol.
Przykład 5
Roztwór 2-nitro-6-benzyloksytoluenu (13,0 g, 53 mmole) i tris(dimetyloamino)metanu (13,9 ml, 80 mmoli) w dimetyloformamidzie (30 ml) ogrzewano w 1150°C w atmosferze azotu przez 3 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia wkroplono z intensywnym mieszaniem roztwór chlorowodorku semikarbazydu (6,26 g, 56 mmoli) i stężonego kwasu solnego (4,8 ml) w wodzie (70 ml). Dodano etanol (25 ml) i niejednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono w łaźni z lodem i wytrącony osad odsączono, przemyto kolejno wodą schłodzoną lodem, zimnym 50% etanolem w wodzie, zimnym etanolem i eterem, po czym wysuszono otrzymując semikarbazon. Zawiesinę semikarbazonu (17,64 g, 54 mmole) i niklu Raney’a (18 g 50% wodnej zawiesiny) w mieszaninie 1:1 tetrahydrofurammetanol (145 ml) ogrzano do 55°C. Dodano hydrat hydrazyny w czterech równych porcjach (po 2,7 ml) co 0,5 godziny. Mieszaninę schłodzono i przesączono przez mały wkład z żelu krzemionkowego stosując eter. Przesącz wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując 4-benzyloksy-lH-indol w postaci substancji stałej o niskiej temperaturze topnienia.
Przykład 6
Do roztworu 4-metoksy-lH-indolu (7,15 g, 49 mmoli) i pirydyny (19,7 ml, 243 mmole) w dichlorometanie (50 ml) w 0°C w atmosferze azotu wkroplono roztwór chlorku trichloroacetylu (27,1 ml, 243 mmole) w dichlorometanie (50 ml). Po mieszaniu w 0°C przez 1,5 godziny mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej niezbędnej objętości metanolu i wstawiono na noc do zamrażarki. Wytrącony osad odsączono, dokładnie przemyto metanolem i wysuszono uzyskując 4-metoksy-3-trichloroacetylo-lH-indol. Do mieszanego roztworu metanolami sodowego (3,5 ml 25% wagowo roztworu w metanolu) w metanolu (200 ml) w temperaturze otoczenia dodano porcjami 4-metoksy-3-trichloroacetylo-lH-indol w ciągu 0,75 godziny. Po mieszaniu przez 0,75 godziny mieszaninę schłodzono w łaźni z lodem, rozcieńczono wodą z lodem, zakwaszono stężonym kwasem solnym i metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą niejednorodną mieszaninę schłodzono w łaźni z lodem, osad odsączono, po czym przemyto wodą i wysuszono uzyskując 4-metoksy-lH-indolo-3-karboksylan metylu. Zawiesinę tego estru (5,6 g, 27 mmoli) w 50% wodnym roztworze wodorotlenku sodowego (50 ml) i metanolu (50 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 19 godzin. Mieszaninę schłodzono w łaźni z lodem, zakwaszono stężonym kwasem solnym i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą schłodzoną w lodzie oraz wysuszono uzyskując kwas 4-metoksy-lH-indolo-3-karboksylowy.
Przykład 7 OMe
(związek 2)
N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-benzyloksy-lH-indolo-3-karboksyamid (1,34 g, 3,4 mmola), otrzymany sposobem opisanym powyżej, zawieszono wraz z 10% palladem na węglu (134 mg) w etanolu (35 ml) w reaktorze Parra i umieszczono w atmosferze wodoru (50 funtów/cal2) na 5 godzin. Dodano metanol (5 ml) i mieszaninę ponownie utrzymywano w atmosferze wodoru na 18 godzin. Roztwór przesączono przez celit, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-hydroksy-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 2) w postaci beżowej substancji stałej; temperatura topnienia 259-261°C (rozkład).
Przykład 8. Następujące związki otrzymano sposobami opisanymi w przykładach 1-6.
(a) N-(4-etoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 3); temperatura topnienia 217-218°C.
(b) N-(4-etoksyfenylo)-4-metoksy-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 4); temperatura topnienia 259-261°C (rozkład).
(c) N-(3-etoksyfenylo)-4-metoksy-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 5); temperatura topnienia 197-199°C.
(d) N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indoIo-3-karboksyamid (związek 6); temperatura topnienia 188-189°C.
(e) N-(2-fluoro-4-etoksy fenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 7); temperatura topnienia 213-218°C.
(f) N-(4-metoksyfenylo)-4-metoksy-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 8); temperatura topnienia 189-193°C.
(g) N-(2-fluoro-4-etoksyfenylo)-4-metoksy-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 9); temperatura topnienia 183°C.
(h) N-(4-cyjanofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 10); temperatura topnienia 287-288°C.
(i)N-(3-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 11); temperatura topnienia 220-223°C.
(j)N-(4-acetamidofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 12); temperatura topnienia 339-341°C.
(k) N-(4-chlorofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 13); temperatura topnienia 258-259°C.
(1) N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-benzyloksy-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 14); temperatyra topnienia 198°C.
(m) N-(4-acetylofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 15); temperatura topnienia 292-295°C.
180 027 (n) N-(2-fluoro-5-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 16); temperatura topnienia 201-203°C.
(o) N-(6-chinolinylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 17); temperatura topnienia 319-321 °C.
(p)N-(4-karbometoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 18); temperatura topnienia 261-262°C.
(q)N-(4-karboksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 19); temperatura topnienia> 320°C.
(r) N-(4-etoksyfenylo)-4-hydroksy-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 20); temperatura topnienia 223-225°C.
(s) N-(3-etoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 21); temperatura topnienia 227-228°C.
(t) N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-benzyloksy-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 22); temperatura topnienia 198°C.
(u) N-(4-izopropoksyfenylo)-4-okso4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-kaiboksyamid (związek 23); temperatura topnienia 238-240°C.
(v) N-(4-fluorofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 24); temperatura topnienia 259-261°C.
(w) N-(4-pirydylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 25); temperatura topnienia 319-320°C (rozkład).
(x) N-(4-hydroksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 26); temperatura topnienia 313-315°C.
(y) N-(4-aminofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 27);
temperatura topnienia 207-210°C.
(z) N-(3-pirydylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 28);
temperatura topnienia 230-233°C.
(aa)N-[4-(metoksymetylo)fenylo]-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 29); temperatura topnienia 164-165°C.
(ab) N-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 30); temperatura topnienia 230-232°C.
(ac) (związek 31) (ad) (związek 32)
temperatura topnienia 253-255°C temperatura topnienia 248-249°C (ad) (związek 33)
temperatura topnienia 254-256°C (ae) (związek 34)
temperatura topnienia 249-250°C
180 027 (af) N-(2-fluoro-4-izopropoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 35); temperatura topnienia 216-217°C.
(ag)N-(4-fluorofenylo)-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 36); temperatura topnienia 246-248°C.
(ah)N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 37); temperatura topnienia 202-204°C.
(ai) N-(4-etoksyfenylo)-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 38); temperatura topnienia 220-221°C.
(aj)N-[4-(metoksymetylo)fenylo]-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 39); temperatura topnienia 200-201°C.
(ak)N-(4-metoksyfenylo)-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 40); temperatura topnienia 222-223°C.
(al)N-(4-metoksy-3-pirydylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 41); temperatura topnienia 209-210°C.
(am)N-(3,4-dihydroksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 42); temperatura topnienia 301-312°C.
(an)N-fenylo-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 43); temperatura topnienia 225-226°C.
(ao)N-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 44); temperatura topnienia 335-338°C (rozkład).
(ap)N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-okso-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 46); temperatura topnienia 198-200°C.
(aq)N-(2-fluoro-4-etoksyfenylo)-4-okso-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 46); temperatura topnienia 258°C.
(ar)N-(4-metylofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 47); temperatura topnienia 220-222°C.
(as)N-(3-metylofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 48); temperatura topnienia 258-262°C.
(at)N-(2-amino-4-metylofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 49); temperatura topnienia 198-200°C.
(au)N-(4-metyloaminofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 50); temperatura topnienia 242-244°C.
(av)N-fenylo-4-okso-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 51); temperatura topnienia 153°C.
(aw) N-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid (związek 52); temperatura topnienia 328-331°C.
(ax) N-(2-fluorofeny lo)-4-okso-4,5,6,7 -tetrahy dro-1 H-indolo-3 -karboksyamid (związek 53); temperatura topnienia 238-240°C.
(ay) N-(3-fluorofenylo)-4-okso-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 54); temperatura topnienia 259-262°C.
(az)N-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-
- 1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 55); temperatura topnienia 245-247°C.
(ba) N-(3-tienylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahy dro-1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 56); temperatura topnienia 287-288°C.
(bb) N-[4-(2-metoksyetoksy)fenylo]-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-
- 1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 57); temperatura topnienia 192°C.
(bc) N - [2-(4-hy droksyfeny lo)etylo]-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-
- 1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 58); temperatura topnienia 234-236°C.
(bd) N-[2-(4-etoksyfenylo)etylo]-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-
- 1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 59); temperatura topnienia 135-136°C.
180 027 (be) (związek 60) oet
temp, topnienia 198-201°C (bg) (związek 62)
X
H
temp, topnienia 194-195°C (bh) (związek 63)
i H
temp, topnienia 275-277°C (bi) (związek 64)
H temp, topnienia 305-310°C (rozkład) (bj) (związek 65)
OMe
H temp, topnienia 218-219°C (bk) (związek 66) temp, topnienia 158-159°C
temp, topnienia 172-174°C
180 027 35 (bl) N-(4-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid (związek 67); temperatura topnienia 252-254°C.
Wynalazek oraz sposób jego realizacji i stosowania został opisany w pełny, klarowny, zgodny i dokładny sposób, aby umożliwić specjaliście w dziedzinie, której dotyczy, jego realizację i zastosowanie.
180 027
Związek 1
Związek 2
Związek 6
Związek 8
180 027
Związek 12
Związek 14
Fig. 8
Związek 17
Związek 3
Fig. 10
Związek 5
Związek 7
Związek 9
180 027
Fig. 14
Związek 11
Związek 13
Związek 15
180 027
Związek 16
Związek 18
Związek 19
Związek 20
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (73)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, skondensowane pirolokarboksyanilidy, o wzorze (I)
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, gdzie
    T oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową albo niższo-alkoksylowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    X oznacza atom wodoru albo grupę hydroksylową lub niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    W oznacza grupę fenylową, 2- lub 3-tienylową, 2-, 3- lub 4-pirydylowąalbo 6-chinolilową, z których każda może być mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, niższo-alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których każdą z grup alkilowych stanowi niezależnie grupa niższo-alkilowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawieraj ąca 1-6 atomów węgla, grupami niższo-alkoksylowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, albo grupami NR]COR2, COR2, CONR^ lub CO2R2, w których Rj i R2 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a
    gdzie:
    Y oznacza atom azotu lub grupę C-R4;
    Z oznacza grupę N-R7 lub atom węgla podstawiony Rg i R9, czyli C(R8)(R9); n równe jest 1, 2, 3 lub 4;
    180 027
    R3 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    R4 oznacza atom chlorowca lub trifluorometyl; albo
    -OR10, -COR10, -CO2R10, -OCOR10 lub -Ri0, gdzie R10 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; albo
    -CONRUR12 lub -(CH2)mNRnR12, gdzie m równe jest 0,1 lub 2; Rj j oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; ą R12 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3albo 4-piiydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; bądź też NRj jR12 tworzy grupę heterocykliczną w postaci grupy morfolinylowej, piperydylowej, pirolidylowej lub N-alkilopiperazylowej;
    R5 i R$ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 -6 atomów węgla albo grupę niższo-alkoksyIową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    R7 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 -6 atomów węgla albo fenyloalkilowąlub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    R8 oznacza atom wodoru albo grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    R$ oznacza -CORi3, -CO2R13 lub -R13, gdzie R13 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilowąlub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; albo
    -CONR14R15 lub -(CH^^R^Ru, gdzie k równe jest 0,1 lub 2; R14 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a R15 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 -6 atomów węgla albo fenyloalkilowąlub 2-, 3albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawieraj ącą 1-6 atomów węgla; bądź też NR14R] 5 tworzy grupę heterocykliczną w postaci grupy morfolinylowej, piperydylowej, pirolidylowej lub N-alkilopiperazylowej.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o wzorze (II)
    albo jego farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, przy czym:
    W oznacza grupę fenylową, 2- lub 3-tienylową, 2-, 3- lub 4-pirydylowąalbo 6-chinolilową, z których każda może być mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, niższo-alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi
    1 -6 atomów węgla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których każdą z grup alkilowych stanowi niezależnie grupa niższo-alkilowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawieraj ąca 1-6 atomów węgla, grupami niższo-alkoksylowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, albo grupami NR^CORj, COR2, CONR^ lub CO2R2, w których Rj i R2 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    R8 oznacza atom wpdoru albo grupę niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a
    Rę oznacza -COR13, -CO2Ri3 lub -R13, gdzie R13 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; albo
    -CONR14R15 lub -(CH2)kNR14R15, gdzie k równe jest 0,1 lub 2; R14 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a R15 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 -6 atomów węgla albo fenyloalkilowąlub 2-, 3albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 -6 atomów węgla; bądź teżNRi4R15 tworzy grupę heterocykliczną w postaci grupy morfolinylowej, piperydylowej, pirolidylowej lub N-alkilopiperazylowej.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o wzorze (Ilia)
    H albo jego farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, przy czym:
    W oznacza grupę fenylową 2- lub 3-tienylową 2-, 3-lub 4-pirydylowąalbo 6-chinolilową z których każda może być mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, niższo-alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchą zawierającymi 1 -6 atomów węgla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których każdą z grup alkilowych stanowi niezależnie grupa niższo-alkilowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierająca 1-6 atomów węgla, grupami niższo-alkoksylowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, albo grupami NRjCOR2, COR2, CONRjR2 lub CO2R2, w których Rj i R2 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    R3 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 -6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3 - albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a
    R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 -6 atomów węgla albo grupę niższo-alkoksylowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o wzorze (Illb)
    H albo jego farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, przy czym:
    W oznacza grupę fenylową, 2- lub 3-tienylową 2-, 3- lub 4-pirydylowąalbo 6-chinolilową z których każda może być mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, niższo-alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1 -6 atomów węgla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których każdą z grup alkilowych stanowi niezależnie grupa niższo-ałkilowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierająca 1-6 atomów węgla, grupami niższo-alkoksylowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, albo grupami NR1COR2, COR2, CONR^ lub CO2R2, w których Rj i R2 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    R3 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 -6 atomów węgla albo fenyloalkilowąlub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową, gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a
    R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla albo grupę niższo-alkoksylowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o wzorze (IV)
    H albo jego farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, przy czym:
    W oznacza grupę fenylową 2- lub 3-tienylową 2-, 3- lub 4-pirydylowąalbo 6-chinolilową z których każda może być mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, niższo-alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których każdą z grup alkilowych stanowi niezależnie grupa niższo-alkilowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierająca 1-6 atomów węgla, grupami niższo-alkoksylowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, albo grupami NRjCORj, COR2, CONRjR2 lub CO2R2, w których Rj i R2 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    Y oznacza atom azotu lub grupę C-R4;
    R4 oznacza atom chlorowca lub trifluorometyl; albo
    -OR10, -COR10, -C02Rio, -OCOR10 lub -R10, gdzie R10 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilowąlub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda
    180 027 z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; albo
    -CONRnR12 lub -(CH2)mNRnR12, gdzie m równe jest 0,1 lub 2; Rn oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a R12 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilowąlub 2-, 3albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 -6 atomów węgla; bądź też NRj tR12 tworzy grupę heterocykliczną w postaci grupy morfolinylowej, piperydylowej, pirolidylowej lub N-alkilopiperazylowej; a
    R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 -6 atomów węgla albo grupę niższo-alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o wzorze (V)
    albo jego farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, przy czym:
    W oznacza grupę fenylową 2- lub 3-tienylową 2-, 3- lub 4-pirydylowąalbo 6-chinolilową z których każda może być mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, niższo-alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, aminowymi, mono- lub dialkiloaminowymi, w których każdą z grup alkilowych stanowi niezależnie grupa niższo-alkilowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierająca 1-6 atomów węgla, grupami niższo-alkoksylowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającymi 1-6 atomów węgla, albo grupami NRjCOR2, COR2, CONR^ lub CO2R2, w których Rj i R2 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub grupę niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla;
    R4 oznacza atom chlorowca lub trifluorometyl; albo:
    -OR10, -COR10, -CO2R10, -OCOR10 lub -R10, gdzie R10 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilową lub 2-, 3- albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; albo
    -CONRnR12 lub-(CH2)mNRnR12, gdzie m równe jest 0,1 lub2;Rn oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla; a R12 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową 2-, 3- lub 4-pirydylową niższo-alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1-6 atomów węgla albo fenyloalkilowąlub 2-, 3albo 4-pirydyloalkilową gdzie każda z grup alkilowych oznacza grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 -6 atomów węgla; bądź też NR1 ]R12 tworzy grupę heterocykliczną w postaci grupy morfolinylowej, piperydylowej, pirolidylowej lub N-alkilopiperazylowej; a
    R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę niższo-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 -6 atomów węgla albo grupę niższo-alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksy amid.
    180 027
    7,
  8. 8. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-hydroksy-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-etoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-etoksyfenylo)-4-metoksy-l H-indolo-3karboksyamid.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3-etoksyfenylo)-4-metoksy-1 H-indolo-3karboksyamid.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksy amid.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-4-etoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksy amid.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-metoksyfenylo)-4-metoksy-lH-indolo-3-karboksyamid.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-4-etoksyfenylo)-4-metoksy-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-cyjanofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-acetamidofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-chlorofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-benzyloksy-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-acetylofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-5-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(6-chinolinylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-karbometoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  25. 25. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-karboksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-etoksyfenylo)-4-hydroksy-lH-indolo-3-karboksyamid.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3-etoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-benzyloksy-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  29. 29. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-izopropoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  30. 30. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-fluorofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  31. 31. Związek według zastrz. 1, który sranowi N-(4-pirydylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-hydroksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  33. 33. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4raminofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
    180 027
  34. 34. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3-pirydylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  35. 35. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-(metoksymetylo)fenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  36. 36. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  37. 37. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 31 o wzorze
    OEt
  38. 38. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 32 o wzorze
    H
  39. 39. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 34 o wzorze
  40. 40. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 33 o wzorze
  41. 41. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-4-izopropoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  42. 42. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-fluorofenylo)-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  43. 43. Związek według zastrz. 1, który stanowiN-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-okso-5,5-dimety lo-4,5,6,7-tetrałiy dro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  44. 44. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-etoksyfenylo)-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  45. 45. Związek według zastrz. 1, który stanowiN-(4-(metoksymetylo)fenylo)-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  46. 46. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-metoksyfenylo)-4-okso-5,5-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  47. 47. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-metoksy-5-pirydylo)-4-o- kso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  48. 48. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3,4-dihydroksyfenylo)-4-o- kso-4,5,6,7-tetrahy dro-1 H-indolo-3 -karboksy amid.
  49. 49. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-fenylo-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  50. 50. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  51. 51. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fhioro-4-metoksyfenylo)-4-okso-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  52. 52. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fhioro-4-etoksyfenylo)-4-okso-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  53. 53. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-metylofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksy amid.
  54. 54. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3-metylofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  55. 55. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-amino-4-metylofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  56. 56. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-metyloaminofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  57. 57. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-fenylo-4-okso-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  58. 58. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  59. 59. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-fluorofenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  60. 60. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(3-fluorofenylo)-4-okso-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  61. 61. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-(2-hydroksyetoksy)fenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  62. 62. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-tienylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  63. 63. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-tienylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3 -karboksyamid.
  64. 64. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-(4-hydroksyfenylo)etylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
  65. 65. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(2-(4-etoksyfenylo)etylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indolo-3-karboksyamid.
  66. 66. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 60 o wzorze
    H
    180 027
  67. 67. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 61 o wzorze
  68. 68. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 62 o wzorze
  69. 69. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 63 o wzorze
  70. 70. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 64 o wzorze
    180 027
  71. 71. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 65 o wzorze
    OMs
    H
  72. 72. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek 66 o wzorze
    OEt
    H
  73. 73. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-(4-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indolo-3-karboksyamid.
    * * *
PL94314136A 1993-10-27 1994-10-26 Nowe zwiazki, skondensowane pirolokarboksyanilidy, bedace nowa klasa ligandów receptora mózgowego GABA PL PL PL PL PL PL PL PL PL180027B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,138 US5484944A (en) 1993-10-27 1993-10-27 Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
PCT/US1994/012300 WO1995011885A1 (en) 1993-10-27 1994-10-26 Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314136A1 PL314136A1 (en) 1996-08-19
PL180027B1 true PL180027B1 (pl) 2000-12-29

Family

ID=22507244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314136A PL180027B1 (pl) 1993-10-27 1994-10-26 Nowe zwiazki, skondensowane pirolokarboksyanilidy, bedace nowa klasa ligandów receptora mózgowego GABA PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5484944A (pl)
EP (2) EP0725775B1 (pl)
JP (1) JP3542356B2 (pl)
KR (1) KR0181383B1 (pl)
CN (1) CN1099413C (pl)
AT (1) ATE168673T1 (pl)
AU (1) AU701151B2 (pl)
CA (1) CA2175204C (pl)
CZ (1) CZ288027B6 (pl)
DE (1) DE69411939T2 (pl)
DK (1) DK0725775T3 (pl)
ES (1) ES2122504T3 (pl)
FI (1) FI961776A (pl)
HU (1) HU219715B (pl)
NO (1) NO306399B1 (pl)
NZ (2) NZ275968A (pl)
PL (1) PL180027B1 (pl)
RU (2) RU2157367C2 (pl)
SE (2) SE9601563L (pl)
SK (2) SK282994B6 (pl)
WO (1) WO1995011885A1 (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750702A (en) * 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
EP0830359A1 (en) * 1995-06-05 1998-03-25 Neurogen Corporation Novel substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of gaba brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
WO1997034870A1 (en) * 1996-03-22 1997-09-25 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
GB9622370D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE231492T1 (de) 1997-11-13 2003-02-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von pyrrolamiden
GT199800179A (es) * 1997-11-13 2000-05-02 Procedimiento de sintesis de pirrol amidas.
AR015514A1 (es) * 1998-02-10 2001-05-02 Novartis Ag Compuesto de amida, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
US6103903A (en) * 1998-02-26 2000-08-15 Neurogen Corporation 4-(4-piperidylmethyhlamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands
GB9812038D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compound
GB9900222D0 (en) * 1999-01-06 1999-02-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6413982B1 (en) 1999-03-29 2002-07-02 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
MXPA02001709A (es) * 1999-08-31 2002-10-23 Neurogen Corp Pirrolocarboxamidas fusionadas: ligandos receptores de acido gaba-aminobutirico cerebral.
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
US6310212B1 (en) 2000-03-28 2001-10-30 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
US6528649B2 (en) * 2000-05-30 2003-03-04 Neurogen Corporation Imidazoloisoquinolines
WO2002012189A1 (fr) * 2000-08-09 2002-02-14 Mitsubishi Pharma Corporation Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees
US6861529B2 (en) * 2001-07-06 2005-03-01 Pfizer Inc Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives
MXPA04007606A (es) * 2002-02-07 2004-11-10 Neurogen Corp Arilamidas de acido pirazolcarboxilico fusionadas substituidas y compuestos relacionados.
ES2770035T3 (es) 2003-04-11 2020-06-30 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
JP2009502856A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ−ｂ−レセプターに対する親和性を有する２−ヒドロキシ−プロピオン酸誘導体および３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−オン誘導体
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
ATE414703T1 (de) 2005-09-19 2008-12-15 Hoffmann La Roche Isoxazolderivate als inverse gaba a alpha5 agonisten
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
BRPI0710213A2 (pt) * 2006-03-30 2011-04-12 Ptc Therapeutics Inc métodos para produzir uma quantidade efetiva de uma proteìna de transleitura funcional codificada por uma sequência de ácido nucleico que compreende uma mutação não-sentido e para tratar, controlar e/ou prevenir uma doença
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007134077A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
DK2074123T3 (da) 2006-10-16 2013-01-14 Bionomics Ltd Nye anxiolytiske forbindelser
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9023848B2 (en) 2011-03-02 2015-05-05 Bionomics Limited Small-molecules as therapeutics
NZ615466A (en) 2011-05-12 2016-02-26 Bionomics Ltd Methods for preparing naphthyridines
TWI695717B (zh) 2014-03-06 2020-06-11 美商 Ptc 治療公司 １,２,４-二唑苯甲酸之鹽及醫藥組合物
BR112018008838A8 (pt) 2015-10-30 2019-02-26 Ptc Therapeutics Inc método para tratar, prevenir, melhorar ou administrar uma doença epiléptica

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455943A (en) * 1966-10-21 1969-07-15 American Cyanamid Co Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines
DE3029980A1 (de) * 1980-08-08 1982-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3147276A1 (de) * 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
DE3246932A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3535927A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
ES2122504T3 (es) 1998-12-16
KR960705812A (ko) 1996-11-08
US5608079A (en) 1997-03-04
NO306399B1 (no) 1999-11-01
JP3542356B2 (ja) 2004-07-14
FI961776A0 (fi) 1996-04-25
CA2175204C (en) 1999-10-05
SE9601563D0 (sv) 1996-04-24
KR0181383B1 (ko) 1999-03-20
HUT76064A (en) 1997-06-30
US5484944A (en) 1996-01-16
JPH09506082A (ja) 1997-06-17
RU2125989C1 (ru) 1999-02-10
NZ330023A (en) 1999-11-29
HU219715B (hu) 2001-06-28
DK0725775T3 (da) 1999-04-26
CA2175204A1 (en) 1995-05-11
DE69411939T2 (de) 1999-03-25
NO961655D0 (no) 1996-04-25
CN1099413C (zh) 2003-01-22
FI961776A (fi) 1996-06-14
SK282994B6 (sk) 2003-01-09
HU9601106D0 (en) 1996-07-29
RU2157367C2 (ru) 2000-10-10
DE69411939D1 (de) 1998-08-27
SE9601563L (sv) 1996-05-22
CZ288027B6 (cs) 2001-04-11
CZ112996A3 (en) 1997-04-16
CN1143953A (zh) 1997-02-26
EP0825193A1 (en) 1998-02-25
AU8126594A (en) 1995-05-22
SK282817B6 (sk) 2002-12-03
SE9902648D0 (sv) 1999-07-09
NZ275968A (en) 1998-05-27
SE9902648L (sv) 1999-07-09
NO961655L (no) 1996-06-10
PL314136A1 (en) 1996-08-19
AU701151B2 (en) 1999-01-21
EP0725775B1 (en) 1998-07-22
ATE168673T1 (de) 1998-08-15
WO1995011885A1 (en) 1995-05-04
SK52496A3 (en) 1997-07-09
EP0725775A1 (en) 1996-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180027B1 (pl) Nowe zwiazki, skondensowane pirolokarboksyanilidy, bedace nowa klasa ligandów receptora mózgowego GABA PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0555391B1 (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5750702A (en) Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5604235A (en) Certain pyrroloquinolinones; a new class of gaba brain receptor ligands
US5693801A (en) Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GaBa brain receptor ligands
US6720339B2 (en) Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
WO1998002420A9 (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands
SK94398A3 (en) Novel fused pyrrolecarboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
US6297252B1 (en) Imidazo[1,5-c]quinazolines; A new class of GABA brain receptor ligands
US5637724A (en) Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5637725A (en) Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5744603A (en) Certain aryl substituted imidazopyrazinones: a new class of GABA brain receptor ligands
US6268496B1 (en) Certain imidazoquinoxalines: a new class of GABA brain receptor ligands
US5744602A (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands
US6013650A (en) Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5955465A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones
AU641851B1 (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands
AU729634B2 (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides: A new class of GABA brain receptor ligands
CA2249562C (en) Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
PL169850B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 2-arylo-imidazo[1,5-a]-chinoksalino-1,3-(2H,5H)dionów

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061026